CAPÍTULO 52 - Proteínas Plasmáticas e Inmunoglobulinas

Pontificia
Universidad Javeriana
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Harper. Bioquímica ilustrada, 32e
CAPÍTULO 52: Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas
Peter J. Kennelly
OBJETIVOS
OBJETIVOS
Después de estudiar este capítulo, el lector debería:
Enumerar las principales funciones de la sangre.
Describir las funciones más importantes de la albúmina sérica.
Explicar cómo la haptoglobina protege al riñón contra la formación de precipitados de hierro dañinos.
Exponer las funciones que desempeñan la ferritina, la transferrina y la ceruloplasmina en la homeostasis del hierro.
Detallar el mecanismo por el cual la transferrina, los receptores de transferrina y la proteína HFE regulan la síntesis de hepcidina.
Especificar la manera en que la homeostasis del hierro puede perturbarse por deficiencias dietéticas o ciertos trastornos.
Definir las estructuras y funciones generales de las cinco clases de inmunoglobulinas.
Establecer cómo se puede generar hasta un millón de inmunoglobulinas diferentes con menos de 150 genes humanos.
Pormenorizar la activación y el modo de acción del sistema del complemento.
Comparar y contrastar los sistemas inmunitarios adaptativo e innato.
Definir el término lectina.
Resumir las diferencias clave entre los anticuerpos policlonales y monoclonales.
Manifestar las características más destacadas de los trastornos autoinmunitarios y de inmunodeficiencia.
IMPORTANCIA BIOMÉDICA
Las proteínas que circulan en el plasma sanguíneo juegan un papel importante en la fisiología humana. Las albúminas facilitan el tránsito de ácidos
grasos, hormonas esteroideas y otros ligandos entre los tejidos, mientras que la transferrina ayuda a la absorción y distribución del hierro. El
fibrinógeno circulante sirve como bloque de fácil movilización para construir la malla de fibrina que proporciona la base de los coágulos que se
utilizan para sellar los vasos lesionados. La formación de estos coágulos se desencadena por una cascada de proteasas latentes, o zimógenos,
llamados factores de la coagulación de la sangre. El plasma también contiene varias proteínas que actúan como inhibidores de las enzimas
proteolíticas. La antitrombina ayuda a confinar la formación de coágulos a las inmediaciones de una herida, en tanto que la α1 antiproteinasa y la α2
macroglobulina protegen los tejidos sanos de las proteasas que destruyen los agentes patógenos invasores y eliminan las células muertas o
defectuosas. Las inmunoglobulinas circulantes llamadas anticuerpos forman la primera línea del sistema inmunitario del cuerpo.
Las perturbaciones en la producción de proteínas plasmáticas pueden tener graves consecuencias para la salud. Las deficiencias en los componentes
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clave de la cascada de la coagulación de la sangre son capaces de provocar hematomas y sangrado excesivos (hemofilia). Las personas que carecen
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de ceruloplasmina plasmática, el principal transportador de cobre del cuerpo, están sujetas a degeneración hepatolenticular (enfermedad de Wilson);
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por su parte, el enfisema se relaciona con una deficiencia genética en la producción de α1 antiproteinasa circulante. Más de 1 de cada 30 residentes de
Norteamérica padece un trastorno autoinmunitario, como diabetes tipo 1, asma y artritis reumatoide, como consecuencia de la producción
llamados factores de la coagulación de la sangre. El plasma también contiene varias proteínas que actúan como inhibidores de las enzimas
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proteolíticas. La antitrombina ayuda a confinar la formación de coágulos a las inmediaciones de una herida, en tanto que la α antiproteinasa y la α
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macroglobulina protegen los tejidos sanos de las proteasas que destruyen los agentes patógenos invasores y eliminan las células muertas o
defectuosas. Las inmunoglobulinas circulantes llamadas anticuerpos forman la primera línea del sistema inmunitario del cuerpo.
Las perturbaciones en la producción de proteínas plasmáticas pueden tener graves consecuencias para la salud. Las deficiencias en los componentes
clave de la cascada de la coagulación de la sangre son capaces de provocar hematomas y sangrado excesivos (hemofilia). Las personas que carecen
de ceruloplasmina plasmática, el principal transportador de cobre del cuerpo, están sujetas a degeneración hepatolenticular (enfermedad de Wilson);
por su parte, el enfisema se relaciona con una deficiencia genética en la producción de α1 antiproteinasa circulante. Más de 1 de cada 30 residentes de
Norteamérica padece un trastorno autoinmunitario, como diabetes tipo 1, asma y artritis reumatoide, como consecuencia de la producción
aberrante de inmunoglobulinas (cuadro 52–1). Los individuos inmunocomprometidos se vuelven vulnerables a la infección por invasores virales
o microbianos por deficiencias en la producción de anticuerpos protectores. Tales insuficiencias tal vez sean resultado de la infección por agentes
patógenos como el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus) o de la administración de fármacos
inmunosupresores. Si bien las causas fundamentales de las enfermedades relacionadas con las proteínas plasmáticas, como la hemofilia, son más o
menos sencillas, otras, en particular muchos trastornos autoinmunitarios, surgen debido a la interacción críptica de factores genéticos, dietéticos,
nutricionales, ambientales y médicos complejos.
Cuadro 52–1.
Prevalencia de enfermedades autoinmunitarias seleccionadas entre la población de Estados Unidos.
Enfermedad autoinmunitaria Tasa de prevalencia media (por 100 000) Porcentaje de mujeres
Enfermedad de Graves/hipertiroidismo 1152 88
Artritis reumatoide 860 75
Tiroiditis/hipotiroidismo 792 95
Vitiligo 400 52
Diabetes tipo 1 192 48
Anemia perniciosa 151 67
Esclerosis múltiple 58 64
Glomerulonefritis primaria 40 32
Lupus eritematoso sistémico 24 88
Glomerulonefritis por IgA 23 67
Síndrome de Sjögren 14 94
Miastenia grave 5 73
Enfermedad de Addison 5 93
Esclerodermia 4 92
Datos de Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, et al.: Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States, Clin
Immunol Immunopathol. 1997;84(3):223–243.
LA SANGRE TIENE MUCHAS FUNCIONES
Como vía principal por la cual los tejidos se conectan entre sí y con el entorno que los rodea, la sangre que circula por todo el cuerpo realiza una
variedad de funciones. Entre ellas se encuentra el suministro de nutrientes y oxígeno, la eliminación de productos de desecho, el transporte de
hormonas y la defensa contra microorganismos infecciosos (cuadro 52–2). Esa multiplicidad de tareas las lleva a cabo un conjunto diverso de
componentes que incluye entidades celulares como eritrocitos, plaquetas y leucocitos (véase Importancia biomédica, en el capítulo 53, e Importancia
Datos de Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, et al.: Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States, Clin
Immunol Immunopathol. 1997;84(3):223–243.
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LA SANGRE TIENE MUCHAS FUNCIONES
Como vía principal por la cual los tejidos se conectan entre sí y con el entorno que los rodea, la sangre que circula por todo el cuerpo realiza una
variedad de funciones. Entre ellas se encuentra el suministro de nutrientes y oxígeno, la eliminación de productos de desecho, el transporte de
hormonas y la defensa contra microorganismos infecciosos (cuadro 52–2). Esa multiplicidad de tareas las lleva a cabo un conjunto diverso de
componentes que incluye entidades celulares como eritrocitos, plaquetas y leucocitos (véase Importancia biomédica, en el capítulo 53, e Importancia
biomédica, en el capítulo 54), así como el agua, los electrólitos, metabolitos, nutrientes, proteínas y hormonas que componen el plasma.
Cuadro 52–2.
Funciones principales de la sangre.
1. Respiración: Transporte de oxígeno de los pulmones a los tejidos y de CO2 de los tejidos a los pulmones.
2. Nutrición: Transporte de los materiales alimenticios absorbidos.
3. Excreción: Transporte de los desechos metabólicos a los riñones, los pulmones, la piel y los intestinos para su eliminación.
4. Mantenimiento del equilibrio acidobásico normal en el cuerpo.
5. Regulación del balance hídrico a través de los efectos de la sangre en el intercambio de agua entre el líquido circulante y el líquido tisular.
6. Regulación de la temperatura corporal por la distribución del calor corporal.
7. Defensa contra la infección por los leucocitos y los anticuerpos circulantes.
8. Transporte de h o r m o n a s y regulación del metabolismo.
9. Transporte de metabolitos.
10. Coagulación.
EL PLASMA CONTIENE UNA MEZCLA COMPLEJA DE PROTEÍNAS
Los primeros científicos clasificaron las proteínas que se encuentran en el plasma en tres grupos, fibrinógeno, albúmina y globulinas, con base en
su solubilidad relativa en soluciones a las que se les había agregado solventes orgánicos miscibles en agua como el etanol o agentes como el sulfato
de amonio. Por medio de la electroforesis en una matriz de acetato de celulosa, tiempo después, los investigadores clínicos pudieron separar la
fracción de proteína sérica soluble en sal en cinco componentes principales denominados albúmina y las α1, α2, β y γ globulinas (figura 52–1). Las
proteínas plasmáticas tienden a ser ricas en enlaces disulfuro y con frecuencia contienen carbohidratos (glucoproteínas) o lípidos (lipoproteínas)
unidos. Las dimensiones relativas y las masas moleculares de varias proteínas plasmáticas se muestran en la figura 52–2.
Figura 52–1.
Técnica de electroforesis de zona de acetato de celulosa. (A) Se aplica una pequeña cantidad de suero u otro líquido a una tira de acetato de
celulosa. (B) Se realiza electroforesis en un amortiguador de electrólitos. (C) La tinción permite visualizar bandas separadas de proteína. ( D ) La
exploración del densitómetro revela las movilidades relativas de la albúmina, la globulina α1, la globulina β2, la globulina β y la globulina γ.
(Reproducida con autorización de Parslow TG, Stites DP, Terr AI, et al.: Medical Immunology, 10th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2001).
Figura 52–2.
Dimensiones relativas y masas moleculares aproximadas de las moléculas de proteína en la sangre.
Técnica de electroforesis de zona de acetato de celulosa. (A) Se aplica una pequeña cantidad de suero u otro líquido a una tira de acetato de
celulosa. (B) Se realiza electroforesis en un amortiguador de electrólitos. (C) La tinción permite visualizar bandas separadas de proteína. ( D ) La
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exploración del densitómetro revela las movilidades relativas de la albúmina, la globulina α1, la globulina β2, la globulina β y la globulina γ.
(Reproducida con autorización de Parslow TG, Stites DP, Terr AI, et al.: Medical Immunology, 10th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2001).
Figura 52–2.
Dimensiones relativas y masas moleculares aproximadas de las moléculas de proteína en la sangre.
Las proteínas plasmáticas ayudan a determinar la distribución de los líquidos entre la sangre y los tejidos
De forma típica, la concentración agregada de las proteínas presentes en el plasma humano se sitúa en el rango de 7 a 7.5 g/dL. La presión osmótica
resultante (presión oncótica) es cercana a 25 mm Hg. Dado que la presión hidrostática en las arteriolas es de alrededor de 37 mm Hg, con una
presión intersticial (tejido) de 1 mm Hg en oposición, una fuerza neta hacia afuera de cerca de 11 mm Hg impulsa el líquido desde el plasma hacia los
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Las proteínas plasmáticas ayudan a determinar la distribución de los líquidos entre la sangre y los tejidos
De forma típica, la concentración agregada de las proteínas presentes en el plasma humano se sitúa en el rango de 7 a 7.5 g/dL. La presión osmótica
resultante (presión oncótica) es cercana a 25 mm Hg. Dado que la presión hidrostática en las arteriolas es de alrededor de 37 mm Hg, con una
presión intersticial (tejido) de 1 mm Hg en oposición, una fuerza neta hacia afuera de cerca de 11 mm Hg impulsa el líquido desde el plasma hacia los
espacios intersticiales. Por el contrario, la presión hidrostática en las vénulas es de unos 17 mm Hg; por tanto, una fuerza neta de más o menos 9 mm
Hg impulsa el agua desde los tejidos hacia la circulación. A menudo, las presiones anteriores se denominan fuerzas de Starling. Si la concentración
de proteínas plasmáticas disminuye mucho (p. ej., debido a desnutrición proteínica grave), el líquido deja de fluir hacia el compartimiento
intravascular y comienza a acumularse en los espacios extravasculares del tejido, una complicación conocida como edema.
La mayoría de las proteínas plasmáticas se sintetiza en el hígado
Alrededor de 70 a 80% de todas las proteínas plasmáticas se sintetiza en el hígado. Entre ellas se encuentra la albúmina, el fibrinógeno, la transferrina
y la mayoría de los componentes de las cascadas del complemento y de la coagulación sanguínea. Dos excepciones importantes son el factor de von
Willebrand, que se sintetiza en el endotelio vascular, y las γ globulinas, que se sintetizan en los linfocitos. La mayoría de las proteínas plasmáticas se
modifica de forma covalente mediante la adición de cadenas de oligosacáridos con enlaces N, O, o ambas (véase Las glucoproteínas enlazadas a N
contienen un enlace de asparaginaNacetilglucosamina, en el capítulo 46). La albúmina es la principal excepción; estas cadenas de oligosacáridos
cumplen diversas funciones (véase el cuadro 46–2). La pérdida de residuos de ácido siálico terminal acelera la eliminación de glucoproteínas
plasmáticas de la circulación.
Como es el caso de otras proteínas destinadas a la secreción de una célula, los genes de las proteínas plasmáticas codifican una secuencia de señal
amino terminal que las dirige al retículo endoplásmico. A medida que esta secuencia líder emerge del ribosoma, se une a un complejo proteínico
transmembrana en el retículo endoplásmico llamado partícula de reconocimiento de señales. La cadena polipeptídica emergente es atraída a
través de la partícula de reconocimiento de señales hacia la luz del retículo endoplásmico y su secuencia líder es escindida por una peptidasa señal
relacionada (véase Las proteínas clasificadas a través de la rama rugosa tienen péptidos de señal Nterminal, en el capítulo 49). Las proteínas recién
sintetizadas luego se mueven desde la membrana endoplásmica rugosa a través de la membrana endoplásmica lisa y el aparato de Golgi dentro de
vesículas secretoras, tiempo durante el cual están sujetas a diversas modificaciones postraduccionales (proteólisis, glucosilación, fosforilación, etc.);
por último, las proteínas maduras se liberan por medio de las vesículas secretoras hacia el plasma.
Muchas proteínas plasmáticas exhiben polimorfismo
Un polimorfismo es un rasgo mendeliano o monogénico que existe en la población en dos o más fenotipos, ninguno de los cuales es raro (es decir,
ocurre con una frecuencia de al menos 1 a 2%). La mayoría de los polimorfismos es inocua. Si bien las sustancias del grupo sanguíneo ABO (véase La
base bioquímica del sistema ABO, en el capítulo 53) son quizá el ejemplo más conocido de polimorfismo humano, otras proteínas plasmáticas
humanas muestran polimorfismo, como la α1 antitripsina, haptoglobina, transferrina, ceruloplasmina e inmunoglobulinas.
Cada proteína plasmática tiene una vida media característica en la circulación
La vida media de una proteína plasmática es el tiempo requerido para que 50% de las moléculas presentes en un momento determinado se degrade
o se elimine de la sangre. La depuración hace posible el reemplazo continuo de moléculas de proteína más antiguas, quizá dañadas, por otras de
reciente síntesis, un proceso llamado recambio. Durante el recambio normal, la concentración total de estas proteínas permanece constante a
medida que los procesos compensadores de síntesis y eliminación alcanzan un estado estable.
En ciertas enfermedades, la vida media de una proteína puede verse muy alterada. Por ejemplo, en algunos trastornos gastrointestinales como la
ileítis regional (enfermedad de Crohn), se pueden perder cantidades considerables de proteínas plasmáticas, como la albúmina, por el intestino a
través de la mucosa intestinal inflamada. En estos sujetos, la vida media de la albúmina puede reducirse de sus 20 días normales a tan solo un día, una
afección conocida como gastroenteropatía con pérdida de proteínas.
LA ALBÚMINA ES LA PROTEÍNA MÁS ABUNDANTE EN EL PLASMA HUMANO
El hígado sintetiza alrededor de 12 g de albúmina por día, lo que representa un 25% de la síntesis total de proteínas hepáticas y la mitad de su proteína
secretada. Alrededor de 40% de la albúmina del cuerpo circula en el plasma, donde representa unas 3/5 partes del peso total de las proteínas
plasmáticas (3.4–4.7 g/dL). El resto reside en el espacio extracelular. Debido a su concentración relativamente alta, se cree que la albúmina contribuye
con 75 a 80% de la presión osmótica del plasma humano. Como la mayoría de las otras proteínas secretadas, de manera inicial la albúmina se
sintetiza como una preproproteína. Su péptido señal se elimina a medida que pasa a las cisternas del retículo endoplásmico rugoso. Acto seguido,
se escinde un segundo hexapéptido del nuevo Nterminal a medida que avanza por la vía secretora.
afección conocida como gastroenteropatía con pérdida de proteínas.
LA ALBÚMINA ES LA PROTEÍNA MÁS ABUNDANTE EN EL PLASMA HUMANO
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El hígado sintetiza alrededor de 12 g de albúmina por día, lo que representa un 25% de la síntesis total de proteínas hepáticas y la mitad de su proteína
secretada. Alrededor de 40% de la albúmina del cuerpo circula en el plasma, donde representa unas 3/5 partes del peso total de las proteínas
plasmáticas (3.4–4.7 g/dL). El resto reside en el espacio extracelular. Debido a su concentración relativamente alta, se cree que la albúmina contribuye
con 75 a 80% de la presión osmótica del plasma humano. Como la mayoría de las otras proteínas secretadas, de manera inicial la albúmina se
sintetiza como una preproproteína. Su péptido señal se elimina a medida que pasa a las cisternas del retículo endoplásmico rugoso. Acto seguido,
se escinde un segundo hexapéptido del nuevo Nterminal a medida que avanza por la vía secretora.
La albúmina humana madura consta de una sola cadena polipeptídica de 585 aminoácidos de longitud organizada en tres dominios funcionales. Un
total de 17 enlaces disulfuro intracatenarios estabiliza su conformación elipsoidal. Una función importante de la albúmina es unirse y transportar
numerosos ligandos; éstos incluyen ácidos grasos libres (FFA, free fatty acids), calcio, ciertas hormonas esteroideas, bilirrubina, cobre y triptófano.
Una variedad de fármacos, incluidas las sulfonamidas, la penicilina G, el dicumarol y el ácido acetilsalicílico, también se unen a la albúmina, un
hallazgo con importantes implicaciones farmacológicas. Las preparaciones de albúmina humana han tenido un uso extenso en el tratamiento de las
quemaduras y del choque hemorrágico.
Algunos seres humanos sufren mutaciones genéticas que afectan su capacidad para sintetizar albúmina. Se dice que los individuos cuyo plasma está
desprovisto por completo de albúmina presentan analbuminemia. Para sorpresa de todos, quienes tienen este padecimiento muestran sólo un
edema moderado. La síntesis deprimida de albúmina también se produce en una variedad de enfermedades, en particular las del hígado, que se
manifiesta como una disminución en la relación entre la albúmina y las globulinas (relación albúminaglobulina disminuida). La síntesis de albúmina
se reduce relativamente pronto en afecciones que implican desnutrición proteínica, como el kwashiorkor.
LOS NIVELES DE CIERTAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS AUMENTAN DURANTE LA INFLAMACIÓN
O DESPUÉS DEL DAÑO TISULAR
El cuadro 52–3 resume las funciones de muchas de las proteínas plasmáticas. Las proteínas de fase aguda, como la proteína C reactiva (CRP, C
reactive protein; que recibe ese nombre debido a que reacciona con el polisacárido C del neumococo), la α1 antiproteinasa, la haptoglobina, la
glucoproteína ácida α1 y el fibrinógeno están implicadas en la respuesta del cuerpo a la inflamación. Por ejemplo, la CRP estimula la vía del
complemento, mientras que la α1 antitripsina neutraliza algunas de las proteasas liberadas durante la inflamación aguda.
Cuadro 52–3.
Algunas funciones de las proteínas plasmáticas.
Función Proteínas plasmáticas
Antiproteasas Antiquimotripsina
α1Antitripsina (α1antiproteinasa)
α2Macroglobulina
Antitrombina
Coagulación de la sangre Diversos factores de la coagulación, fibrinógeno
Enzimas Función en la sangre, p. ej., factores de la coagulación, colinesterasa
Fuga de células o tejidos, p. ej., aminotransferasas
Hormonas Eritropoyetinaa
Defensa inmunitaria Inmunoglobulinas, proteínas del complemento y β2macroglobulina
Implicación en las respuestas Proteínas de respuesta de fase aguda (p. ej., proteína C reactiva, glucoproteína ácida α1 [orosomucoide])
inflamatorias
Oncofetal α1Fetoproteína (AFP)
1
complemento, mientras que la α1 antitripsina neutraliza algunas de las proteasas liberadas durante la inflamación aguda.
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Cuadro 52–3.
Algunas funciones de las proteínas plasmáticas.
Función Proteínas plasmáticas
Antiproteasas Antiquimotripsina
α1Antitripsina (α1antiproteinasa)
α2Macroglobulina
Antitrombina
Coagulación de la sangre Diversos factores de la coagulación, fibrinógeno
Enzimas Función en la sangre, p. ej., factores de la coagulación, colinesterasa
Fuga de células o tejidos, p. ej., aminotransferasas
Hormonas Eritropoyetinaa
Defensa inmunitaria Inmunoglobulinas, proteínas del complemento y β2macroglobulina
Implicación en las respuestas Proteínas de respuesta de fase aguda (p. ej., proteína C reactiva, glucoproteína ácida α1 [orosomucoide])
inflamatorias
Oncofetal α1Fetoproteína (AFP)
Proteínas transportadoras o Albúmina (varios ligandos, incluidos bilirrubina, ácidos grasos libres, iones [Ca2+], metales [p. ej., Cu2+, Zn2+], metemo,
de unión esteroides, otras hormonas y una variedad de fármacos)
Globulina transportadora de corticoesteroides (transcortina) (se une al cortisol)
Haptoglobina (se une a la hemoglobina extracorpuscular)
Lipoproteínas (quilomicrones, VLDL, LDL, HDL)
Hemopexina (se une al hemo)
Proteína fijadora de retinol (se une al retinol)
Globulina fijadora de hormonas sexuales (se une a la testosterona, el estradiol)
Globulina transportadora de hormonas tiroideas (se une a T4, T3)
Transferrina (transporte de hierro)
Transtiretina (antes prealbúmina; se enlaza a T4 y forma un complejo con la proteína de unión al retinol)
a Varias otras hormonas proteínicas circulan en la sangre, pero por lo general no se designan como proteínas plasmáticas. De manera similar, la ferritina también se
encuentra en el plasma en pequeñas cantidades, pero tampoco suele caracterizarse como una proteína plasmática.
AFP, α1fetoproteína (α1fetoprotein); VLDL, lipoproteína de muy baja densidad (very low density lipoprotein); LDL, lipoproteína de baja densidad (low density
CAPÍTULO 52: Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas, Peter J. Kennelly
lipoprotein); HDL, lipoproteína de alta densidad (high density lipoprotein). Page 7 / 33
En el curso de los estados inflamatorios crónicos y en pacientes con cáncer, los niveles de las proteínas de fase aguda pueden aumentar desde 1.5
hasta 1000 veces (en el caso de la CRP); por ende, la CRP se utiliza como biomarcador de lesión, infección e inflamación tisular. La interleucina 1
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a Varias otras hormonas proteínicas circulan en la sangre, pero por lo general no se designan como proteínas plasmáticas. De manera similar, la ferritina también se
encuentra en el plasma en pequeñas cantidades, pero tampoco suele caracterizarse como una proteína plasmática.
AFP, α1fetoproteína (α1fetoprotein); VLDL, lipoproteína de muy baja densidad (very low density lipoprotein); LDL, lipoproteína de baja densidad (low density
lipoprotein); HDL, lipoproteína de alta densidad (high density lipoprotein).
En el curso de los estados inflamatorios crónicos y en pacientes con cáncer, los niveles de las proteínas de fase aguda pueden aumentar desde 1.5
hasta 1000 veces (en el caso de la CRP); por ende, la CRP se utiliza como biomarcador de lesión, infección e inflamación tisular. La interleucina 1
(IL1), un polipéptido liberado por las células fagocíticas mononucleares, es el principal estimulador de la síntesis de proteínas de fase aguda por parte
de los hepatocitos. Sin embargo, también participan moléculas adicionales como la IL6.
Las pequeñas proteínas que facilitan la comunicación de célula a célula entre los componentes del sistema inmunitario, como los interferones, las IL y
los factores de necrosis tumoral, se denominan citocinas, las cuales son de naturaleza tanto autocrina como paracrina. Uno de los principales
objetivos de la IL1 y la IL6 es el factor nuclear kappa B (N FκB, nuclear factor kappaB), un factor de transcripción que regula la expresión de los
genes que codifican muchas citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y moléculas de adherencia celular. El NFκB, un heterodímero compuesto
por un polipéptido de 50 y 65 kDa, por lo regular reside en el citosol como un complejo inactivo con una segunda proteína, el inhibidor α del NFκB,
también conocido como IκBα. La inflamación, la lesión o la radiación estimulan la fosforilación del IκBα, lo que a su vez lo dirige para su
ubiquitinación y degradación. Una vez liberado de su compañero inhibidor, el NFκB activo se transloca al núcleo donde estimula la transcripción de
sus genes objetivo.
LA HAPTOGLOBINA PROTEGE LOS RIÑONES
Los macrófagos reciclan el hierro de los eritrocitos senescentes
De manera habitual, los eritrocitos tienen una vida media cercana a 28 días, una tasa de renovación que requiere el catabolismo de ≈200 000 millones
de eritrocitos diarios. Macrófagos del sistema reticuloendotelial (RES, reticuloendothelial system) localizados en el bazo y el hígado fagocitan los
eritrocitos senescentes o dañados. Dentro de estos macrófagos, los grupos hemo derivados de la hemoglobina se oxidan a biliverdina por acción de la
enzima hemo oxigenasa (véase la figura 31–13), lo que libera monóxido de carbono y hierro. El hierro liberado se exporta desde las vesículas
fagocíticas del macrófago mediante la proteína 1 de macrófagos vinculada con la resistencia natural (NRAMP1, natural resistanceassociated
macrophage protein 1), un transportador homólogo a DMT1. Más tarde, el hierro se secreta hacia la circulación por la proteína transmembrana
ferroportina (figura 52–3). Por tanto, la ferroportina posee una función clave tanto en la absorción de hierro por el intestino como en la secreción de
hierro por parte de los macrófagos.
Figura 52–3.
Reciclaje del hierro en los macrófagos. Los macrófagos fagocitan los eritrocitos senescentes. La hemoglobina se degrada y el hierro se libera del
hemo por la acción de la enzima hemo oxigenasa. Luego, el hierro ferroso se transporta fuera del macrófago mediante la ferroportina (Fp). En el
plasma, se oxida a la forma férrica por la ceruloplasmina antes de unirse a la transferrina (Tf). El hierro circula en la sangre ligado con firmeza a la Tf.
2+ 3+
En la sangre, el Fe se oxida a Fe en una reacción catalizada por la ferrioxidasa ceruloplasmina, una enzima plasmática que contiene cobre
sintetizada por el hígado. Una vez oxidado, el Fe3+ se une a la transferrina en la sangre. El hierro liberado de los macrófagos de esta manera (alrededor
Figura 52–3.
Reciclaje del hierro en los macrófagos. Los macrófagos fagocitan los eritrocitos senescentes. La hemoglobina se degrada y el hierro se libera del
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hemo por la acción de la enzima hemo oxigenasa. Luego, el hierro ferroso se transporta fuera del macrófago mediante la ferroportina (Fp). En el
plasma, se oxida a la forma férrica por la ceruloplasmina antes de unirse a la transferrina (Tf). El hierro circula en la sangre ligado con firmeza a la Tf.
En la sangre, el Fe2+ se oxida a Fe3+ en una reacción catalizada por la ferrioxidasa ceruloplasmina, una enzima plasmática que contiene cobre
sintetizada por el hígado. Una vez oxidado, el Fe3+ se une a la transferrina en la sangre. El hierro liberado de los macrófagos de esta manera (alrededor
de 25 mg/día) se recicla, lo que reduce la necesidad de absorción intestinal de hierro, que promedia sólo 1 a 2 mg/día.
La haptoglobina elimina la hemoglobina que escapa al reciclaje
Durante el curso del recambio de eritrocitos, alrededor de 10% de la hemoglobina de un eritrocito escapa a la circulación. Esta hemoglobina
extracorpuscular libre es de tamaño suficiente, de ≈65 kDa, como para pasar a través del glomérulo del riñón hacia los túbulos, donde tiende a
formar precipitados dañinos. La haptoglobina (Hp) es una glucoproteína plasmática que se une a la hemoglobina (Hb) extracorpuscular, con la que
forma un complejo no covalente compacto (HbHp). El gran tamaño del complejo HbHp resultante (≥155 kDa) impide su paso a través del glomérulo,
lo que protege al riñón de la formación de precipitados nocivos y reduce la pérdida de hierro que integra la hemoglobina extracorpuscular. De manera
habitual, un decilitro de plasma humano contiene suficiente haptoglobina para unir de 40 a 180 mg de hemoglobina.
La haptoglobina humana existe en tres formas polimorfas, conocidas como Hp 1–1, Hp 2–1 y Hp 2–2, que reflejan los patrones de herencia de dos
genes, denominados Hp1 y Hp2. Los homocigotos sintetizan Hp 1–1 o Hp 2–2, respectivamente, mientras que los heterocigotos sintetizan Hp 2–1. Otras
proteínas plasmáticas se unen al hemo libre en vez de a la hemoglobina. Incluyen a la hemopexina y la albúmina, la última de las cuales se enlaza al
metemo (hemo férrico) para producir metemalbúmina que, después, transfiere este metemo a la hemopexina.
La haptoglobina puede servir como indicador diagnóstico
En situaciones en las que los eritrocitos liberan de manera constante hemoglobina, como ocurre en las anemias hemolíticas, el nivel de haptoglobina
puede caer de forma acentuada. Esta disminución refleja la marcada diferencia en las vidas medias de la haptoglobina libre, de alrededor de cinco
días, y el complejo HbHp, cercana a 90 minutos. En algunos pacientes con cáncer, el nivel de la proteína relacionada con la haptoglobina, un
homólogo de la haptoglobina también presente en el plasma, se eleva. Sin embargo, su significado aún no se entiende.
EL HIERRO ES ESTRICTAMENTE CONSERVADO
El hierro es un componente clave de muchas proteínas humanas, incluida la hemoglobina, la mioglobina, el grupo de enzimas citocromo P450,
numerosos componentes de la cadena de transporte de electrones y la ribonucleótido reductasa, que cataliza la conversión de ribonucleótidos en
desoxirribonucleótidos. El hierro corporal, que se distribuye como se muestra en el cuadro 52–4, está muy conservado. Un adulto saludable pierde
sólo alrededor de 1 a 1.5 mg (<0.05%) de sus 3 a 4 g de hierro corporal cada día. Sin embargo, una mujer adulta premenopáusica puede experimentar
deficiencia de hierro debido a la pérdida de sangre durante la menstruación.
Cuadro 52–4.
Distribución del hierro en un hombre adulto de 70 kg.a
Transferrina 3–4 mg
numerosos componentes de la cadena de transporte de electrones y la ribonucleótido reductasa, que cataliza la conversión de ribonucleótidos en
desoxirribonucleótidos. El hierro corporal, que se distribuye como se muestra en el cuadro 52–4, está muy conservado. Un adulto saludable pierde
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sólo alrededor de 1 a 1.5 mg (<0.05%) de sus 3 a 4 g de hierro corporal cada día. Sin embargo, una mujer adulta premenopáusica puede experimentar
deficiencia de hierro debido a la pérdida de sangre durante la menstruación.
Cuadro 52–4.
Distribución del hierro en un hombre adulto de 70 kg.a
Transferrina 3–4 mg
Hemoglobina en eritrocitos 2500 mg
En mioglobina y varias enzimas 300 mg
Almacenado (ferritina) 1000 mg
Absorción 1 mg/d
Pérdidas 1 mg/d
a En una mujer adulta de peso similar, por lo general, la cantidad almacenada sería menor (100–400 mg) y las pérdidas serían mayores (1.5–2 mg/d).
Los enterocitos pueden absorber el hierro de la dieta en su forma (Fe2+) ferrosa libre, o como hemo. La absorción del hierro no hemo por los
enterocitos del duodeno proximal es un proceso muy regulado (figura 52–4). La transferencia de hierro a través de la membrana apical de los
enterocitos está mediada por el transportador de metal divalente 1 (DMT1, divalent metal transporter 1, o SLC11A2, solute carrier family 11,
member 2), un transportador que también traslada Mn2+, Co2+, Zn2+, Cu2+ y Pb2+. Dado que el DMT1 es específico para los iones metálicos divalentes,
el hierro férrico libre (Fe3+) debe convertirse en su forma ferrosa (Fe2+) a través de agentes reductores ingeridos como la vitamina C, o por la vía
enzimática mediante una ferrirreductasa unida a la membrana del borde en cepillo, citocromo b duodenal (Dcytb, duodenal cytochrome b). Una
vez absorbido, el hierro unido al hemo se libera por la acción enzimática de la hemooxigenasa (véase El catabolismo del hemo produce bilirrubina, en
el capítulo 31).
Figura 52–4.
Transporte de hierro no hemo en enterocitos. El hierro férrico se reduce a la forma ferrosa por una ferrirreductasa luminal, el citocromo b
duodenal (Dcytb, duodenal cytochrome b). El hierro ferroso se traslada al enterocito por medio del transportador de metal divalente 1 (DMT1,
divalent metal transporter 1). Dentro del enterocito, el hierro se almacena como ferritina o se transporta fuera de la célula mediante la ferroportina
(Fp). La hefestina oxida el hierro ferroso a su forma férrica. Luego, el hierro férrico se une a la transferrina para que la sangre lo transporte a varios
sitios del cuerpo.
duodenal (Dcytb, duodenal cytochrome b). El hierro ferroso se traslada al enterocito por medio del transportador de metal divalente 1 (DMT1,
divalent metal transporter 1). Dentro del enterocito, el hierro se almacena como ferritina o se transporta fuera de la célula mediante la ferroportina
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(Fp). La hefestina oxida el hierro ferroso a su forma férrica. Luego, el hierro férrico se une a la transferrina para que la sangre lo transporte a varios
sitios del cuerpo.
Al ingresar a los enterocitos, el hierro puede almacenarse unido a la proteína de almacenamiento de hierro ferritina o transferirse mediante la
membrana basolateral por la proteína exportadora de hierro ferroportina, también conocida como proteína 1 regulada por hierro (IREG1, iron
regulated protein 1, o SLC40A1, solute carrier family 40 member 1). En el plasma, el hierro se traslada en su forma Fe3+ unido a la proteína de
transporte, la transferrina. La hefestina, una ferroxidasa homóloga a la ceruloplasmina que contiene cobre, oxida el Fe2+ a Fe3+ antes de la
exportación. Cualquier exceso de hierro unido a ferritina que permanezca en los enterocitos se elimina cuando las células se desprenden hacia la luz
intestinal.
La ferritina puede unir miles de átomos de Fe3 +
En circunstancias normales, el cuerpo humano puede almacenar hasta 1 g de hierro, gran parte del cual está unido a la ferritina. Dicha ferritina (MW
440 kDa) forma una bola hueca compuesta por dos docenas de subunidades polipeptídicas de ≈19 a 21 kDa que son capaces de encapsular hasta 3000
a 4500 átomos férricos. Las subunidades de ferritina pueden ser del tipo H (pesado [heavy]) o L (ligero). La subunidad H posee actividad de
ferroxidasa, que es necesaria para la carga de hierro de la ferritina. Se plantea que la subunidad L está implicada en la nucleación y estabilización de la
ferritina. De manera habitual, una pequeña cantidad de ferritina está presente en el plasma humano (50–200 μg/dL) proporcional a las reservas
totales de hierro en el cuerpo. Aun cuando se desconoce si la ferritina en el plasma se deriva de células dañadas o de la secreción de células sanas, los
niveles de aquélla proveen un indicador útil de las reservas de hierro del cuerpo. La hemosiderina, una forma parcialmente degradada de ferritina,
también es posible que aparezca en los tejidos en condiciones de sobrecarga de hierro (hemosiderosis).
La transferrina lleva el hierro a donde sea necesario
La toxicidad del hierro libre es en gran parte una consecuencia de su capacidad para inducir la formación de especies reactivas de oxígeno dañinas
(figura 52–5). Los organismos vivos se protegen contra la toxicidad potencial del hierro mediante proteínas especializadas de almacenamiento y
transporte, y al trasladar el hierro en su estado menos reactivo, Fe3+. En los humanos, el Fe3+ se transporta a través de la circulación unido a la
transferrina (Tf), una glucoproteína sintetizada por el hígado. Esta β1globulina tiene una masa molecular aproximada de 76 kDa y contiene dos
sitios de unión de alta afinidad para el Fe3+. La glucosilación de la transferrina se altera en los trastornos congénitos de la glucosilación (véase
Importancia biomédica, en el capítulo 46) o en el alcoholismo crónico, un trastorno para el cual la presencia de transferrina deficiente en
carbohidratos (C D T, carbohydratedeficient transferrin) a veces se usa como biomarcador.
Figura 52–5.
Reacción de Fenton. El hierro libre es muy tóxico ya que puede catalizar la formación de radicales hidroxilo (OH•) a partir del peróxido de hidrógeno
(véase La oxidación del hierro hemo compromete el transporte de oxígeno, en el capítulo 53). El radical hidroxilo es una especie transitoria pero de
alta reactividad que oxida las macromoléculas celulares y produce daño tisular.
sitios de unión de alta afinidad para el Fe . La glucosilación de la transferrina se altera en los trastornos congénitos de la glucosilación (véase
Importancia biomédica, en el capítulo 46) o en el alcoholismo crónico, un trastorno para el cual la presencia de transferrina deficiente en
carbohidratos (C D T, carbohydratedeficient transferrin) a veces se usa como biomarcador. Access Provided by:
Figura 52–5.
Reacción de Fenton. El hierro libre es muy tóxico ya que puede catalizar la formación de radicales hidroxilo (OH•) a partir del peróxido de hidrógeno
(véase La oxidación del hierro hemo compromete el transporte de oxígeno, en el capítulo 53). El radical hidroxilo es una especie transitoria pero de
alta reactividad que oxida las macromoléculas celulares y produce daño tisular.
La concentración de Tf en plasma es de alrededor de 300 mg/dL, suficiente para llevar un total aproximado de 300 μg de hierro por decilitro de plasma,
lo que representa la capacidad total de unión de hierro (TIBC, total ironbinding capacity) del plasma. Por lo general, alrededor de 30% de los
sitios de unión al hierro en la transferrina están ocupados. La ocupación puede disminuir a menos de 16% durante la deficiencia grave de hierro y
aumentar a más de 45% en afecciones de sobrecarga de hierro.
El ciclo de la transferrina facilita la absorción celular de hierro
Para el suministro de hierro transportado, la célula receptora debe unirse a la transferrina circulante por medio de un receptor de la superficie celular,
el receptor de transferrina 1 (TfR1, transferrin receptor 1). Luego, el complejo receptortransferrina se internaliza por endocitosis mediada
por el receptor (véase Los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad se catabolizan con gran rapidez, en el capítulo 25) en los
endosomas tardíos. Después, el hierro unido se libera a medida que los endosomas tardíos se acidifican y es transportado al citoplasma por el DMT1.
Todavía unido al receptor de transferrina, el endosoma devuelve el receptor libre de hierro o de a p otransferrina (apoTf, a p otransferrin) a la
superficie celular, donde se disocia del receptor y vuelve a entrar en el plasma lista para ligarse a más hierro. Este proceso de reciclado se denomina
ciclo de la transferrina (figura 52–6).
Figura 52–6.
Ciclo de la transferrina. La holotransferrina (TfFe) se une al receptor de transferrina 1 (TfR1, transferrin receptor 1) presente en los hoyos
recubiertos de clatrina en la superficie celular. El complejo TfR1TfFe sufre endocitosis y las vesículas endocíticas se fusionan para formar
endosomas tempranos, que maduran en endosomas tardíos, que tienen un pH interno bajo. Tales condiciones ácidas provocan la liberación de hierro
de la transferrina. La apotransferrina (apoTf) resultante permanece unida a TfR1. El hierro férrico se convierte en su forma ferrosa por la
ferrirreductasa, paso 3, y luego se transporta al citosol a través del transportador de metal divalente (DMT1, divalent metal transporter 1). A
continuación, el complejo TfR1apoTf se recicla de nuevo a la superficie celular, donde TFR1 libera apoTf. Luego, TfR1 se une a la nueva TfFe. Esto
completa el ciclo de la transferrina.
Mientras que el TfR1 se encuentra en la superficie de la mayoría de las células, el receptor de transferrina 2 (TfR2, transferrin receptor 2)
homólogo se halla sobre todo en la superficie de los hepatocitos y las células de las criptas del intestino delgado. La afinidad del TfR2 por la
transferrina es mucho menor que la de TfR1, lo cual optimiza al primero como un sensor, en vez de un importador, para el hierro.
La oxidación por la ceruloplasmina es una característica clave del ciclo del hierro
de la transferrina. La apotransferrina (apoTf) resultante permanece unida a TfR1. El hierro férrico se convierte en su forma ferrosa por la
ferrirreductasa, paso 3, y luego se transporta al citosol a través del transportador de metal divalente (DMT1, divalent metal transporter 1). A
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continuación, el complejo TfR1apoTf se recicla de nuevo a la superficie celular, donde TFR1 libera apoTf. Luego, TfR1 se une a la nueva TfFe. Esto
completa el ciclo de la transferrina.
Mientras que el TfR1 se encuentra en la superficie de la mayoría de las células, el receptor de transferrina 2 (TfR2, transferrin receptor 2)
homólogo se halla sobre todo en la superficie de los hepatocitos y las células de las criptas del intestino delgado. La afinidad del TfR2 por la
transferrina es mucho menor que la de TfR1, lo cual optimiza al primero como un sensor, en vez de un importador, para el hierro.
La oxidación por la ceruloplasmina es una característica clave del ciclo del hierro
Los macrófagos desempeñan una función clave en la renovación de los eritrocitos. Después de la fagocitosis y la digestión mediante hidrolasas
lisosómicas, el hierro libre se expulsa en su mayor parte en estado ferroso (Fe2+). Para recuperarse a través del ciclo de la transferrina, este hierro
debe oxidarse al estado férrico (Fe3+) por la ferroxidasa ceruloplasmina, una globulina α2 de 160 kDa que se sintetiza en el hígado. La ceruloplasmina
lleva a cabo esta oxidación por medio de seis átomos de cobre, esenciales en términos catalíticos, cuya presencia la convierte en la principal proteína
que contiene cobre en el plasma.
Las deficiencias en la ceruloplasmina alteran la homeostasis del hierro
La deficiencia de ceruloplasmina puede surgir por causas genéticas, así como por la falta de cobre en la dieta, un micronutriente esencial. Cuando
faltan cantidades adecuadas de ceruloplasmina catalíticamente funcional, la capacidad del cuerpo para reciclar Fe2+ se compromete, lo que conduce a
la acumulación de hierro en los tejidos. Mientras que las personas que padecen hipoceruloplasmenia, una afección hereditaria de manera genética
en la que los niveles de ceruloplasmina son cercanos a 50% de lo normal, por lo general no muestran anomalías clínicas, las mutaciones genéticas que
suprimen la actividad ferroxidasa de la ceruloplasmina, la aceruloplasminemia, pueden tener graves consecuencias fisiológicas. Si no se trata, la
acumulación progresiva de hierro en las células de los islotes pancreáticos y los ganglios basales acaba por conducir al desarrollo de diabetes
insulinodependiente y degeneración neurológica que puede manifestarse como demencia, disartria y distonía.
Disminución de los niveles de ceruloplasmina en la enfermedad de Wilson
En la enfermedad de Wilson, una mutación en el gen de una ATPasa de tipo P que se une al cobre (proteína ATP7B) bloquea la excreción del
exceso de cobre en la bilis. Como consecuencia, el cobre se acumula en el hígado, el cerebro, los riñones y los eritrocitos. Aunque suene paradójico, el
aumento de los niveles de cobre en el hígado parece interferir con la incorporación de este metal en los polipéptidos de ceruloplasmina de reciente
síntesis (apoceruloplasma), lo que conduce a una caída de los niveles de la ceruloplasmina en el plasma. Si no se trata, los pacientes que padecen esta
forma de toxicosis por cobre pueden desarrollar una anemia hemolítica o una enfermedad hepática crónica (cirrosis y hepatitis), mientras que la
acumulación de cobre en los ganglios basales provocaría síntomas neurológicos. Es posible tratar la enfermedad de Wilson mediante limitar la ingesta
dietética de cobre y, al mismo tiempo, agotar cualquier exceso de cobre ya presente mediante la administración regular de penicilamina, un agente
quelante del cobre que se excreta en la orina.
LA HOMEOSTASIS INTRACELULAR DEL HIERRO ESTÁ SOMETIDA A UNA REGULACIÓN
ESTRICTA
aumento de los niveles de cobre en el hígado parece interferir con la incorporación de este metal en los polipéptidos de ceruloplasmina de reciente
síntesis (apoceruloplasma), lo que conduce a una caída de los niveles de la ceruloplasmina en el plasma. Si no se trata, los pacientes que padecen esta
forma de toxicosis por cobre pueden desarrollar una anemia hemolítica o una enfermedad hepática crónica (cirrosis y hepatitis), mientras que la
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acumulación de cobre en los ganglios basales provocaría síntomas neurológicos. Es posible tratar la enfermedad de Wilson mediante limitar la ingesta
dietética de cobre y, al mismo tiempo, agotar cualquier exceso de cobre ya presente mediante la administración regular de penicilamina, un agente
quelante del cobre que se excreta en la orina.
LA HOMEOSTASIS INTRACELULAR DEL HIERRO ESTÁ SOMETIDA A UNA REGULACIÓN
ESTRICTA
La síntesis de TfR1 y ferritina se regulan entre sí
Los cambios en los niveles de hierro intracelular influyen en la síntesis tanto de TfR1 como de ferritina. Cuando el hierro es bajo, la tasa de síntesis de
TfR1 se eleva mientras que la de ferritina disminuye. Lo contrario ocurre cuando el hierro es abundante y las necesidades de los tejidos han sido
satisfechas. El control se ejerce a través de la unión del Fe2+ a las proteínas reguladoras del hierro (IRP, iron regulatory proteins) 1 y 2, isoformas
citoplásmicas de la enzima tricarboxílica TCA aconitasa, mediante estructuras de asas en horquilla denominadas elementos de respuesta al
hierro (IRE, iron response elements). Los IRE se localizan en las regiones no traducidas (UTR, untranslated regions) 5′ y 3′ de los mRNA que codifican
ferritina y TfR1, respectivamente (figura 52–7). La unión de IRP libre de hierro en el 3′ UTR del mRNA del TfR1 lo estabiliza, con lo cual aumenta la
síntesis de TfR1, a la vez que la unión de un IRP al IRE ubicado en el 5′ UTR del mRNA de la ferritina bloquea la traducción. Cuando los niveles de hierro
se incrementan, el Fe2+ se une a IRP, lo cual completa el ensamblaje de un grupo 4Fe4S que desencadena la disociación de la proteína de estas
horquillas de DNA. Una vez libre de IRP, el RNA mensajero (mRNA, messenger ribonucleic acid) que codifica la ferritina está disponible para la
traducción. Al mismo tiempo, en su estado libre de IRP, el mRNA que codifica TfR1 está sujeto a una rápida degradación, lo que lentifica la síntesis de
TfR1.
Figura 52–7.
Representación esquemática de la relación recíproca entre la síntesis de ferritina y el TfR1. El RNA mensajero (mRNA, messenger RNA)
de la ferritina se representa a la izquierda y el del receptor de transferrina (TfR1, transferrin receptor 1) a la derecha del diagrama. A altas
concentraciones de hierro, el hierro unido a la IRP evita que la proteína se una a los IRE en cualquier tipo de mRNA. El mRNA de la ferritina se puede
traducir en estas circunstancias y se sintetiza la ferritina; por otro lado, cuando la IRP no puede unirse al IRE en el mRNA para el TfR1, ese mRNA se
degrada. Por el contrario, a bajas concentraciones de hierro, la IRP puede unirse a los IRE en ambos tipos de mRNA. En el caso del mRNA de la ferritina,
esto impide que se traduzca, por tanto, la ferritina no se sintetiza. En el caso del mRNA del TfR1, la unión de la IRP evita que el mRNA se degrade, lo
que favorece su traducción y la síntesis de TfR1. IRE, elemento de respuesta al hierro (iron response element); IRP, proteína reguladora del hierro
(iron regulatory protein).
La hepcidina es el principal regulador de la homeostasis del hierro sistémico
El péptido hepcidina de 25 aminoácidos desempeña una función central en la homeostasis del hierro. Se sintetiza en el hígado como un precursor de
degrada. Por el contrario, a bajas concentraciones de hierro, la IRP puede unirse a los IRE en ambos tipos de mRNA. En el caso del mRNA de la ferritina,
esto impide que se traduzca, por tanto, la ferritina no se sintetiza. En el caso del mRNA del TfR1, la unión de la IRP evita que el mRNA se degrade, lo
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que favorece su traducción y la síntesis de TfR1. IRE, elemento de respuesta al hierro (iron response element); IRP, proteína reguladora del hierro
(iron regulatory protein).
La hepcidina es el principal regulador de la homeostasis del hierro sistémico
El péptido hepcidina de 25 aminoácidos desempeña una función central en la homeostasis del hierro. Se sintetiza en el hígado como un precursor de
84 aminoácidos (prohepcidina), y luego como hepcidina se une al exportador de hierro celular, la ferroportina, lo que desencadena la internalización y
degradación de esta última. La consiguiente disminución de la ferroportina produce un “bloqueo de la mucosa” que reduce la absorción de hierro
en el intestino y deprime el reciclaje del hierro liberado como recambio de los eritrocitos (figura 52–8). Juntos, la consecuencia es una reducción en
los niveles del hierro circulante (hipoferremia), así como una disminución de la transferencia de hierro a la placenta durante el embarazo. Cuando los
niveles de hierro en el plasma son altos, aumenta la síntesis de hepcidina en el hígado; esto reduce tanto la absorción como el reciclaje del hierro.
Figura 52–8.
Función de la hepcidina en la regulación sistémica del hierro. La hepcidina se une y desencadena la internalización y degradación de la
ferroportina que se expresa en la superficie de enterocitos y macrófagos. Esto disminuye la absorción de hierro del intestino e inhibe la liberación de
hierro de los macrófagos, lo cual provoca hipoferremia. Dcytb, citocromo b duodenal (duodenal cytochrome b); DMT1, transportador de metales
divalentes 1 (divalent metal transporter 1).
El hierro, la eritropoyesis, la inflamación y la hipoxia influyen en la expresión de la hepcidina
Función de la hepcidina en la regulación sistémica del hierro. La hepcidina se une y desencadena la internalización y degradación de la
ferroportina que se expresa en la superficie de enterocitos y macrófagos. Esto disminuye la absorción de hierro del intestino e inhibe la liberación de
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hierro de los macrófagos, lo cual provoca hipoferremia. Dcytb, citocromo b duodenal (duodenal cytochrome b); DMT1, transportador de metales
divalentes 1 (divalent metal transporter 1).
El hierro, la eritropoyesis, la inflamación y la hipoxia influyen en la expresión de la hepcidina
Las células hepáticas vigilan los niveles de hierro por medio de uno de los dos “complejos de detección de hierro” que consisten en un homodímero
de TfR1 y TfR2 unidos a una tercera proteína transmembrana, HFE (figura 52–9). La proteína HFE es una molécula similar al complejo principal de
histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility) clase 1 que se asocia a la β 2 microglobulina (un componente de las moléculas MHC de clase I,
que no se muestra en la figura 52–9) y, por lo general, al TfR1. El TfR1 también se liga a la forma de la transferrina unida al hierro (TfFe), cuyo sitio de
unión se superpone con el de la HFE. Cuando el hierro es abundante y los niveles de TfFe son altos, esta última desplaza a la HFE del TfR1. La proteína
HFE desplazada luego se enlaza al TfR2, con el que forma un complejo que puede estabilizarse aún más mediante la unión con la TfFe. La formación
del complejo HFETfR2 desencadena una cascada de señalización intracelular que activa la expresión de HAMP, el gen que codifica la hepcidina. Se ha
observado que las mutaciones en el gen que codifica la proteína HFE son comunes en las personas que padecen hemocromatosis hereditaria.
Figura 52–9.
Regulación de la expresión génica de la hepcidina. La TfFe (holotransferrina) compite con la HFE por unirse al TFR1. Altos niveles de TfFe
desplazan a la HFE de su sitio de unión en el TfR1. La HFE desplazada se une al TfR2 junto con la TfFe para señalizar por la vía ERK/MAPK para inducir
la expresión de hepcidina. La BMP se une a su receptor BMPR y HJV (correceptor) para activar RSMAD. El RSMAD se dimeriza con SMAD4, y luego se
traslada al núcleo, donde se une a BMPRE, lo que da como resultado la activación transcripcional de la hepcidina, como se muestra. La IL6, que es un
biomarcador de inflamación, se une a su receptor de superficie celular y activa la vía JAKSTAT. STAT3 se transloca al núcleo donde se asocia a su
elemento de respuesta (STATRE) en el gen de la hepcidina para inducirlo. HFE, proteína reguladora homeostática del hierro (human homeostatic iron
regulator protein) BMP, proteína morfogenética ósea (bone morphogenetic protein); BMPR, receptor de proteínas morfogenéticas óseas (bone
morphogenetic protein receptor); BMPRE, elemento de respuesta BMP (BMP response element); ERKMAPK, cinasa regulada por señal
extracelular/proteincinasa activada por mitógeno (extracellular signalregulated kinase/mitogenactivated protein kinase); HAMP, gen que codifica el
péptido antimicrobiano hepcidina (hepcidina) (gene encoding hepcidin antimicrobial peptide [hepcidin]); HJV, hemojuvelina; IL6, interleucina 6; IL
6R, receptor de interleucina 6 (interleukin 6 receptor); JAK, cinasa relacionada con Janus (Janusassociated kinase); SMAD, proteína relacionada con
SMAD, Sma y MAD (madres contra decapentaplejía) (Sma and MAD [mothers against decapentaplegic]related protein); STAT, transducción de señales
y activador de la transcripción (signal transduction and activator of transcription); STAT3RE, elemento de respuesta STAT3 (STAT 3 response
element); TfR1, receptor de transferrina 1 (transferrin receptor 1); TfR2, receptor de transferrina 2 (transferrin receptor 2).
6R, receptor de interleucina 6 (interleukin 6 receptor); JAK, cinasa relacionada con Janus (Janusassociated kinase); SMAD, proteína relacionada con
SMAD, Sma y MAD (madres contra decapentaplejía) (Sma and MAD [mothers against decapentaplegic]related protein); STAT, transducción de señales
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y activador de la transcripción (signal transduction and activator of transcription); STAT3RE, elemento de respuesta STAT3 (STAT 3 response
element); TfR1, receptor de transferrina 1 (transferrin receptor 1); TfR2, receptor de transferrina 2 (transferrin receptor 2).
Las proteínas morfogénicas óseas influyen en la expresión de la hepcidina
Si bien las proteínas morfogénicas óseas (BMP, bone morphogenic proteins) actúan mediante mecanismos que son distintos de la proteína HFE,
se produce una interferencia considerable entre estas vías. Por ejemplo, la afinidad de unión del receptor de superficie celular para BMP (BMPR, BMP
receptor) aumenta cuando el BMPR se vincula con el correceptor hemojuvelina (HJV). La activación del complejo BMPRHJV desencadena la
fosforilación de unas proteínas de señalización intracelular denominadas S M A D, que estimulan la transcripción del gen que codifica la hepcidina
(figura 52–9).
Las señales inflamatorias y eritropoyéticas regulan los niveles de hepcidina
Durante una respuesta inflamatoria, pequeñas proteínas secretadas llamadas citocinas inducen la síntesis de hepcidina. La unión de citocinas como la
interleucina 6 (IL6) a su receptor de la superficie celular activa la expresión del gen que codifica la hepcidina a través de la vía JAKSTAT (Janus
kinasesignal transducer and activador of transcription) (figura 52–9). También se cree que las citocinas secundarias a la inflamación desencadenan el
aumento en los niveles de hepcidina que acompaña a la anemia por inflamación (A I, anemia of inflammation). La AI se manifiesta como una anemia
microcítica hipocrómica refractaria a los suplementos de hierro.
La expresión de la hepcidina disminuye en el curso de la hipoxia o la β talasemia. La primera está mediada por la eritropoyetina, cuya síntesis se halla
controlada por los factores de transcripción 1 y 2 inducibles por hipoxia (HIF1 y HIF2, hypoxiainducible transcription factors). En la β talasemia, la
expresión de la hepcidina es inhibida por el factor de diferenciación del crecimiento 15 (GDF15, growth differentiation factor 15) y la
gastrulación torcida 1 (T W S G 1, twisted gastrulation 1), que secretan los eritroblastos.
LA DEFICIENCIA DE HIERRO Y LA ANEMIA SON COMUNES EN TODO EL MUNDO
La deficiencia de hierro es bastante frecuente en muchas partes del mundo, en especial en los países en desarrollo. Las principales causas de la
insuficiencia de hierro incluyen deficiencia dietética, malabsorción, sangrado digestivo y pérdida de sangre episódica, como la menstruación. La
deficiencia persistente de hierro puede conducir al agotamiento progresivo de las reservas corporales de éste. Si el nivel de saturación de la
transferrina desciende a 20% o menos, la síntesis de hemoglobina se compromete, lo cual conduce a una eritropoyesis deficiente en hierro. Con
el tiempo, los niveles de hemoglobina en la sangre disminuyen de manera gradual, y la consecuencia es una anemia por deficiencia de hierro que
se manifiesta como un cuadro sanguíneo hipocrómico y microcítico que se acompaña de fatiga, palidez y disminución de la capacidad de
realizar ejercicio.
Durante la anemia por deficiencia de hierro, los eritrocitos exhiben niveles aumentados del receptor de transferrina 1 superficial, así como
deficiencias en la incorporación de hierro en la protoporfirina IX catalizada por la ferroquelatasa. La proteólisis parcial de los receptores de
transferrina de la superficie celular libera mayores cantidades de proteína receptora de transferrina soluble (sTfR, soluble transferrin receptor)
en el plasma. Este incremento, junto con la acumulación de protoporfirina en los eritrocitos, sirven como biomarcadores diagnósticos de la
deficiencia persistente de hierro puede conducir al agotamiento progresivo de las reservas corporales de éste. Si el nivel de saturación de la
transferrina desciende a 20% o menos, la síntesis de hemoglobina se compromete, lo cual conduce a una eritropoyesis deficiente en hierro. Con
el tiempo, los niveles de hemoglobina en la sangre disminuyen de manera gradual, y la consecuencia es una anemia por deficiencia de hierro que
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se manifiesta como un cuadro sanguíneo hipocrómico y microcítico que se acompaña de fatiga, palidez y disminución de la capacidad de
realizar ejercicio.
Durante la anemia por deficiencia de hierro, los eritrocitos exhiben niveles aumentados del receptor de transferrina 1 superficial, así como
deficiencias en la incorporación de hierro en la protoporfirina IX catalizada por la ferroquelatasa. La proteólisis parcial de los receptores de
transferrina de la superficie celular libera mayores cantidades de proteína receptora de transferrina soluble (sTfR, soluble transferrin receptor)
en el plasma. Este incremento, junto con la acumulación de protoporfirina en los eritrocitos, sirven como biomarcadores diagnósticos de la
anemia por deficiencia de hierro, ya que la inflamación crónica no afecta el nivel de los receptores de transferrina de los eritrocitos y, por tanto, el
sTfR. El cuadro 52–5 lista varios biomarcadores clínicos utilizados para detectar y vigilar la progresión de la anemia por deficiencia de hierro.
Cuadro 52–5.
Cambios en varias pruebas de laboratorio utilizadas para evaluar la anemia por deficiencia de hierro.
Balance negativo de Eritropoyesis por deficiencia Anemia por deficiencia de

Parámetro Normal
hierro de hierro hierro
Ferritina sérica (μg/dL) 50–200 Disminuido <20 Disminuida <15 Disminuida <15
Capacidad total de fijación de hierro 300–360 Ligeramente aumentado Incrementada >380 Incrementada >400

(TIBC) (μg/dL) >360
Hierro sérico (μg/dL) 50–150 Normal Disminuida <50 Disminuida <30
Saturación de la transferrina (%) 30–50 Normal Disminuida <20 Disminuida <10
Protoporfirina eritrocitos (μg/L) 30–50 Normal Aumentada Aumentada
Receptor de transferrina soluble (μg/L) 4–9 Aumentada Aumentada Aumentada
Morfología de los eritrocitos Normal Normal Normal Microcítica hipocrómica
Datos de Hillman RS, Finch CA: The Red Cell Manual, 7th ed. Philadelphia, PA: FA Davis and Co; 1996.
TIBC, capacidad total de fijación de hierro (total iron binding capacity).
La hemocromatosis hereditaria se caracteriza por una sobrecarga de hierro
La hemocromatosis, o sobrecarga de hierro, se caracteriza por hemosiderosis, la acumulación de concentraciones de hierro en los tejidos que es
posible teñir. La hiperabsorción hereditaria de hierro por los intestinos puede deberse a mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora
homeostática del hierro (HFE, human homeostatic iron regulator protein) o, con menor frecuencia, hepcidina, TfR2, HJV o ferroportina (cuadro 52–
6). La sobrecarga de hierro secundaria suele coincidir con una eritropoyesis ineficaz, como se observa en los síndromes de talasemia.
Cuadro 52–6.
Afecciones de sobrecarga de hierro.
Hemocromatosis hereditaria
Hemocromatosis relacionada con la HFE (tipo 1)
Hemocromatosis no relacionada con la HFE
Hemocromatosis juvenil Ho (tipo 2)
Mutación de la hepcidina (tipo 2A)
Mutación de la hemojuvelina (tipo 2B)
Mutación Ho del receptor 2 de la transferrina (tipo 3)
Mutación Ho de la ferroportina (tipo 4)
Hemocromatosis secundaria
Anemia caracterizada por una eritropoyesis ineficaz (p. ej., talasemia mayor)
La hemocromatosis, o sobrecarga de hierro, se caracteriza por hemosiderosis, la acumulación de concentraciones de hierro en los tejidos que es
posible teñir. La hiperabsorción hereditaria de hierro por los intestinos puede deberse a mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora
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homeostática del hierro (HFE, human homeostatic iron regulator protein) o, con menor frecuencia, hepcidina, TfR2, HJV o ferroportina (cuadro 52–
6). La sobrecarga de hierro secundaria suele coincidir con una eritropoyesis ineficaz, como se observa en los síndromes de talasemia.
Cuadro 52–6.
Afecciones de sobrecarga de hierro.
Hemocromatosis hereditaria
Hemocromatosis relacionada con la HFE (tipo 1)
Hemocromatosis no relacionada con la HFE
Hemocromatosis juvenil Ho (tipo 2)
Mutación de la hepcidina (tipo 2A)
Mutación de la hemojuvelina (tipo 2B)
Mutación Ho del receptor 2 de la transferrina (tipo 3)
Mutación Ho de la ferroportina (tipo 4)
Hemocromatosis secundaria
Anemia caracterizada por una eritropoyesis ineficaz (p. ej., talasemia mayor)
Transfusiones de sangre repetidas
Tratamiento de hierro parenteral
Sobrecarga de hierro en la dieta (siderosis Bantú)
Afecciones diversas vinculadas con la sobrecarga de hierro
Enfermedad hepática alcohólica
Esteatohepatitis no alcohólica
Infección por la hepatitis C
HFE, proteína reguladora homeostática del hierro (human homeostatic iron regulator protein).
LOS INHIBIDORES SÉRICOS PREVIENEN LA PROTEÓLISIS INDISCRIMINADA
Las proteasas son participantes esenciales en la remodelación de los tejidos, coagulación de la sangre, eliminación de células viejas o enfermas,
destrucción de agentes patógenos invasores y otras funciones fisiológicas. Sin embargo, si no se controlan, las enzimas proteolíticas liberadas en la
sangre por secreción o daño tisular pueden perjudicar el tejido sano. La protección contra la proteólisis indiscriminada implica una batería de
proteínas séricas que inhiben y, por consiguiente, limitan el alcance de la acción de las proteasas.
La deficiencia de α 1 antiproteinasa se relaciona con el enfisema y la enfermedad hepática
La α1 antiproteinasa, una glucoproteína de 394 residuos, es el principal inhibidor de la serina proteasa (serpina) en el plasma humano. Antes
llamada α1 antitripsina, la α1 antiproteinasa inactiva la tripsina, la elastasa y otras serina proteasas al construir un complejo covalente con ellas. La α1
antiproteinasa, que constituye >90% de la fracción de albúmina α1 en el plasma, es sintetizada por hepatocitos y macrófagos. Existen al menos 75
formas polimorfas de esta serpina, o Pi. El genotipo mayoritario es MM, cuyo producto fenotípico es PiMM. Una deficiencia en la α1 antiproteinasa está
implicada en algunos casos (~5%) de enfisema, en particular en sujetos con el genotipo ZZ (que sintetizan PiZ) y en heterocigotos PiSZ, quienes
secretan niveles más bajos de serpinas que los individuos normales.
La oxidación de Met358 inactiva la α 1 antiproteinasa
En los pulmones, la oxidación de un residuo clave de la metionina, Met358, ubicado en el dominio de unión a la proteasa, determina que la α1
antiproteinasa sea incapaz de enlazarse de forma covalente y neutralizar las serina proteasas. Las personas que usan productos de tabaco o se
exponen de forma regular al humo que genera la quema de combustibles fósiles muestran especial propensión a la oxidación de Met358. Sin el control
de este inhibidor clave, la actividad proteolítica en los pulmones puede contribuir al desarrollo de enfisema, en particular en pacientes que poseen
niveles bajos de α1 antiproteinasa (p. ej., fenotipo PiZZ). La administración intravenosa de serpinas (terapia de aumento) se ha utilizado como
complemento en el tratamiento de sujetos con enfisema que presentan deficiencia de α1 antiproteinasa.
secretan niveles más bajos de serpinas que los individuos normales.
La oxidación de Met358 inactiva la α 1 antiproteinasa Access Provided by:
En los pulmones, la oxidación de un residuo clave de la metionina, Met358, ubicado en el dominio de unión a la proteasa, determina que la α1
antiproteinasa sea incapaz de enlazarse de forma covalente y neutralizar las serina proteasas. Las personas que usan productos de tabaco o se
exponen de forma regular al humo que genera la quema de combustibles fósiles muestran especial propensión a la oxidación de Met358. Sin el control
de este inhibidor clave, la actividad proteolítica en los pulmones puede contribuir al desarrollo de enfisema, en particular en pacientes que poseen
niveles bajos de α1 antiproteinasa (p. ej., fenotipo PiZZ). La administración intravenosa de serpinas (terapia de aumento) se ha utilizado como
complemento en el tratamiento de sujetos con enfisema que presentan deficiencia de α1 antiproteinasa.
Las personas con deficiencia de α1 antiproteinasa también corren un mayor riesgo de daño pulmonar por la acumulación de leucocitos
polimorfonucleares en el pulmón que se produce durante la neumonía y otras infecciones respiratorias. La deficiencia de α1 antiproteinasa también
está implicada en la enfermedad hepática por deficiencia de α 1 antitripsina, una forma de cirrosis que afecta a quienes poseen el fenotipo ZZ.
En estos individuos, una mutación que lleva a la sustitución de Glu342 por lisina genera una forma de α1 antiproteinasa que es propensa a la
agregación en las cisternas del retículo endoplásmico en las células hepáticas.
La α 2 macroglobulina neutraliza las proteasas y dirige las citocinas a los tejidos
La α2macroglobulina, miembro de la familia de proteínas plasmáticas de tioéster, comprende de 8 a 10 % de la proteína plasmática total en los seres
humanos. Esta glucoproteína homotetramérica, a la que sintetizan los monocitos, hepatocitos y astrocitos, es el miembro más abundante de un grupo
de proteínas plasmáticas homólogas que incluyen las proteínas del complemento C3 y C4. La macroglobulina α2 media en la inhibición y eliminación de
un amplio espectro de proteasas ausentes mediante un mecanismo de “atrapamoscas Venus” que utiliza un “dominio cebo” de 35 residuos y un
tioéster cíclico interno que une un residuo de cisteína y glutamina (figura 52–10). La escisión del dominio cebo desencadena un cambio
conformacional masivo que da como resultado el envolvimiento de la proteasa atacante. Luego, el tioéster reactivo reacciona con la proteasa para
unir de forma covalente las dos proteínas. Además, este cambio conformacional expone una secuencia en la α2 macroglobulina que los receptores de
la superficie celular responsables de ligar y eliminar el complejo α2 macroglobulinaproteasa del plasma reconocen.
Figura 52–10.
Un enlace tiol éster cíclico interno, como el presente en la α 2 macroglobulina. AAx y AAy son aminoácidos vecinos a la cisteína y la
glutamina.
Además de actuar como el inhibidor predominante de la panproteinasa o de amplio espectro del plasma, la α2 macroglobulina también se une y
lleva alrededor de 10% del zinc que traslada el plasma (la albúmina transporta el resto), así como citocinas como el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas y factor de crecimiento transformante β. La α2 macroglobulina dirige estos efectores unidos hacia tejidos o células particulares. Una vez
absorbido, el complejo se disocia y libera a las citocinas para que ejerzan sus efectos moduladores sobre el crecimiento y la función celular.
EL DEPÓSITO DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS EN LOS TEJIDOS CONDUCE A LA AMILOIDOSIS
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Además de actuar como el inhibidor predominante de la panproteinasa o de amplio espectro del plasma, la α2 macroglobulina también se une y
lleva alrededor de 10% del zinc que traslada el plasma (la albúmina transporta el resto), así como citocinas como el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas y factor de crecimiento transformante β. La α2 macroglobulina dirige estos efectores unidos hacia tejidos o células particulares. Una vez
absorbido, el complejo se disocia y libera a las citocinas para que ejerzan sus efectos moduladores sobre el crecimiento y la función celular.
EL DEPÓSITO DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS EN LOS TEJIDOS CONDUCE A LA AMILOIDOSIS
La amiloidosis se refiere a un deterioro de la función tisular que resulta de la acumulación de agregados de proteínas insolubles en los espacios
intersticiales intercelulares. El término es un nombre inapropiado, ya que al principio se supuso que las fibrillas eran de naturaleza similar al almidón.
En realidad, la composición principal de las fibrillas es de fragmentos proteolíticos de proteínas plasmáticas. La conformación de estos fragmentos
muestra una riqueza inusual en la lámina plegada β. Por lo general, también contienen un componente P derivado de una proteína similar a la
proteína C reactiva llamada componente P del amiloide sérico.
Las anomalías estructurales o la sobreproducción de más de 20 proteínas diferentes se han implicado en varios tipos de amiloidosis. Por lo general, la
amiloidosis primaria (cuadro 52–7) es causada por un trastorno de células plasmáticas monoclonales que conduce a la acumulación de fragmentos
de proteína derivados de las cadenas ligeras de la inmunoglobulina. La amiloidosis secundaria resulta de una acumulación de fragmentos de
amiloide sérico A (SAA, serum amyloid A) relacionada con infecciones crónicas o cáncer. En estos casos, los niveles elevados de citocinas inflamatorias
estimulan al hígado a sintetizar SAA, lo que lleva a un aumento concomitante de sus productos de degradación proteolítica. La amiloidosis familiar
es consecuencia de la acumulación de formas mutadas de ciertas proteínas plasmáticas como la transtiretina (cuadro 52–3). Se han identificado más
de 80 formas alteradas de esta proteína como producto de mutaciones. Además, los pacientes que se someten a hemodiálisis a largo plazo son
incapaces de eliminar la β 2 microglobulina, que las membranas de diálisis retienen, por lo que enfrentan un mayor riesgo de amiloidosis a medida
que aumentan los niveles de esta proteína plasmática en la sangre.
Cuadro 52–7.
Clasificación de la amiloidosis.
Tipo Proteína implicada
Primaria Sobre todo cadenas ligeras de inmunoglobulinas
Secundaria Amiloide sérico A (SAA)
Familiar Transtiretina; también rara vez apolipoproteína A1, cisteína C, fibrinógeno, gelsolina, lisozima
Enfermedad de Alzheimer Péptido β amiloide (vea el capítulo 57, caso n.° 2)
Relacionada con la diálisis β2 microglobulina
Nota: Además de las enumeradas, otras proteínas también se han implicado en la amiloidosis.
SAA, amiloide sérico A (serum amyloid A)
LAS INMUNOGLOBULINAS PLASMÁTICAS SON DEFENSA EN CONTRA DE INVASORES
Los principales componentes humorales del sistema inmunitario del cuerpo incluyen linfocitos B (células B), linfocitos T (células T) y el
sistema inmunitario innato. Los linfocitos B derivan sobre todo de las células de la médula ósea, mientras que los linfocitos T se originan a partir
del timo. Las células B son responsables de la síntesis de anticuerpos circulantes, también conocidos como inmunoglobulinas, mientras que las
células T se involucran en una variedad de importantes procesos inmunitarios mediados por células. Estos últimos incluyen defensa contra células
malignas y muchos virus, así como reacciones de hipersensibilidad y rechazo de injertos. Las células B y T responden de manera adaptativa, ya que
desarrollan una respuesta específica para cada invasor que encuentran. El sistema inmunitario innato se defiende contra la infección de manera
inespecífica y contiene una variedad de células, como fagocitos, neutrófilos, células asesinas naturales y otras que se analizan en La defensa contra la
infección requiere múltiples tipos de células, en el capítulo 54.
Las inmunoglobulinas se componen de múltiples cadenas polipeptídicas
Los principales componentes humorales del sistema inmunitario del cuerpo incluyen linfocitos B (células B), linfocitos T (células T) y el
sistema inmunitario innato. Los linfocitos B derivan sobre todo de las células de la médula ósea, mientras que los linfocitos T se originan a partir
del timo. Las células B son responsables de la síntesis de anticuerpos circulantes, también conocidos como inmunoglobulinas, mientras que las
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células T se involucran en una variedad de importantes procesos inmunitarios mediados por células. Estos últimos incluyen defensa contra células
malignas y muchos virus, así como reacciones de hipersensibilidad y rechazo de injertos. Las células B y T responden de manera adaptativa, ya que
desarrollan una respuesta específica para cada invasor que encuentran. El sistema inmunitario innato se defiende contra la infección de manera
inespecífica y contiene una variedad de células, como fagocitos, neutrófilos, células asesinas naturales y otras que se analizan en La defensa contra la
infección requiere múltiples tipos de células, en el capítulo 54.
Las inmunoglobulinas se componen de múltiples cadenas polipeptídicas
Las inmunoglobulinas son glucoproteínas oligoméricas compuestas de cadenas pesadas (H) o ligeras (L), designaciones basadas en su tasa de
migración durante la electroforesis en gel de poliacrilamidaSDS. Las inmunoglobulinas humanas se pueden agrupar en cinco clases abreviadas como
IgA, IgD, IgE, IgG e IgM (cuadro 52–8). La más abundante de las cinco, IgG, consta de dos cadenas ligeras idénticas (23 kDa) unidas entre sí por una red
de enlaces disulfuro, así como dos cadenas pesadas idénticas (53–75 kDa). Las funciones biológicas respectivas de cada clase se resumen en el
cuadro 52–9.
Cuadro 52–8.
Algunos factores participantes en la formación de vesículas que no están recubiertas de clatrina y su transporte.
Propiedad IgG IgA IgM IgD IgE
Porcentaje de inmunoglobulina total en suero 75 15 9 0.2 0.004

(aproximado)
Concentración sérica (mg/dL) (aproximada) 1000 200 120 3 0.05
Coeficiente de sedimentación 75 7S o 11Sa 195 75 85
Peso molecular (x 1000) 150 170 o 400a 900 180 190
Estructura Monómero Monómero o Monómero o Monómero Monómero

dímero pentámero
Símbolo de la cadena H γ α μ δ ε
Fijación del complemento + — + — —
Paso transplacentario + — — ? —
Mediación de las respuestas alérgicas — — — — +
Se encuentra en las secreciones — + — — —
Opsonización + — —b — —
Receptor de antígeno en la célula B — — + ? —
La forma polimérica contiene la cadena J — + + — —
a La forma 11S se encuentra en secreciones (p. ej., saliva, leche y lágrimas) y líquidos de las vías respiratorias, el tubo digestivo y el aparato genital.
b La IgM opsoniza indirectamente al activar el complemento. Esto produce C , que es una opsonina.
3b
Reproducido con autorización de Levinson W, Jawetz E: Medical Microbiology and Immunology, 7th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2002.
Cuadro 52–9.
CAPÍTULO 52: Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas, Peter J. Kennelly
Funciones principales de las inmunoglobulinas.
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Inmunoglobulina Funciones principales
migración durante la electroforesis en gel de poliacrilamidaSDS. Las inmunoglobulinas humanas se pueden agrupar en cinco clases abreviadas como
IgA, IgD, IgE, IgG e IgM (cuadro 52–8). La más abundante de las cinco, IgG, consta de dos cadenas ligeras idénticas (23 kDa) unidas entre sí por una red
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de enlaces disulfuro, así como dos cadenas pesadas idénticas (53–75 kDa). Las funciones biológicas respectivas de cada clase se resumen en el
cuadro 52–9.
Cuadro 52–8.
Algunos factores participantes en la formación de vesículas que no están recubiertas de clatrina y su transporte.
Propiedad IgG IgA IgM IgD IgE
Porcentaje de inmunoglobulina total en suero 75 15 9 0.2 0.004

(aproximado)
Concentración sérica (mg/dL) (aproximada) 1000 200 120 3 0.05
Coeficiente de sedimentación 75 7S o 11Sa 195 75 85
Peso molecular (x 1000) 150 170 o 400a 900 180 190
Estructura Monómero Monómero o Monómero o Monómero Monómero

dímero pentámero
Símbolo de la cadena H γ α μ δ ε
Fijación del complemento + — + — —
Paso transplacentario + — — ? —
Mediación de las respuestas alérgicas — — — — +
Se encuentra en las secreciones — + — — —
Opsonización + — —b — —
Receptor de antígeno en la célula B — — + ? —
La forma polimérica contiene la cadena J — + + — —
3b
Cuadro 52–9.
IgG Anticuerpo principal en la respuesta secundaria. Opsoniza las bacterias, lo que las hace más fáciles de fagocitar. Fija el
complemento, lo cual potencia la eliminación de bacterias. Neutraliza toxinas bacterianas y virus. Atraviesa la placenta.
IgA La IgA secretora evita la unión de bacterias y virus a las membranas mucosas. No fija el complemento.
IgM Se produce en la respuesta primaria a un antígeno. Fija el complemento. No atraviesa la placenta. Receptor de antígenos en la
superficie de las células B.
IgD Se encuentra en la superficie de las células B donde actúa como receptor de antígenos.
3b Access Provided by:
Cuadro 52–9.
IgG Anticuerpo principal en la respuesta secundaria. Opsoniza las bacterias, lo que las hace más fáciles de fagocitar. Fija el
complemento, lo cual potencia la eliminación de bacterias. Neutraliza toxinas bacterianas y virus. Atraviesa la placenta.
IgA La IgA secretora evita la unión de bacterias y virus a las membranas mucosas. No fija el complemento.
IgM Se produce en la respuesta primaria a un antígeno. Fija el complemento. No atraviesa la placenta. Receptor de antígenos en la
superficie de las células B.
IgD Se encuentra en la superficie de las células B donde actúa como receptor de antígenos.
IgE Media la hipersensibilidad inmediata al provocar la liberación de mediadores de los mastocitos y basófilos tras la exposición al
antígeno (alergeno). Defiende contra las infecciones por gusanos al provocar la liberación de enzimas de los eosinófilos. No fija el
complemento. Principal defensa del huésped contra las infecciones por helmintos.
Cada clase de inmunoglobulina contiene una isoforma de cadena H diferente: α (IgA), δ (IgD), ε (IgE), γ (IgG) y μ (IgM). Las cadenas H de tipo γ de la IgG
están organizadas en una región variable amino terminal (VH) y tres regiones constantes (CH 1, C H 2, C H 3 ). Las cadenas μ y ε tienen cada una cuatro
dominios CH en vez de los tres habituales. Algunas inmunoglobulinas, como la IgG, existen sólo como el tetrámero básico, con las diversas cadenas
dispuestas en la configuración en forma de Y que se muestra en la figura 52–11. Otras, como la IgA y la IgM, pueden formar oligómeros superiores
compuestos por 2, 3 (IgA) o 5 (IgM) copias de la unidad tetramérica central (figura 52–12).
Figura 52–11.
Estructura de la IgG. La molécula consta de dos cadenas ligeras (L, light) y dos cadenas pesadas (H, heavy). Cada cadena ligera posee una región
variable (VL) y una constante (CL). Cada cadena pesada tiene una región variable (VH) y una región constante que se divide en tres dominios (CH1, CH2 y
CH3). El dominio CH2 comprende el sitio de unión al complemento y el dominio CH3 cuenta con un sitio que se enlaza a los receptores de los neutrófilos
y macrófagos. El sitio de unión al antígeno está formado por las regiones hipervariables de las cadenas ligera y pesada, que se localizan en las regiones
variables de estas cadenas (figura 52–13). Las cadenas ligera y pesada están unidas por enlaces disulfuro, y las cadenas pesadas también están unidas
entre sí por enlaces disulfuro. (Reproducida con autorización de Parslow TG, Stites DP, Terr AI, et al.: Medical Immunology, 10th ed. New York, NY:
McGraw Hill; 2001).
y macrófagos. El sitio de unión al antígeno está formado por las regiones hipervariables de las cadenas ligera y pesada, que se localizan en las regiones
variables de estas cadenas (figura 52–13). Las cadenas ligera y pesada están unidas por enlaces disulfuro, y las cadenas pesadas también están unidas
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entre sí por enlaces disulfuro. (Reproducida con autorización de Parslow TG, Stites DP, Terr AI, et al.: Medical Immunology, 10th ed. New York, NY:
McGraw Hill; 2001).
Figura 52–12.
Representación esquemática de la IgA sérica, IgA secretora e IgM. Tanto la IgA como la IgM tienen una cadena J, pero sólo la IgA secretora
posee un componente secretor. Las cadenas polipeptídicas están representadas por líneas gruesas; los enlaces disulfuro que unen diferentes
cadenas polipeptídicas están ilustradas con líneas finas. (Reproducida con autorización de Parslow TG, Stites DP, Terr AI, et al.: Medical Immunology,
10th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2001).
Representación esquemática de la IgA sérica, IgA secretora e IgM. Tanto la IgA como la IgM tienen una cadena J, pero sólo la IgA secretora
posee un componente secretor. Las cadenas polipeptídicas están representadas por líneas gruesas; los enlaces disulfuro que unen diferentes
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cadenas polipeptídicas están ilustradas con líneas finas. (Reproducida con autorización de Parslow TG, Stites DP, Terr AI, et al.: Medical Immunology,
10th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2001).
La cadena ligera de la IgG se puede subdividir en una región constante carboxilo terminal (CL) y una región variable amino terminal (VL). Hay dos
tipos generales de cadenas ligeras, kappa (κ) y lambda (λ), que difieren en la estructura de sus regiones CL. Una molécula de inmunoglobulina
determinada siempre contiene dos cadenas ligeras κ o λ —nunca una mezcla de una κ y una λ— con predominio de la primera en las personas.
Cada molécula de IgG se une a sus moléculas objetivo, o antígenos, en un sitio específico o epítopo (a veces denominado determinante antigénico).
Los epítopos típicos pueden consistir en una secuencia corta de polisacáridos o aminoácidos, o una disposición tridimensional específica de
aminoácidos o azúcares extraídos de partes dispares de la secuencia primaria del antígeno. Cada molécula de IgG contiene dos sitios de unión a
antígeno idénticos, que se encuentran cerca de los extremos de la Y, lo que hace que esta inmunoglobulina sea bivalente, capaz de unirse a dos
moléculas de antígeno al mismo tiempo; estos sitios de unión a antígeno están compuestos por dominios VH y VL dispuestos juntos como dos láminas
antiparalelas.
Debido a que la pepsina o la papaína pueden dividir con facilidad la región entre los dominios CH1 y CH2 (figura 52–11), se la denomina región bisagra,
la cual confiere flexibilidad a los brazos Fab, lo que facilita la unión a moléculas de antígeno separadas. Si están presentes IgG que reconocen más de
un epítopo, es posible formar grandes grupos de anticuerpos y antígenos que los leucocitos fagocíticos reconocen y eliminan sin dificultad. A
menudo, la integración de grupos se demuestra en el laboratorio mediante la formación de rosetas de eritrocitos.
Las regiones constantes determinan funciones efectoras específicas de clase
Las regiones constantes de las moléculas de inmunoglobulina, en particular CH2 y CH3 (y CH4 de IgM e IgE) en el fragmento Fc, son responsables de
las funciones efectoras específicas de clase de las diferentes moléculas de inmunoglobulina (cuadro 52–9, parte inferior), como la fijación del
complemento o el paso transplacentario.
Las regiones hipervariables confieren especificidad de unión
Dentro de las regiones variables de las cadenas L y H hay un puñado de regiones hipervariables que se alinean juntas en la superficie de la
menudo, la integración de grupos se demuestra en el laboratorio mediante la formación de rosetas de eritrocitos.
Las regiones constantes determinan funciones efectoras específicas de clase Access Provided by:
Las regiones constantes de las moléculas de inmunoglobulina, en particular CH2 y CH3 (y CH4 de IgM e IgE) en el fragmento Fc, son responsables de
las funciones efectoras específicas de clase de las diferentes moléculas de inmunoglobulina (cuadro 52–9, parte inferior), como la fijación del
complemento o el paso transplacentario.
Las regiones hipervariables confieren especificidad de unión
Dentro de las regiones variables de las cadenas L y H hay un puñado de regiones hipervariables que se alinean juntas en la superficie de la
inmunoglobulina como un asa saliente que sirve como sitio de unión al antígeno. Cada región hipervariable se compone de islas cortas (5 a 10
residuos) intercaladas dentro del marco relativamente invariable o regiones determinantes de la complementariedad (CDR, complementarity
determining regions) (figura 52–13).
Figura 52–13.
Modelo esquemático de una molécula de IgG que muestra las posiciones aproximadas de las regiones hipervariables en las cadenas
pesada y ligera. El sitio de unión al antígeno está formado por estas regiones hipervariables. Las regiones hipervariables también se denominan
regiones determinantes de la complementaridad (CDR, complementaritydetermining regions). (Reproducida con autorización de Parslow TG, Stites
DP, Terr AI, et al.: Medical Immunology, 10th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2001).
La esencia de las interrelaciones antígenoanticuerpo es la complementariedad mutua entre las superficies de las CDR y los epítopos, lo que
implica múltiples interacciones no covalentes, como puentes de hidrógeno, puentes salinos, interacciones hidrófobas y fuerzas de van der Waals
(véase Fuerzas de van der Waals, en el capítulo 2). La excepcional afinidad de unión y especificidad de las inmunoglobulinas por sus antígenos objetivo
se deriva de la capacidad de las células B activadas para configurar de forma única las regiones hipervariables de las cadenas ligera y pesada de las
inmunoglobulinas para complementar un epítopo específico.
La diversidad de anticuerpos depende de los reordenamientos genéticos
El genoma humano contiene menos de 150 genes de inmunoglobulinas. Sin embargo, cada persona es capaz de sintetizar quizá un millón de
anticuerpos diferentes, cada uno específico para un antígeno único. No hay duda al respecto de que la expresión de una inmunoglobulina no sigue el
paradigma de “un gen, una proteína”. En cambio, la diversidad de inmunoglobulinas se genera mediante mecanismos combinatorios basados en
la mezcla y reorganización de un conjunto finito de información genética de múltiples formas (véase Reorganización de genes de inmunoglobulinas,
en el capítulo 35, y La regulación génica en procariotas y eucariotas se diferencia en otros aspectos importantes, en el capítulo 38).
La diversidad de anticuerpos surge, en parte, de la distribución de la secuencia codificante de cada cadena de inmunoglobulina entre múltiples genes.
Cada cadena ligera es el producto de tres o más genes estructurales separados que codifican la región variable (V L ), la región de unión (J, joining)
La diversidad de anticuerpos depende de los reordenamientos genéticos
El genoma humano contiene menos de 150 genes de inmunoglobulinas. Sin embargo, cada persona es capaz de sintetizar quizá un millón de
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anticuerpos diferentes, cada uno específico para un antígeno único. No hay duda al respecto de que la expresión de una inmunoglobulina no sigue el
paradigma de “un gen, una proteína”. En cambio, la diversidad de inmunoglobulinas se genera mediante mecanismos combinatorios basados en
la mezcla y reorganización de un conjunto finito de información genética de múltiples formas (véase Reorganización de genes de inmunoglobulinas,
en el capítulo 35, y La regulación génica en procariotas y eucariotas se diferencia en otros aspectos importantes, en el capítulo 38).
La diversidad de anticuerpos surge, en parte, de la distribución de la secuencia codificante de cada cadena de inmunoglobulina entre múltiples genes.
Cada cadena ligera es el producto de tres o más genes estructurales separados que codifican la región variable (V L ), la región de unión (J, joining)
(sin relación con la cadena J de la IgA o la IgM) y la región constante (C L ). De manera similar, cada cadena pesada es el producto de al menos cuatro
genes diferentes que codifican una región variable (V H ), una región de diversidad (D ), una región de unión (J ) y una región constante (C H ).
Cada gen está presente en el genoma humano en varias versiones que pueden ensamblarse en una amplia gama de combinaciones.
La diversidad aumenta aún más mediante la acción de la citidina desaminasa inducida por activación (AID, activationinduced cytidine
deaminase). Al catalizar la conversión de citidina en uracilo, la AID aumenta una cantidad enorme de veces la frecuencia de mutación de los genes de la
inmunoglobulina V. Las mutaciones generadas por la AID son de naturaleza somática, exclusivas de la célula diferenciada donde ocurrieron más que
de una célula de la línea germinal. En consecuencia, la activación de la AID puede generar subpoblaciones únicas de células B que albergan distintas
mutaciones de sus genes V, lo que hace que cada una sintetice inmunoglobulinas de diferente especificidad de antígeno. En algunos estados
patológicos, la acción mutágena de la AID puede conducir a la generación de autoanticuerpos que atacan los componentes endógenos del cuerpo,
un fenómeno que se denomina autoinmunidad.
Un tercer mecanismo para sintetizar anticuerpos que se dirigen a nuevos antígenos es la diversidad de unión. Esto se refiere a la adición o
eliminación de números aleatorios de nucleótidos que tiene lugar cuando se unen ciertos segmentos de genes. Como es el caso de AID, las mutaciones
generadas por la diversidad de unión son de naturaleza somática.
El cambio de clase (isotipo) se produce durante las respuestas inmunitarias
En la mayoría de las respuestas inmunitarias humorales, se generan anticuerpos de diferentes clases que se dirigen al mismo epítopo. Cada clase
aparece en un orden cronológico específico tras la exposición a un inmunógeno (antígeno inmunizante). Por ejemplo, de manera normal, la aparición
de anticuerpos de la clase IgM precede a la de la clase IgG. La transición de la síntesis de una clase a otra recibe el nombre de cambio de clase o d e
isotipo. El cambio implica combinar una cadena ligera de inmunoglobulina dada con distintas cadenas pesadas. Mientras que una cadena ligera de
reciente síntesis se acopla en principio con una cadena μ para generar una molécula de IgM específica, con el tiempo la misma cadena ligera particular
de antígeno se acopla con una cadena γ para dar origen a una IgG cuya región VH y, en consecuencia, especificidad de antígeno, será idéntica a la de la
cadena μ de la molécula de IgM precedente. La combinación de esta cadena ligera con una cadena pesada α, a su vez, forma una molécula de IgA con
especificidad de antígeno idéntica. Se dice que las moléculas de inmunoglobulina que poseen dominios hipervariables y variables idénticos (y
especificidad de epítopo) comparten un idiotipo común.
Los anticuerpos monoclonales son una importante herramienta de investigación
Los anticuerpos se han convertido en una herramienta destacada en la investigación biomédica, el diagnóstico y el tratamiento. Al principio, la
producción de anticuerpos contra un antígeno seleccionado requería que el antígeno se inyectara en un animal huésped, como un conejo o una
cabra, y se obtuviera suero que contenía inmunoglobulinas plasmáticas que incluían (con suerte) anticuerpos contra el antígeno de interés. Cuando se
inyecta un antígeno a un animal, se induce una mezcla de células B para sintetizar anticuerpos dirigidos contra los epítopos del antígeno. La población
de anticuerpos producidos es de naturaleza heterogénea o policlonal. Además, a menos que se someta a una costosa purificación por afinidad, el
suero debe incorporar todos los anticuerpos producidos por el animal huésped, no así aquéllos contra el antígeno de laboratorio inyectado.
Los anticuerpos monoclonales homogéneos que se dirigen no sólo a un antígeno único, sino a un solo epítopo en su superficie, pueden producirse
si se aíslan células B del bazo de un ratón (u otro animal adecuado) al que se le haya inyectado antes el antígeno. Las células B cultivadas se fusionan
con células de mieloma de ratón para generar una línea celular de hibridoma inmortalizada que secreta un solo anticuerpo monoclonal. Luego,
estos anticuerpos se analizan para identificar líneas de hibridoma que secretan un anticuerpo monoclonal específico para el antígeno o incluso el
epítopo de elección.
Para aplicaciones terapéuticas, como combatir infecciones por el coronavirus, los anticuerpos monoclonales producidos por líneas celulares murinas
se humanizan. Por medio de la ingeniería genética, las regiones variables de los anticuerpos murinos se insertan en los sitios apropiados en una
molécula de inmunoglobulina humana. Humanizar los anticuerpos de esta manera reduce mucho su inmunogenicidad, y con ello disminuye las
posibilidades de desencadenar una reacción anafiláctica.
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO TAMBIÉN PROTEGE CONTRA LA INFECCIÓN
Las inmunoglobulinas forman el núcleo del sistema inmunitario adaptativo del cuerpo, un nombre que refleja su capacidad para producir
epítopo de elección.
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Para aplicaciones terapéuticas, como combatir infecciones por el coronavirus, los anticuerpos monoclonales producidos por líneas celulares murinas
se humanizan. Por medio de la ingeniería genética, las regiones variables de los anticuerpos murinos se insertan en los sitios apropiados en una
molécula de inmunoglobulina humana. Humanizar los anticuerpos de esta manera reduce mucho su inmunogenicidad, y con ello disminuye las
posibilidades de desencadenar una reacción anafiláctica.
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO TAMBIÉN PROTEGE CONTRA LA INFECCIÓN
Las inmunoglobulinas forman el núcleo del sistema inmunitario adaptativo del cuerpo, un nombre que refleja su capacidad para producir
anticuerpos contra nuevos agentes infecciosos. El sistema inmunitario innato deriva su denominación del hecho de que el número, la función y la
especificidad de sus componentes son fijos y permanecen constantes a lo largo de la vida. El sistema del complemento constituye el brazo humoral
del sistema inmunitario innato. Dado que es posible que se active mediante la exposición a complejos antígenoanticuerpo, puede considerarse que
funciona como un apoyo o un “complemento” del sistema inmunitario adaptativo.
El sistema del complemento muestra características que recuerdan a la cascada de la coagulación inductora de coágulos. Ambos consisten en
conjuntos de zimógenos circulantes (proproteínas) que permanecen latentes en su capacidad catalítica hasta que se activan por escisión proteolítica.
Una variedad de tipos de células, que incluyen hepatocitos, macrófagos, monocitos y células endoteliales intestinales, sintetizan estas proproteínas
llamadas factores del complemento. Como es el caso de los factores de la coagulación, la mayoría de dichos factores del complemento son
proproteasas (véase Las modificaciones covalentes reguladoras pueden ser reversibles o irreversibles, en el capítulo 9) que, al activarse, se dirigen a
otros componentes del sistema, lo que ocasiona una serie o cascada de eventos de activación proteolítica que originan uno o más productos finales
protectores (p. ej., fibrina).
La vía clásica para activar el sistema del complemento se pone en marcha cuando un complejo antígenoanticuerpo se une y estimula la actividad de
la proteasa del factor C 1 . Luego, el C1 activado escinde el factor C2 del complemento para formar dos proteínas más pequeñas, C2a y C2b, y también
escinde el factor C4 del complemento para dar lugar a C4a y C4b (figura 52–14). Dos de los fragmentos proteolíticos, C2a y C4b, luego se juntan para
integrar una nueva proteasa, la convertasa C3, que escinde el factor C3 del complemento en C3a y C3b. El C3a ahora se une con el heterodímero C2aC4b a
fin de constituir un complejo heterotrimérico, la convertasa C5, que escinde el factor del complemento C5 en C5a y C5b. La proteína C5b luego se
combina con los factores del complemento C6, C7, C8 y C9 para elaborar el complejo de ataque a la membrana (MAC, membrane attack complex). El
MAC mata a los invasores bacterianos al unirse y abrir un poro en su membrana plasmática. Tras la lisis, macrófagos fagocíticos destruyen los restos
bacterianos. Mientras tanto, las proteínas C3a y C5a sirven como quimioatrayentes que reclutan leucocitos al sitio de la infección y estimulan una
respuesta inflamatoria.
Figura 52–14.
Cascada del complemento. La activación del sistema del complemento puede ocurrir a través de tres mecanismos diferentes, denominados vías
clásica, de lectina y alternativa. Se muestran los principales componentes implicados en cada vía, los productos formados por la escisión proteolítica
de las proproteínas inactivas y los más importantes complejos formados. Los dos puntos se utilizan para indicar la interrelación en un complejo.
La presencia de enlaces tioéster en C3 y C4 facilita el direccionamiento del MAC a las bacterias invasoras. Al igual que el enlace tioéster en el inhibidor
de la proteasa plasmática α2 macroglobulina, estos enlaces de alta reactividad quedan expuestos como producto del cambio conformacional que
Figura 52–14.
Cascada del complemento. La activación del sistema del complemento puede ocurrir a través de tres mecanismos diferentes, denominados vías
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clásica, de lectina y alternativa. Se muestran los principales componentes implicados en cada vía, los productos formados por la escisión proteolítica
de las proproteínas inactivas y los más importantes complejos formados. Los dos puntos se utilizan para indicar la interrelación en un complejo.
La presencia de enlaces tioéster en C3 y C4 facilita el direccionamiento del MAC a las bacterias invasoras. Al igual que el enlace tioéster en el inhibidor
de la proteasa plasmática α2 macroglobulina, estos enlaces de alta reactividad quedan expuestos como producto del cambio conformacional que
acompaña a la activación proteolítica. En el caso de C3 y C4, el tioéster reacciona con los grupos hidroxilo de los polisacáridos de la superficie de la
bacteria, para fijar de manera covalente el complejo C5 convertasa del que hacen tomar parte al agente patógeno objetivo. Esto permite que los
componentes restantes del MAC se formen muy cerca de la membrana bacteriana, lo que facilita el ensamblaje.
La activación también se puede desencadenar a través de la vía de la lectina. Los polisacáridos bacterianos se unen a un factor del complemento
llamado lectina de unión a manosa (MBL, mannosebinding lectin) o proteína de unión a manano (MBP, mannanbinding protein). Luego, el
complejo lectinapolisacárido recluta y activa C4 (figura 52–14). El término lectina se refiere a cualquier proteína que se une a polisacáridos. La
mayoría de las lectinas es de alta selectividad. La MBL es específica para los residuos de carbohidratos que contienen manosa (mananos) de
glucoproteínas y lipopolisacáridos presentes en la superficie de bacterias grampositivas, algunos virus y varios hongos. Al asociarse al complejo
polisacáridoMBL, el C4 sufre autoproteólisis, lo que libera C4a y C4b. Además, C4 escinde C2 en C2a y C2b. El resto de la cascada refleja la de la vía clásica.
La MBL circula como complejos multivalentes grandes, de ≈400 a 700 kDa, que consisten en cuatro o más copias de una unidad central homotrimérica,
cada una de las cuales contiene tres subunidades idénticas de ≈30 kDa. Los polipéptidos en este núcleo están ligados por el entrelazamiento de sus
dominios de tipo colágena. El dominio de unión a los carbohidratos reside en sus cabezas globulares. Para formar la MBL, cuatro o más homotrímeros
se unen de forma covalente mediante enlaces disulfuro entre sus regiones de cola amino terminales. Éstos constituyen un “tallo” desde el cual se
proyectan las cabezas de unión a carbohidratos Cterminales en una disposición ramificada que se asemeja a la de una inmunoglobulina (figura 52–
1 5).
Figura 52–15.
Representación esquemática de la MBL. Se muestra un diagrama esquemático de una MBL compuesta por cuatro conjuntos de homotrímeros de
MBL. Los dominios de unión a carbohidratos están en color. Los dominios de unión de tipo colágena entrelazados para cada trímero se muestran en
azul. La región del tallo, donde se relacionan las porciones amino terminales de los homotrímeros de los dominios similares a la colágena, aparece en
naranja y amarillo, y el amarillo marca la región donde se encuentran los enlaces cruzados S—S que estabilizan el tetrámero de los homotrímeros.
MBL, lectina de unión a manosa (mannosebinding lectin).
MBL. Los dominios de unión a carbohidratos están en color. Los dominios de unión de tipo colágena entrelazados para cada trímero se muestran en
azul. La región del tallo, donde se relacionan las porciones amino terminales de los homotrímeros de los dominios similares a la colágena, aparece en
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naranja y amarillo, y el amarillo marca la región donde se encuentran los enlaces cruzados S—S que estabilizan el tetrámero de los homotrímeros.
MBL, lectina de unión a manosa (mannosebinding lectin).
El sistema del complemento también puede activarse por la vía alternativa, en la que el C3 se activa por hidrólisis química directa, un proceso que a
veces se denomina “reactivación”. En la vía alternativa, el C3b se enlaza al factor B del complemento, con el cual constituye el complejo C3b:B, al que
luego escinde el complejo factor D. El complejo C3b:Bb resultante posee actividad de convertasa C5.
LAS DISFUNCIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO CONTRIBUYEN A MUCHAS SITUACIONES
PATOLÓGICAS
Las disfunciones de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo pueden tener graves consecuencias fisiológicas. Los déficit en la producción de
inmunoglobulinas o factores del complemento es posible que dejen al individuo afectado en condición de inmunocomprometido, susceptible a la
aparición y propagación de infecciones bacterianas, micóticas o virales. Muchos factores pueden contribuir a una depresión en la efectividad del
sistema inmunitario. Éstos incluyen anomalías genéticas (p. ej., agammaglobulinemia, en la que la producción de IgG se afecta de forma notable),
toxinas, infecciones virales, desnutrición, transformación neoplásica o tratamiento con fármacos inmunosupresores.
La sobreproducción y la activación precoz de los sistemas inmunitario y del complemento también pueden ser perjudiciales. El hecho de no
diferenciar las células huésped de un invasor extraño es capaz de desencadenar una respuesta autoinmunitaria en la que el sistema inmunitario
del cuerpo ataca sus propios tejidos y órganos. El daño resultante puede ser acumulativo, como sucede en la artritis reumatoide y la esclerosis
múltiple, o agudo, como la destrucción completa de las células de los islotes pancreáticos que acontece en la diabetes tipo 1. En Norteamérica, los
trastornos autoinmunitarios afectan a 3 de cada 100 personas.
El cuadro 52–1 presenta algunos de los trastornos autoinmunitarios que se encuentran con mayor frecuencia.
RESUMEN
La mayoría de las proteínas plasmáticas se sintetiza en el hígado. Casi todas están glucosiladas.
La albúmina representa alrededor de 60%, en masa, del contenido proteínico del plasma. Como tal, es el principal determinante de la presión
osmótica intravascular.
La albúmina también se une y transporta ácidos grasos, bilirrubina, iones metálicos y ciertos medicamentos.
La haptoglobina se enlaza a la hemoglobina extracorpuscular para evitar la formación de precipitados dañinos en los túbulos.
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La mayoría de las proteínas plasmáticas se sintetiza en el hígado. Casi todas están glucosiladas.
La albúmina representa alrededor de 60%, en masa, del contenido proteínico del plasma. Como tal, es el principal determinante de la presión
osmótica intravascular.
La albúmina también se une y transporta ácidos grasos, bilirrubina, iones metálicos y ciertos medicamentos.
La haptoglobina se enlaza a la hemoglobina extracorpuscular para evitar la formación de precipitados dañinos en los túbulos.
La ferritina se liga al hierro férrico y lo almacena dentro de las células.
La transferrina transporta el hierro a los sitios donde se requiere.
La ceruloplasmina, la principal proteína que contiene cobre en el plasma, es una ferroxidasa que juega un papel clave en el reciclaje del hierro
liberado cuando se destruyen los eritrocitos senescentes.
La hepcidina regula la homeostasis del hierro al bloquear la internalización de la proteína de exportación de hierro celular, la ferrocidina.
La expresión de la hepcidina se estimula cuando la unión de los complejos de transferrinahierro a los receptores de transferrina tipo 1 desplaza
a la proteína HFE, que luego se liga a los receptores de transferrina tipo 2 y los activa.
La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad genética que implica una absorción excesiva de hierro.
La α1 antitripsina es el principal inhibidor de la serina proteasa del plasma. Las deficiencias genéticas de esta proteína pueden provocar enfisema
y enfermedad hepática.
La α2 macroglobulina es una proteína plasmática relevante que neutraliza muchas proteasas y dirige citocinas seleccionadas a órganos
específicos.
Por medio de su sistema inmunitario adaptativo, los humanos son capaces de sintetizar inmunoglobulinas que se dirigen de manera específica a
un millón o más antígenos diferentes.
La estructura central de las inmunoglobulinas es un tetrámero que consta de dos cadenas ligeras y dos pesadas dispuestas en una configuración
en “Y”.
La síntesis de diversos anticuerpos a partir de un conjunto limitado de genes es posible gracias a la combinación, el reordenamiento y la
mutación somática de los genes de las inmunoglobulinas.
Las células de hibridoma pueden proporcionar anticuerpos monoclonales para uso clínico y de laboratorio.
Por lo general, el sistema del complemento se activa por complejos formados entre microbios infectantes y anticuerpos protectores o entre
polisacáridos ricos en manosa en la superficie del agente patógeno y la proteína de unión a la manosa.
En el sistema del complemento, los componentes a partir de los cuales se ensambla el complejo de ataque a la membrana se producen mediante
una serie de acontecimientos de escisión proteolítica que transforman los zimógenos latentes en proteasas activas.
Los trastornos autoinmunitarios se suscitan cuando el sistema inmunitario ataca los tejidos propios del cuerpo.
REFERENCIAS
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Crichton R (editor): Iron Metabolism, from Molecular Mechanics to Clinical Consequences, 4th ed. Wiley, 2016.
Garred P, Tenner AJ, Molines TE: Therapeutic targeting of the complement system: From rare diseases to pandemics. Pharmacol Rev 2021;73:792.
[PubMed: 33687995]
Hentz MW, Muckenthaler MU, Gali B, et al: Two to tango: regulation of mammalian iron metabolism. Cell 2010;142:24. [PubMed: 20603012]
Nimmerjahn F, Ravetch JV: Fc Mediated Activity of Antibodies. Springer, 2020.
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Roumenina LT (editor): The Complement System. Innovative Diagnostic and Research Protocols, Springer, 2021.
Schaller H, Gerber S, Kaempfer U, et al: Human Blood Plasma Proteins: Structure and Function . Wiley, 2008.
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31792462]

CAPÍTULO 52 - Proteínas Plasmáticas e Inmunoglobulinas

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Pontificia

Enfermedad autoinmunitaria Tasa de prevalencia media (por 100 000) Porcentaje de mujeres

Balance negativo de Eritropoyesis por deficiencia Anemia por deficiencia de

Ferritina sérica (μg/dL) 50–200 Disminuido <20 Disminuida <15 Disminuida <15

Capacidad total de fijación de hierro 300–360 Ligeramente aumentado Incrementada >380 Incrementada >400

Hierro sérico (μg/dL) 50–150 Normal Disminuida <50 Disminuida <30

Saturación de la transferrina (%) 30–50 Normal Disminuida <20 Disminuida <10

Protoporfirina eritrocitos (μg/L) 30–50 Normal Aumentada Aumentada

Receptor de transferrina soluble (μg/L) 4–9 Aumentada Aumentada Aumentada

Morfología de los eritrocitos Normal Normal Normal Microcítica hipocrómica

Propiedad IgG IgA IgM IgD IgE

Porcentaje de inmunoglobulina total en suero 75 15 9 0.2 0.004

Concentración sérica (mg/dL) (aproximada) 1000 200 120 3 0.05

Coeficiente de sedimentación 75 7S o 11Sa 195 75 85

Peso molecular (x 1000) 150 170 o 400a 900 180 190

Estructura Monómero Monómero o Monómero o Monómero Monómero

Propiedad IgG IgA IgM IgD IgE

Porcentaje de inmunoglobulina total en suero 75 15 9 0.2 0.004

Concentración sérica (mg/dL) (aproximada) 1000 200 120 3 0.05

Coeficiente de sedimentación 75 7S o 11Sa 195 75 85

Peso molecular (x 1000) 150 170 o 400a 900 180 190

Estructura Monómero Monómero o Monómero o Monómero Monómero

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