FISIOPATOLOGÍA GENÉTICA BR.

Oriana Castillo 1

CLASE 2: Enfermedades Genéticas

1. ENFERMEDAD DE WILSON

✓ Es una enfermedad hereditaria que se transmite de forma autosómica recesiva.

✓ Se caracteriza por ser un trastorno en el metabolismo del cobre (Cu++).
✓ Su frecuencia es muy baja, se presenta en 1/40.000 hab.
✓ Se estima que hay 1% de portadores, es decir, de cada 100 personas 1 es portadora de esta mutación genética.

Esta enfermedad ocurre por mutaciones del gen de ATP7B que codifica la síntesis de una proteína ATPasa
transportadora de Cu++ (ATP7B) que se encuentra unida a la membrana celular. A nivel de los hepatocitos, se encarga
de facilitar la unión del Cu++ a la Apoceruloplasmina. Cuando esta unión ocurre, se transforma en Ceruloplasmina
la cual se encarga de transportar el cobre para que sea distribuido en el organismo, y posteriormente sea excretado.
La excreción del Cu++ en nuestro organismo es a través de la bilis (vía biliar), no por circulación enterohepática. (Se
secreta en la bilis, va al intestino y se excreta a través de las heces).

Consecuencia de la Mutación del Gen: El gen se encarga de la síntesis

de la ATPasa transportadora de Cu++. Esta ATPasa permite que el cobre
entre al Aparato de Golgi y se una a la Apoceruloplasmina, que se
transforma en ceruloplasmina y luego se va a excretar. Pero, cuando ocurre
la mutación del gen, se produce una deficiencia de la ATP7B.

Al haber una deficiencia de la ATP7B, ocurre una alteración de la excreción

biliar del Cobre. Posteriormente, debido a la poca excreción, el cobre se
acumula en el tejido hepático, y se genera balance positivo del metal
(Cu++), lo cual produce efectos tóxicos por daño oxidativo sobre las
membranas de las células hepáticas. Esto trae como consecuencias daños
a nivel del hígado que pueden terminar en una Cirrosis y una Insuficiencia
Hepática.
El aumento progresivo de Cu++ libre produce un cúmulo fuera del tejido hepático, acumulándose en tejidos como el
SNC, específicamente en el cerebro con posterior trastorno neurológico y psiquiátrico.

CLÍNICA:
✓ Se inicia alrededor de los 5 años con un cuadro de una hepatitis, también transaminitis, hepatomegalia,
ictericia. Posteriormente, a medida que pasa el tiempo, se establece Cirrosis Hepática que pueden evolucionar
a una insuficiencia hepática.
✓ Las manifestaciones neurológicas inician a los 20 –25 años de edad con distonía, incoordinación y temblor.
Luego, aparecen otras manifestaciones neurológicas como la Disartria, disfagia.
✓ Alteraciones neurovegetativas → Hipotensión postural. Puede haber alteraciones en la regulación de la
defecación y la micción (Incontinencia vesical y anal).
✓ Alteraciones Psiquiátricas: Se expresa con pérdida de control emocional, depresión, pérdida de inhibición
sexual.

OTRAS MANIFESTACIONES:
✓ Amenorrea
✓ Abortos a repetición
✓ Colelitiasis y Nefrolitiasis.
✓ Artrosis.
✓ Excreción renal de fosfatos, glucosa, aminoácidos o uratos.
✓ Anillos de Kayser-Fleischer: Presentes en más del 50% de los pacientes con Enfermedad de Wilson. Es un
anillo de Color pardusco que aparece en el borde externo de la córnea, y se puede observar utilizando lámpara
de hendidura.

DIAGNÓSTICO: Se sospecha en un paciente que tenga manifestaciones hepáticas y neurológicas. Se observa:

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o Disminución plasmática de ceruloplasmina

o Cobre en orina de 24 horas elevado
o Biopsia hepática (Es ideal confirmar el Dx a través de la biopsia)

2. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Se transmite en forma Autosómica Dominante. Se caracteriza por una

disfunción motora, emocional y cognitiva progresiva que puede provocar la
muerte de los pacientes.
Es una enfermedad poco frecuente, tiene una prevalencia de 10 casos por
cada 10.0000 hab.
La alteración ocurre en el gen de Huntington (ubicado en el brazo corto del
cromosoma 4), y se caracteriza porque hay duplicación de las tripletas o de
los codones que codifican la glutamina, y se establecen una gran cantidad
de repeticiones (más de 36 veces).

Lo que caracteriza la enfermedad de Huntington es la presencia de 36 restos

de glutamina en la proteína anómala sintetizada (porque se repite más de 36
veces).

En la imagen → Se observa, en un gen, una tripleta constituida por las bases Citocina, Adenina y Guanina, tripleta
que codifica a la Glutamina.
Entonces, la mutación en el gen de Huntington trae como consecuencia la síntesis una proteína anómala llamada
Huntingtina, que produce una pérdida de neuronas del cuerpo estriado (que en condiciones normales mantienen bajo
control los movimientos involuntarios). Por lo tanto, esto conlleva a la pérdida de la inhibición talámica de las descargas
eferentes de los ganglios basales, y se genera una descarga excitatoria por parte de los ganglios basales que produce
activación talámica excesiva de la corteza (que dan lugar a los movimientos involuntarios), y modulación deficiente de
estas descargas.
Las consecuencias son:
o Una falta de control de los movimientos, y va a provocar la presencia de movimientos arrítmicos muy bruscos
inicialmente: Corea, (Movimientos incoordinados, súbitos y repetidos de las extremidades) y coreatetosis
(cuando los movimientos ocurren en el tronco). Esto caracteriza a la enfermedad de Huntington.
o Trastornos psiquiátricos: Distimia, trastorno explosivo intermitente, trastornos de la regulación del humor. En
etapas más avanzadas presentan depresión.
o Trastornos cognitivos: Problema grave en estos pacientes, el deterioro se va acentuando, aparece rigidez,
trastornos neurovegetativos y finalmente la muerte de estos pacientes.

3. RETINOBLASTOMA HEREDITARIO

✓ Es un tumor maligno que se origina en las células de la retina.

✓ Se transmite de forma autosómica dominante.
✓ La frecuencia es del 10 a 15%. (Existe un retinoblastoma no hereditario, que es más frecuente).
✓ Ocurre por mutaciones del gen BR1 ubicado en el cromosoma 13.

Hipótesis de Knudson: plantea que el gen debe sufrir 2 mutaciones:

1) La primera, que se ubica en todas las células del cuerpo (germinal) y que se hereda de uno de los padres.
2) La segunda, que afecta a las células de la retina que tienen la primera mutación lo cual le confiere un carácter
homocigoto. Esto va a desencadenar que aparezcan las consecuencias.

Mecanismo: La mutación ocurre en el gen BR1, es una deleción de un fragmento del gen, pero hay múltiples
mutaciones puntuales (Puede haber inversiones que van a determinar una gran gama de mutaciones del gen). Las
mutaciones del gen BR1 producen alteración de la proteína pRB, que, en condiciones normales, regula el ciclo celular
de las células de la retina y estimula la apoptosis en la retina de estas células. Con esto la proteína regula la división y
el crecimiento de estas células de la retina.
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Cuando hay la mutación del gen, se altera la estructura de la proteína pRB, y se altera su función, por lo cual no puede
regular la división celular y el crecimiento de estas células. Esto conlleva a que las células de la retina comiecen a
crecer de manera no regulada y empiezan a transformarse en células malignas, lo que da inicio al tumor o
retinoblastoma.

CLINICA:
o Aparece alrededor de los 2 años de edad (hereditaria), la forma no hereditaria aparece alrededor de los 5 años.
o Se observa leucocoria (color blanco opaco del iris)
o Pueden aparecer otros tumores en: Glándula pineal, Piel, Huesos

4. FIBROSIS QUÍSTICA

Es una enfermedad hereditaria caracterizada por acumulación de moco en ciertos conductos del organismo con
obstrucción a nivel de pulmones y páncreas. Se transmite en forma Autosómica Recesiva.

Ocurre por mutaciones del gen CFTR, lo cual trae como consecuencia que las células epiteliales de bronquios, células
epiteliales del sistema digestivo (específicamente el conducto pancreático), de las glándulas sudoríparas y del sistema
genitourinario, produzcan una proteína defectuosa llamada REGULADOR DE LA CONDUCTANCIA
TRANSMEMBRANA DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

Esta proteína está asociada a los canales de Cl- a nivel

de las membranas, y al haber una proteína defectuosa,
hay alteración en la salida de Cl- en la membrana de las
células ubicadas en los epitelios de los conductos, por
lo tanto, se modifica la constitución del moco que se
produce, haciéndose más espeso, lo que favorece su
acumulación en los bronquios y en los conductos
pancreáticos.

Las consecuencias son infecciones

respiratorias a repetición (en el caso de la afectación
pulmonar) e incapacidad para la absorción de las grasas
y de otros nutrientes a nivel intestinal (por la dificultad
de la excreción de las enzimas pancreáticas al
intestino).

Resumen: Al haber mutación del gen CFTR y al sintetizarse esta proteína defectuosa hay un bloqueo de los canales
de Cl-, este no puede salir hacia el exterior y el moco se hace mucho más espeso.

Consecuencias: Son múltiples en los niños

o Retraso del crecimiento pérdida de peso

o Estreñimiento
o Infecciones respiratorias
o Sinusitis
o Esteatorrea (porque no hay absorción de grasas)
o Esterilidad en los hombres

Esto puede traer consecuencias muy importantes, incluso la muerte de estos pacientes.

Los tratamientos utilizados hasta ahora no han sido muy efectivos, por lo tanto, la fibrosis quística sigue siendo
considerada una enfermedad de difícil tratamiento, y de difícil diagnóstico.