Mendelianas

Neurofibromatosis

→ 1882 Fredrich Daniel

→ Defectos neuroectodermo, piel, sistema nervioso, huesos, ojos
→ Expresión variable, penetración completa
→ Prevalencia: 1:3000
→ Afecta a todas las razas y ambos sexos
→ Herencia Autosómica domínate (AD)
→ 50% Historia familiar, 50% mutaciones de novo
Fisiopatología:
→ Gen asociado NF1 (gen supresor de tumor) → Nuerofibromina (proteína)
→ Expresión en neuronas, células de shawann, oligodendrocitos y astrocitos
→ Locus: 17q11.2
Clínica: Se diagnostica con mayor o igual a 2
→ Neurofibromas (mayor o igual a 2)
→ Manchas café con leche (generalizadas) mayor o igual a 6 y medir por lo
menos 5mm
→ Puede haber linfedema
→ En el ojo hay nódulos de lish (hamartomas del iris)
→ Glioma óptico (puede causar ceguera)
→ Efelides en axila o ingle
→ Escoliosis secuandaria a tumoraciones
→ Neurofibroma plexiforme (mayor o igual a 1)
→ AHF
→ Displasia huesos largos / esfenoides

Complicaciones:
→ Neoplasias de neurofibromatosis → neurofibrosarcoma o schawnnoma
maligno
→ Las mujeres que lo presentan tienes más predisposición a padecer CaMa

Diagnóstico: Clínico
→ Secuenciación de DNA (sanger)
→ PCR
→ Se las anteriores salen normales se hace microdeleción
→ 80% mutaciones sin sentido (UAA, UAG, UGA), inserciones, deleción →
proteína trunca
 → Mutaciones con pérdida de la función
Pronostico:
→ Los pacientes tienen una alta mortalidad cuando son comparados por la
población general
→ La mayoría de las muertes están relacionadas a transformación maligna de
los tumores
→ La mortalidad es más alta en pacientes a la edad de 10-40 años y tiende a
ser más alta en mujeres que en hombres
→ La expectativa media de vida → 80 años
Tratamiento:
→ La escisión de los tumores ¿? (solo si pone en riesgo la esperanza de vida)
→ Inhibir la liberación de la histamina
→ Se reduce el prurito, dolor y consistencia del tumos, crecimiento del tumor
→ Crisis convulsivas: Puede requerirse el uso de más de una droga
antiepiléptica o remoción quirúrgica de la parte afectada del cerebro
→ Seguimiento por oftalmología, cardiólogo, ortopedista, neurólogo
→ Radioterapia

Mujeres embarazadas:
→ Incremento en el número y tamaño de neurofibromas durante el embarazo
→ La hipertensión puede ser sintomático o exacerbarse durante el embarazo
→ Los neurofibromas pélvicos o genitales pueden complicar el parto, cesárea
puede ser necesaria
Asesoramiento genético:
→ Es comunicar a la familia lo que le va a pasar
→ Historia natural de la familia
→ Autosómico dominante
→ 50 mutaciones de novo
→ Si un padre está afectado, el riesgo de los hermanos es de 50%
→ Cada hijo de un individuo afectado tiene el 50% hereda la variante patogénica
de NF1

Síndrome de Marfan

Dolicoestenomelia: Extremidades largas

Escapulas aladas: Prominentes
 → Autosómica dominante
→ Alteración de tejido conectivo con alto grado de variabilidad clínica
→ Prevalencia: 1/5000 -1/10, 000
→ No predilección por grupo étnico o racial, no preferencia de genero
→ Involucro: Ocular, esquelético, cardiovascular
→ Variante de novo 25-30%
→ Penetrancia alta

Fisiopatología:
→ Proteína amplia de la matriz extracelular, componente estructural de 10-
12nm de las microfibrillas de unión al calcio
→ Proveen soporte estructural en tejido conectivo elástico y no elástico
→ Regula la maduración de los osteoblastos
→ FBN1→ Codifica para fibrilina
→ Locus: 15q21

Fenotipo:
→ Miopía: Característica ocular más común y rápidamente progresiva durante
la infancia
-Ectopia lentis
→ Glaucoma: Formación de catarata temprana
→ Signos de atrapamiento del pulgar
→ Signo de atrapamiento de muñeca
→ Hiperlaxitud

→ Principal causa de morbilidad y mortalidad temprana

→ Dilatación de la raíz aortica
-Predisposición a la ruptura aortica
→ Prolapso de la válvula mitral con o sin regurgitación
→ Prolapso de la válvula tricúspide
→ Alargamiento de la arteria pulmonar
→ Z score → Raíz aortica ( > 2)

Criterios clínicos:
Ghent
→ Puntaje sistémico igual o mayor a 7
Ectasia dural: Las arterias meníngeas
 → AHF
→ FBN1
Probable diagnóstico:
1. Desorden del tejido conectivo no especifico
2. Potencial síndrome de Marfán: No cumple todos los criterios, pero tiene la mutación

Diagnostico:
→ Criterios clínicos
→ Molecular: FNB1
-Nos sirve Sanger

→ Perdida y ganancia: Microarreglos / MLPA

Tratamiento:
Multidisciplinario

→ Cardiovascular / cardiólogo
→ Oftalmólogo
→ Pediatra
→ Genetista
→ Terapeutas físicos

Con fines de profilaxis (prevención): Evitan endocarditis bacteriana

→ Beta bloqueadores o bloqueadores de los receptores de angiotensina: Se inician al
diagnóstico o para la dilatación aortica progresiva → disminuye el estrés sobre la
raíz aortica
→ Profilaxis para endocarditis bacteriana subaguda para trabajo dental con la
presencia de regurgitación de válvula mitral o aórtica
→ Deportes de contacto
→ Actividades que causen daño o lesión en la articulación
→ Agentes que estimule el sistema cardiovascular, descongestionantes y cafeína
→ Agentes que causan vasoconstricción
→ Correlación LASK
→ VPP: Predisposición para neumotórax (ventilación a presión pulmonar)

Embarazadas:
→ Beta bloqueadores deben continuarse
→ ECG cada 2 o 3 meses el monitores debe continuarse en el periodo postparto
inmediato debido al riesgo incrementado de disección aórtica

Asesoría genética:
→ Autosómica dominante
→ 75% de los individuos afectados tiene en un padre afectado
 → 25% tienen una variante de novo
→ El riesgo de los hermanos del probando depende del estatus de los padres
→ Los hijos afectados con este síndrome tienen un 50% de presentar la patología

Fibrosis Quística

→ Autosómico recesivo
→ Gen CFTR
Es una enfermedad multisistémica que afecta epitelio de varios órganos que incluye:
→ Páncreas
→ Intestino
→ Vía aérea
→ Tracto genital masculino
→ Sistema hepatobiliar
→ Glándulas sudoríparas
→ Plagiotropismo
→ Expresividad
ITR → Tripsinógeno inmuno reactivo → sale del páncreas
Incidencia:
→ 1 / 3200 nacidos vivos caucásicos
→ 1 / 9200 hispanos
→ México: 1 / 8500 RNV
→ Incidencia de portadores: Caucásicos 1:28
CFTR:
→ 27 exones
→ >2007 mutaciones
→ 46 mutaciones en la población mexicana
F508del (más frecuente) clase II **
Configuración:
→ Dominios intramembranales: MSD1 / MSD2
→ Itrasitosolicos: NBD1 / NBD2
Vía aérea, ductos de páncreas, g. sudoríparas, ductos biliares de hígado, sistema
reproductor masculino e intestino
Defecto en el transporte:
→ Clase I: Defecto de síntesis (no hay receptor)
→ Clase II: Defecto de procesamiento y trafico intracelular (no pasa a Golgi) es
captado por el proteosoma **
→ Clase III: Defecto de activación y regulación
→ Clase IV: Defectos de conductancia (permite el paso de cloro en pequeñas
cantidades)
→ Clase V: Reducción de la cantidad (Si crea el receptor, pero en menor
cantidad)
→ Clase VI: Renovación acelerada (está mal configurado que es inestable, llega
a la membrana, pero se desprende)

La acumulación de las iones de cloro hace que las secreciones se hagan viscosas
y obstruye la vía respiratoria por lo que los microorganismos se quedan y por eso
se enferman más. (vía respiratoria)

→ Es más frecuente que los lactantes se infecten de virus

→ A mayor edad se encuentran variantes micoticas
→ Los dos más importantes son estafilococo aureus y pseudinoma aeruginoso
En la gandula sudorípara:
→ No pasa el cloro y se queda por fuera de la luz de célula por lo que cuando
suda el sudor es espeso (más salado).

Se dx con iontoforesis con pilocarpina ( se acelera el metabolismo a nivel de las

glándulas las hace trabajar y libera el sudor por lo que en pb FQ se cuantifica la
cantidad de cloro → mayor o igual a 60 mEq es (+)

Cuadro clínico:
→ Enfermedad pulmonar crónico
→ Anormalidades gastrointestinales / nutricionales
→ Azoospermia obstructiva
→ Ausencia congénita de conducto deferente (varones)
→ Si está el timo, pero no funciona del todo bien por la acumulación de moco
Diagnostico:
→ Tamiz metabólico (ITR → si es mayor a 80 se repite) si vuelve salir así se
hace la iontoforesis ampliado + conformación
→ Íleo meconial (parálisis del intestino haciendo que el meconio se quede
adentro)
--------------------------------------------------------------------Neonatos
→ Enfermedad pulmonar crónica
→ Insuficiencia pancreática → Diabetes
→ Falla de medro (se estanca el peso y la talla)
-------------------------------------------------------------------------Pediátricos
→ Infertilidad (adulto)

Criterios diagnósticos:
FQ:
→ Uno o más características fenotípicas
→ Iontoforesis capilar con pilocarpina: 2 mediciones de Cl >60 MeQ/L
→ Molecular: 2 variantes patogénicas de CFTR (debido a que es homocigoto)
→ Ausencia congénita de conducto deferente:
→ Azoospermia
→ Ausencia de conducto deferente a la palpación o cordón rudimentario
→ Mutación de CFTR
Otras:
→ Volumen bajo de eyaculado
→ Evidencia de alteraciones en conducto deferente o vesículas seminales por
US rectal

Alteraciones:
→ Cambio de aa´s
→ Cambio del marco de lectura
→ Polimorfismos
→ Alteración del corte y empalme
→ Proteína trunca
→ Desconocida
→ Indel
→ En el promotor
-PCR Múltiple o secuenciación sanger, luego estudio de ganancias y perdidas
seguido de microarreglos

Tratamiento:
Sintomático
→ Respiratorio
→ Endocrinología
→ Ausencia congénita de conducto deferente → TRA (terapia de reproducción
asistida)
→ Gastrointestinal:
-Terapia nutricional
-Insuficiencia pancreática
-Obstrucción de vías biliares
→ Diabetes mellitus secundaria

Terapia molecular:
→ Potenciadores →Livacaptor
→ Reparadores → Ataluren
→ Correctores → Lunacaptor

Sobrevida:
→ Vida media: 36.5 años (33, 7 40 años)
→ Mayor sobrevida en hombres que en mujeres
→ Primera causa: Enfermedad pulmonar
→ Segunda causa: Enfermedad hepatobiliar
Asesoramiento genético:
Informar la HNE y de las terapias que existen incluso las mejoras que pueden llegar
a tener pero que no son curativas
Consanguinidad → 25% de pb

Distrofinopatías. –
→ Xp21
→ Gen de la distrofina 2.2 millones de pares de bases y 79 exones
→ En la DMD / se presentan deleciones, duplicaciones y mutaciones
-Deleciones grandes 65-70
-Mutaciones puntuales 20-25
 -Duplicaciones
Funciones de la distrofina:
→ Mecánicas al ser parte de la unión entre el citoesqueleto y la matriz
extracelular
→ Ayuda con la metabolización de la membrana durante la contracción –
relajación muscular

Distrofia de Duchenne

→ Incidencia: 1:3,500
→ Edad de inicio: 2-4 años con retraso motor (40%), marcha anormal (30%),
trastornos del lenguaje y el habla (8%)
→ Excepcionalmente, el inicio de los síntomas es muy precoz → hipotonía
desde la infancia temprana
Características:
→ Debilidad de cinturas
→ Hipertrofia o pseudohipertrofia gemelar
→ Retracción aquilana
→ Escoliosis
→ Perdida de la marcha antes de los 13 años
→ Signo de Gowers positivo (Elevación en cuatro puntos)
→ Cardiopatía 18 años
→ Pocos sobreviven tercera década de vida
→ Causa de muerte: complicaciones respiratorias y cardiomiopatía progresiva)

Distrofia de Becker

Mismo con Duchenne, pero es progresiva es decir más lenta

→ Incidencia: 1:18,850
→ Inicio tardío de la debilidad muscular
→ >30 años, perdida de marcha a los 60 años
→ Comienzo y curso variable
→ Debilidad de cinturas
→ Mialgias inducida por el ejercicio
→ Falla cardíaca causa común de morbimortalidad
→ Edad promedio de muerte a los 40 años
Diagnostico:
• CPK →CK elevado
• Estudios moleculares:
• Microarreglos
• MLPDA
-----------------------------------------------Primer línea

Tratamiento:
→ Cardiológico: IECA, Beta bloqueadores, Diurético, oxígeno, casos severos
trasplante cardiaco
→ Esteroides: Deflazacort prednisona: Mejora la fuerza y función motora (entre
las edades de 5-15 años)
→ Terapia física: Promueve movilidad y previene contracturas, escoliosis (cx)
→ Control de peso
→ Medicamento basado en genotipo del paciente
-Moléculas como PTC-124 (ataluren, translarna, PTC Therapeutics)
-Oligonucleótidos anti - sentido
Asesoramiento genético:
→ Ligado al X
→ El riesgo de hermanos de un probando, depende del estatus de portador de
la madre
→ Mujeres portadoras tienen un 50% de riesgo de transmitir la variante
patogénica de DMD en cada embarazo
→ Hijos→ Afectados
Hijas: Portadoras → pueden o no desarrollar cardiomiopatía