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UNIVERSIDAD CATÓLICA

“REDEMPTORIS MATER”
FACULTAD DE MEDICINA
ASIGNATURA: PATOLOGÍA

Unidad V: “Enfermedades Genéticas”

DR. Mario Antonio López Somarriba


Especialista en Patología
FOTOS DEL VOLCAN PUYEHUE Y BARRILOCHE
Los trastornos genéticos son extraordinaria
mente habituales, con una frecuencia de por
vida estimada en 670 por 1000.
Los trastornos genéticos pueden clasificarse
como sigue:
• Trastornos mendelianos
• Trastornos multifactoriales
• Trastornos de un gen único con herencia
no clásica
• Trastornos cromosómicos (citogenéticos).
CARIOTIPO
el ADN, las mutaciones en las células
germinales son transmitidas a la progenie
mientras q las mutaciones en las células
somáticas no son transmisibles, pero pueden
contribuir a cambios.
Hay tres categorías de mutaciones:
•Mutaciones genómicas Son las mutaciones que
afectan al número de cromosomas o todo el
complemento cromosómico (todo el genoma).
•Mutaciones cromosómicas
•Mutaciones génicas: cambios genéticos
submicroscópicos q incluyen: mutaciones
puntuales y mutaciones en el marco de
lectura.
¿QUE ES MUTACIÓN?
 Cada gen es un segmento de ADN que tiene una
secuencia de nucleótidos propia. Cualquier cambio en
esta secuencia original es una mutación que puede o no
tener, efecto sobre el fenotipo del individuo. Una
mutación también puede afectar el numero de copias de
un gen.

 Las mutaciones son cambios que se producen en el


material hereditario y que no se deben a una
recombinación genética ni a la segregación
independiente de cromosomas durante la meiosis.
TIPOS DE MUTACIONES
Según el mecanismo que ha provocado el cambio en el
material genético, se suele hablar de dos tipos de
mutaciones: cromosómicas y génicas o moleculares.

 Mutaciones génicas (o puntiformes): Son las mutaciones


que ocurren al alterar la secuencia de nucleótidos del
ADN.

 Mutaciones cromosómicas: Son las mutaciones que


afectan el número de cromosomas, o bien, el número o la
disposición de los genes en un cromosoma.
MUTACIONES GÉNICAS

 Se producen cuando se altera la secuencia de ADN de un gen


y la nueva secuencia de nucleótidos se transmite a la
descendencia. El cambio puede deberse a la sustitución de
uno o de unos pocos nucleótidos por otros, o bien, a la
adición o pérdida de uno o varios nucleótidos.
Las sustituciones de nucleótidos pueden ser:

 Transiciones.- Son sustituciones de una purina por otra


purina (A, G) ó de una pirimidina por otra pirimidina (C, T)
 Transversiones.- Son sustituciones de una purina por una
pirimidina o viceversa (C ó T ya sea por A ó G ó viceversa)
Las sustituciones en la secuencia de nucleótidos de un
gen estructural pueden dar origen a cambios en la
secuencia de aminoácidos del polipéptido codificado por
el gen.

Este tipo de mutación ocasiona la sustitución de un


aminoácido por otro distinto y se denomina mutaciones
erróneas; cuando un triplete que codifica un aminoácido
se convierte en un triplete terminal, las mutaciones se
denominan sin sentido.

La adición o perdida de un número de pares de


nucleótidos distinto a tres o a un múltiplo de tres se
denomina mutación de marco de lectura.
al código de tripletes de bases. Mutación
con sentido alterado, mutación
conservadora, mutación no conservadora).
•Mutaciones sin sentido (nonsense): las
mutaciones puntuales en secuencias
codificantes pueden, potencialmente dar
lugar a la formación de un codón
inapropiado.
•Disminución de la cantidad del producto
final.
•Ausencia de un componente regulador
importante.
EJEMPLOS DE MUTACIONES GÉNICAS

 Anemia falciforme.- Este


tipo de anemia sufre un
cambio en un solo
nucleótido que altera un
aminoácido de la
Hemoglobina,
produciendo una
modificación en la forma
de esta, que cambia la
forma de los glóbulos
rojos, y genera esta
enfermedad.
Síndrome de Marfan: mutaciones en el gen
de la fibrilina-1 (localizado en 15q21), el
resultado final es un trastorno de los tejidos
conjuntivos q afectan de modo predominante
a los sistemas esqueléticos, ocular, o
cardiovascular, la mayoría de los pacientes
fallece, por ruptura de un aneurisma
disecante o por insuficiencia cardíaca.
Estatura alta, extremidades
excepcionalmente largas, aracnodactilia),
hiperextensibilidad, cifosis, escoliosis,
ectopia lentis, desprendimientos retinianos,
prolapso válvula mitral, etc.
Síndrome de Ehlers-Danlos
Comprende un grupo de enfermedades
clínica y genéticamente heterogénea q son
consecuencia de defectos en la síntesis de
colágeno.
Piel hiperextensible, extraordinariamente
frágil y vulnerable, articulaciones
hipermóvibles, rotura del colon y de las
arterias de gran tamaño, fragilidad ocular
con rotura corneal y desprendimiento de
retina.
son:
Disminución de la actividad lisil-hidroxilasa,
anomalías en el colágeno de tipo III,
conversión defectuosa del procolágeno de
tipo I, metabolismo defectuoso del cobre
reduce de modo secundario la actividad de
la enzima lisil oxidasa, esencial para el
entrecruzamiento del colágeno y de la
elastina.
proteínas receptoras
Hipercolesterolemia familiar:
Es consecuencia de una mutación en el gen que
codifica el receptos de las lipoproteínas de baja
densidad (LDL). Se han identificado por lo menos
900 mutaciones q afectan a diferentes aspectos de
la absorción, metabolismo y la regulación de las
LDL.
Clase I: alteran la transcripción.
Clase II: impiden el transporte de los receptores de
LDL.
Clase III: se asocian a la producción de una
proteína receptora de LDL.
Clase IV: dan lugar a proteínas q pueden unirse a la
LDL.
Clase V: dan lugar a proteínas receptoras de LDL.
Enfermedades asociadas con defectos en
enzimas
Enfermedades por almacenamiento
lisosomal:
Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis
GM2)
Las características clínicas derivan principalmente
de la acumulación de gangliósido GM2 en las
neuronas de los sistemas nervioso central y
autónomo y en la retina.
El deterioro motor y mental comienza, aprox. A los
6 meses de edad, ceguera, mancha color rojo cereza
en la retina, muerte a los 2-3 años de edad.
Morfologia: balonización de las neuronas con
vacuolas citoplasmáticas q se tiñen positivamente
para lípidos, configuración en espiral de las
vacuolas, destrucción progresiva de neuronas con
proliferación de la microglía, acumulación de
lípidos en las células ganglionares de la retina.
Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y
B
Deficiencia de esfingomielinasa y la
consiguiente acumulación de esfingomielina
en los fagocitos mononucleares y otros tipos
celulares.
La forma de déficit es esfingomielinasa de
tipo A es la más frecuente:
•Afectación neuronal difusa.
•Acumulación extrema de lípidos en los
fagocitos mononucleares (hipertrofia
hepática y adenopatías e infiltración de la
médula ósea).
•Afectación visceral del tracto
gastrointestinal y de los pulmones.
en los fagocitos mononucleares y en el SNC. Se
identifican 2 variantes:
Tipo I: más frecuente, se da en los adultos. Forma
crónica no neuropática se asocia con depósitos de
glucocerebrósidos, no hay afectación cerebral,
esplenomegalia masiva, afectación de la médula
ósea.
Tipo II: forma neuropática aguda, se asocia con
hepatoesplenomegalia, así como afectación del
SNC. Convulsiones y deterioro mental.
Histológicamente las células de Gaucher se hallan
distendidas con material PAS positivo de aspecto
fibrilar, se ha comparado con un pañuelo de papel
arrugado.
Upper leg and knee, Gaucher
disease - Radiograph

Upper leg and knee, Gaucher disease -


Radiograph
- Bone marrow, Gaucher
disease - Medium power

Normal marrow cells


Gaucher cells
Normal marrow fat
Normal bone marrow (lower power
Mucopolisacaridosis
Constituyen un grupo de enfermedades q son
consecuencia de deficiencias heredades de enzimas
implicadas en la degradación de los
mucopolisacaridos. Todas las formas son progresivas y
se caracterizan por:
Rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia,
opacidad corneal, lesiones de las válvulas cardiacas,
estenosis de las arterias coronarias, rigidez articular,
retraso mental.
Histológicamente las células afectadas se hallan
distendidas con citoplasma trasparente (células en
balón) que contienen material PAS positivo.
Variantes clinicas : Enf de Hurler autosomica recesiva
MPS1.
Enf de Hunter ligada al cromosoma X MPS II.
Los cuerpos de
Alder-Reilly son
característicos
de algunas
mucopolisacari
dosis
Enfermedades por almacenamiento de
glucógeno (glucogenosis)
Grupo de enfermedades autonómicas recesivas
consecuencia de defectos en las síntesis o
catabolismo del glucógeno.
Formas hepáticas: el prototipo es la enfermedad
de Von Gierke (glucogenosis tipo I), resultado del
déficit de la enzima hepática glucosa-6-fosfatasa.
Acumulación de glucógeno por q no puede ser
degradado a glucosa libre, una baja concentración
de glucosa en sangre (hipoglucemia).

Hepatoesplenomegalia
Estos trastornos son el resultado de déficit de
enzimas q aportan combustible a la glucólisis en los
músculos estriados. La enfermedad de McArdle
(glucogenosis tipo V) causada por la ausencia de
fosforilasa muscular. Los q conlleva a :
Almacenamiento de glucógeno en los músculos
esqueléticos, debilidad muscular, calambres
musculares después de ejercicio físico, ausencia de
elevación de lactato en sangre inducida por el
ejercicio.
Formas misceláneas
Hay varias de estas formas, la mas
importante es la glucogenosis de tipo II o
enfermedad de Pompe, q es consecuencia de
déficit en la enzima lisosómica maltasa acida
(α-glucosidasa) se afectan múltiples
órganos, pero el deposito de glucógeno es
mas prominente en el corazón, los neonatos
afectados tienen cardiomegalia masiva, y la
muerte se produce como consecuencia de
insuficiencia cardiaca a los 2 años de edad.
La ausencia de la enzima homogentísica oxidasa
bloquea el metabolismo de la fenilalanina y lleva a la
acumulación de acido homogentísico. Características:
Excreción en la orina, q le da un color negro si se deja
reposar y oxidarse.
Ocronosis, pigmentación azul-negra de los pabellones
auriculares, nariz y mejillas, q es consecuencia de la
unión del ácido homogentísico al tejido conjuntivo y al
cartílago.
Artropatía asociada con la sedimentación en el
cartílago auricular: el cartílago pigmentado pierde
elasticidad y se erosiona con facilidad, se afecta la
columna, rodillas, hombros y caderas.
genéticamente distintas q se caracteriza por la
presencia de tumores en los nervios.
Neurofibromatosis tipo I
Previamente denominada enfermedad de Von
Recklinghausen, se caracteriza por tres rasgos
principales.
•Tumores neurales múltiples, q afecta a los troncos
nerviosos de la piel y de los órganos internos,
proliferación de neuritas, células de Schwann y
fibroblastos, todos ellos incluidos en un estroma
mixoide laxa.
El locus del gen NF-1 del cromosoma 17 codifica la
proteina neurofibromina que regula de forma
negativa la funcion de la onco-
Proteina p21.
•Lesiones cutáneas pigmentadas, presentes en más
del 90% de los pacientes (manchas café con leche) .
•Nódulos de Lisch o hamartomas pigmentados del
iris.
Hay también varias alteraciones asociadas:
Quistes óseos, escoliosis y erosión de la superficie
ósea, hay un mayor riesgo de desarrollo de otros
tumores, especialmente meningiomas , gliomas
ópticos y feocromocitoma., hay tendencia a una
disminución de la inteligencia.
Neurofibromatosis tipo 2
Previamente denominada Neurofibromatosis
del acústico, caracterizada por:
Tumores bilaterales del nervio acústico en
todos los casos, gliomas sobre todo
ependimomas, manchas café con leche,
ausencia de nódulos de Lisch.
multifactorial
Las enfermedades con herencia multifactorial son
consecuencia de la interacción de 2 o mas genes
mutantes, combinada con factores ambientales
(DM, gota, HTA, cardiopatía isquémica) .
Muestran las siguientes características:
Aunque el riesgo de expresión está condicionado
por el número de genes mutantes heredades, las
influencias ambientales modifican de modo
significativo el riesgo de expresión. Tasa de
concordancia es de 20-40%.
El riesgo de recurrencia de la enfermedad en
familiares de primer grado es del 2-7%, si 2 hijos de
una familia tienen la enfermedad, el riesgo de
recurrencia en descendencias posteriores se eleva
al 9%.
ENFERMEDADES CITOGENÉTICAS
Alteraciones en el numero o en la estructura
de los cromosomas.
Alteraciones numéricas:
•Monosomía: asociada con un cromosoma
menos normal (2n-1).
•Trisomía: asociada con un cromosoma extra
(2n+1).
•Mosaicismo: asociado con una o más
poblaciones de células, algunas con
complemento cromosómico normal, otros
con cromosomas extras o ausentes.
o intersticial (porción media ) de un
cromosoma.
•Traslocación: implica la transferencia de un
segmento de un cromosoma a otro:
Recíproca equilibrada: intercambio de
material cromosómico entre dos
cromosomas sin ganancia o perdida neta de
material genético.
La fusión robertsoniana (céntrica):
Traslocación reciproca entre 2 cromosomas
acrocéntricos q afecta al brazo corto de uno
y al brazo largo del otro.
•Isocromosoma: formado cuando se pierde
un brazo (corto o largo) y el brazo restante
se duplica, lo q da lugar a un cromosoma de
dos brazos cortos solamente o de los brazos
largos.
•Inversión: reordenamiento asociado con 2
roturas en un cromosoma, seguida de la
inversión y reincorporación del segmento
roto.
•Cromosoma en anillo: deleción q afecta a
ambos extremos seguida de la fusión de los
extremos lesionados.
ENFERMEDAD CITOGENÉTICAS Q AFECTAN A LOS
AUTOSOMAS.
Trisomía 21 (sd. De Down).
Es la alteración cromosómica mas frecuente (1 por cada 700
nacimientos), aproximadamente el 95% tienen un cromosoma
21 extra completa (47, XY, +21) el 95% de estos casos el
cromosoma extra es de origen materno.
Características clínicas:
Facies plana con fisuras palpebrales oblicuas y pliegues
epicánticos, importante retraso mental, cardiopatía
congénita, especialmente defectos septales, responsables de
la mayoría de las muertes en la lactancia y la infancia,
aumento de 10 a 20 veces en el riesgo de desarrollo de la
leucemia aguda, infecciones graves resultantes de respuestas
inmunitarias anormales, enfermedad de Alzheimer
prematura en los q sobreviven después de los 35 años.
Otras Trisomía:
La Trisomía 18 (sd. De Edwards) y la
Trisomía 13 (sd. De Patau) se dan con
frecuencia muy inferior a la T. 21, los niños
afectados tienen importantes
malformaciones y generalmente fallecen en
el primer año de vida.
Síndrome de PATAU
Sd. De deleción del cromosoma 22q11.2
Hay una pequeña deleción de la banda 11.2
del brazo largo del cromosoma 22.
Características clínicas:
Defectos cardiacos congénitos, anomalías
del paladar, dismorfia facial, retraso del
desarrollo, deficiencia variable de células T,
hipoparatiroidismo.
ENFERMEDADES CITOGENÉTICAS Q AFECTAN A LOS
CROMOSOMAS SEXUALES
los desequilibrios de los cromosomas sexuales son mejor
tolerados q desequilibrios similares en autosomas, y por ello
los trastornos de los cromosomas sexuales son mas
frecuentes q los autosómicos.
Hipótesis de Lyon modificada:
•Para la gametogénesis normal, se requiere ambos
cromosomas X; el cromosoma X inactivado se reactiva
selectivamente en las células germinales durante la
formación del gameto.
•La inactivación del cromosoma X no incluye ciertas regiones
del cromosoma, necesarias para un crecimiento y desarrollo
normales.
El cromosoma Y es necesario y suficiente para el desarrollo
del varón. Con independencia del número de cromosomas X,
la presencia de un único cromosoma Y acciona en desarrollo
hacia el sexo masculino.
lo menos un cromosoma Y; 47XXY es el más
habitual (80% de casos) y el resto son
mosaicos.
Características clínicas:
Causa principal de infertilidad en el varón,
aspecto corporal eunucoide, retraso mental
mínimo o ausente, ausencia de las
características sexuales secundarias del
varón, ginecomastia, con aumento de 20
veces en el riesgo de cáncer, testículos
atróficos, aumento de los niveles de las
hormonas foliculoestimulante y de
estrógeno, los niveles de testosteronas son
bajos.
Sd. De Turner
Hace referencia al hipogonadismo en mujeres
fenotípicas q resultan de una monosomía completa o
parcial del cromosoma X. La citogenética tradicional
revela q se produce 45, X en aproximadamente el 57%
de casos. La mayoría revela Mosaicismo hasta en el
75% 46,X,i (Xq) (Isocromosoma del brazo largo con
deleción del brazo corto) también origina un sd. De
Turner.
Características clínicas:
Linfedema de cuello, manos y pies, cuello alado,
estatura corta, tórax ancho y pezones ampliamente
separados, amenorrea primaria, ausencia de
desarrollo mamario, genitales externos infantiles,
ovarios muy atróficos y fibrosos, cardiopatía
congénita, sobre todo coartación de la aorta.
Hermafroditismo y seudohermafroditismo
Los verdaderos hermafroditas son infrecuentes, estos
individuos tiene ovarios y testículos, el 50% tienen el
cariotipo 46XX, de los restantes unas cifras
aproximadamente iguales tienen cariotipos 46XY, y
45,X/46XY.
Los seudohermafroditas tienen características gonadales
y fenotípicas sexuales distintas.
•Las mujeres seudohermafroditas tienen un cariotipo
46XX, los ovarios y genitales internos son normales, pero
los genitales externos son ambiguos, causa: exposición
inapropiada a los esteroides androgénicos durante la
gestación.
•Los varones tienen seudohermafroditas tienen
cromosomas Y, las gónadas son exclusivamente testículos,
pero los genitales externos son ambiguos o
completamente femeninos.
TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS CON
HERENCIA NO CLÁSICA
Estos trastornos se clasifican en 4 categorías:

•Mutaciones con repetición de tripletes (sd. Del


cromosoma X frágil).
•Mutaciones en genes mitocondriales (ej.
Neuropatía óptica hereditaria de Leber)
•Defectos en la impronta genómica (ej. Sd. De
Prader-Willi y de Angelman).
•Mosaicismo gonadal.
Mutaciones con repetición de tripletes (enf.
Huntington, distrofia miotónica y sd. De cromosoma
frágil).
Sd. De cromosoma X frágil o Sind de Martin-Bell
Hay secuencia larga repetida de 3 nucleótidos y la
mayoría de las secuencias afectadas comparten los
nucleótidos guanina (G) y citosina (C).
Es una causa frecuente de retraso mental familiar.
Características clínicas:
En los varones afectaos se observa un importante
retraso mental, el 80% tienen hipertrofia testicular,
cara elongada y una gran mandíbula, empeoran con
cada generación sucesiva, debido a la amplificación de
las repeticiones nucleótidos durante la ovogénesis,
este fenómeno recibe la denominación de anticipación.
MITOCONDRIALES
Neuropatía óptica hereditaria de Leber
Los ovocitos contienen múltiples mitocondrias
mientras q los espermatozoides contienen pocas, por
ello el contenido mitocondrial del cigoto deriva caso
por completo del óvulo. Así q el ADN mitocondrial es
transmitido por completo por las mujeres y las
enfermedades resultantes de mutaciones en los genes
mitocondriales son heredadas maternalmente.
Los genes contenidos en las mitocondrias codifican
enzimas implicadas en la fosforilación oxidativa. Las
enfermedades de esta categoría afectan de modo
predominante a los órganos muy dependientes del
metabolismo de la energía mitocondrial. Sistema
neuromuscular, hígado, corazón y riñón.
Atrofia optica de leber
Degeneracion de los gangliocitos de la retina
Defectos en la impronta genómica
Es un proceso epigenético q da lugar a la
inactivación diferencial de los alelos
maternos o paternos de ciertos genes. El
proceso implica una metilación diferencial
del ADN o desacetilación de la histona H4.
Sd. Prader-Willi
Caracteriza por retraso mental, estatura
corta, hipotonía, obesidad e hipogonadismo.
Sd. De Angelman
Nacen con deleción de la misma región
cromosómica derivada de sus madres, o disomía
uniparental del cromosoma 15 paterno. Estos
pacientes, además del retraso mental,
presentan ataxia, convulsiones y una risa
inapropiada. El gen afectado es UBE3A q
codifica una ubicuitina protein-ligasa q
participa en la degradación proteosómica de
una variedad de proteínas intracelulares.
Diagnóstico de las enfermedades genéticas
Análisis citogenéticos y el molecular.
Evaluación prenatal, efectuada en las celular fetales
obtenidas por amniocentesis o por biopsia de
vellosidades coriales.
Evaluación posnatal efectuada en los linfocitos de la
sangre periférica.
Diagnóstico génico directo: identificación de una
diferencia cualitativa entre las secuencias de ADN en
los genes normales comparadas con la de los genes
anormales.
Diagnóstico ADN indirecto: el gen mutante y su
homólogo normal aún no han sido identificados o
secuencias por tanto no puede utilizarse el directo,
por consiguiente es necesario emplear al análisis de
ligamiento.
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL¨
´X
´
HERENCIA MITOCONDRIAL
EL ROBOT DE LAS MENTIRAS
MUCHAS GRACIAS!!

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