Enfermedad de Wilson

(degeneración hepatolenticular)

Dr. Raúl Marín Pineda

Gastroenterólogo

Hospital Molina
Facultad de Medicina y Cirugía UABJO

Oaxaca, Oax., México

Historia
 Enfermedad de Wilson (EW): introducción

 La EW es la más común de las enfermedades por

acumulación excesiva de cobre (Cu) en el hígado
 Puede causar hepatitis aguda, crónica, insuficiencia
hepática fulminante, cirrosis y muerte
 Una comprensión de su fisiología, distribución tisular,
plasmática, biliar y mecanismos patogénicos de hepato-
toxicidad han permitido el desarrollo de medicamentos
orales que reducen los depósitos de Cu
 La Cirrosis Infantil de la India es un trastorno por
acumulación de Cu que afecta niños y conduce a
cirrosis y muerte antes de 3-4 años de edad. Es posible
que la ingestión excesiva de Cu tenga un papel
etiológico.
 Epidemiología
 Transmisión autosómica recesiva, por un gen localizado
en el cromosoma 13; en consecuencia, hay una excesiva
incidencia de consanguineidad(> 60%) en familias con EW
 La expresión genética no es uniforme en la misma familia
 Frecuencia 1 x 30 000 habitantes (ó 30 x millón);
incidencia de estado de portador heterocigoto: 1 x 90 hab.
 Ubicua
 En la mayoría la EW se presenta en la 2ª década de vida,
con manifestaciones hepáticas. En los restantes, en la 3ª -
4ª década de vida con manifestaciones neuro-psiquiátricas
 Familiares de pacientes son diagnosticados en la 1ª
década y merced al tratamiento, se previenen en ellos las
manifestaciones de la EW
 Conceptos básicos

 En 1993 se identificó el gen de la enfermedad de

Wilson: gen ATP7B 1

 Codifica una ATPasa transportadora de cobre tipo-P

unida a la membrana, expresada primariamente en el
hígado. 2

1 Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type
ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet 1993;5:327–37.
2 Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I, et al. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology
to the Menkes disease gene. Nat Genet 1993;5:344–50.
 Fisiología del cobre (Cu)
 La dieta occidental contiene 2-5 mg/día
 Se absorbe 30-50% en estómago e i. delgado
 En las células epiteliales intestinales:
1. Se mantiene unido a una proteína, la Metalotioneína
(Mt), que también se une al Cd y Zn, ó …
2. Pasa a la circulación vía la vena porta (siguiente
diapositiva)
 El exceso de Cu absorbido, se mantiene en quelación
con Mt en la pared intestinal y es eliminado en las heces
fecales con la descamación de los enterocitos
 Esta función de Mt es importante en la regulación de la
absorción de Cu, y es un “blanco” terapéutico
Absorción y transporte del Cu dietario
en humanos
 Fisiología del cobre (Cu)
 Una vez absorbido y ya en la sangre portal, se une a
albúmina y aminoácidos, en equilibrio con una pequeña
fracción de Cu iónico
 El Cu pasa al hepatocito mediante un eficiente sistema de
transporte de membrana específico, aparentemente
pasivo; a las 3 hr de su absorción, 60-90% aparece unido
a varias proteínas de bajo peso molecular (ello representa
80% del contenido de Cu en el hígado sano)
 Proteínas intracelulares unidas al Cu: metalotioneína citosólica,
cuprofilina citosólica y metalothioneína lisosomal o
hepatomitocondrocupreína lisosomal.
 El Cu restante se incorpora en proteínas específicas: superóxido
dismutasa, monoaminoxidasa mitocondrial, citocromo C oxidasa y
ceruloplasmina.
Metabolismo del Cu en el hepatocito

CPP:cuprofilina; MT: metalotioneína; SOD: superóxido dismutasa

 Fisiología del cobre (Cu)
 La ceruloplasmina, glicoproteína de 134 000 daltons, es
el transportador primario del Cu mediante el cual es
excretado fuera del hígado hacia la circulación
 Su papel fisiológico preciso se ignora, sin embargo,
puede servir como:
 Transportador de Cu a otros tejidos o …
 Como oxidasa hacia aminas aromáticas y fenoles,
cistina, iones ferrosos y ácido ascórbico
 La concentración plasmática normal de ceruloplasmina
es de 20-45 mg/dl.
 Fisiología del cobre (Cu)
 > 80% de Cu absorbido c/día es excretado en la bilis
(aproximadamente 1.7 mg/día)
 Mecanismo principal de salida del Cu lisosomal hacia el
canalículo biliar es mediante exocitosis:
 En la bilis el Cu se une a proteínas grandes para evitar su
reabsorción intestinal
 Así su circulación enterohepática es mínima, así como su
excreción en orina, sudor y sangre menstrual.
 La colestasis crónica resulta en la acumulación de Cu en el
hepatocito, generalmente en su fracción lisosomal (se debate si
ello es tóxico)
 Fisiología del cobre (Cu)
 De 80 mg de Cu (almacenados) en el adulto:
 15 % en el hígado y < cantidad en cerebro, corazón y riñones.
 En plasma, 93% del Cu se encuentra unido a
Ceruloplasmina (C), el resto a albúmina y AA.
 Concentraciones plasmáticas de Cu:
 Adultos: 70-125 mg/dl.
 Neonatos: niveles bajos de Cu (y C), por inmadurez en el 1er año
de vida para sintetizar C; en consecuencia, niveles hepáticos
altos (de ambos).
 Niveles excesivos de varias hormonas (tiroxina, estrógenos y
testosterona) pueden aumentar los niveles de C y Cu.
 Niveles bajos de corticosteroides reducen la excreción biliar de
Cu, elevando sus niveles séricos ( y de C).
 Mecanismos de hepatotoxicidad
 El equilibrio entre los mecanismos de detoxificación de
Cu (ej., su unión con metalotioneína) y los niveles de Cu
determinan el grado de daño hepático
 Se tolera 5-100 veces el contenido hepático normal
 El secuestro lisosomal de Cu permite su alta e inocua acumulación
intracelular
 Posibles “blancos” intracelulares de toxicidad del Cu:
 Sistemas enzimáticos citosólicos que contienen grupos sulfhidrilos
 Polimerización de proteínas ricas en tioles (PRTs) aunque la
polimerización de tubulina (proteína “jefe” de los microtúbulos) es
inhibida por el Cu alterando el tráfico intracelular de proteínas y de
mitosis
 Pro-oxidante: el Cu cataliza la transformación de peróxido de hidrógeno
a radicales hidroxilos libres que a su vez reacciona con residuos de AG
polinsaturados de las membranas celulares, PRTs y ácidos nucléicos.
 Mecanismos de hepatotoxicidad
 Los efectos anteriores pueden provocar alteración de:
 Función de la membrana plasmática
 Fosforilación oxidativa en las mitocondrias
 Procesos celulares de control nuclear
 Síntesis de proteínas en el retículo endoplásmico
 Salida de enzimas lisosómicas hacia el citosol
 Promoción de fibrogénesis
 Patología

Albert j. Czaja JA, Carpenter AH. Optimizing Diagnosis From the Medical Liver Biopsy. Clinical Gastroenterology
and Hepatology 2007;5:898–907
 Patología

A.- Paciente del sexo femenino de 13 años de edad con Infiltrado mononuclear leve en el tracto portal con núcelos
glucogenados prominentes (flechas) en hepatocitos periportales (H y E x 200).
B.- Paciente masculino de 14 años, con esteatosis macro y microvesicular, infiltrado portal inflamatorio mononuclear y
puentes de fibrosis en lesiones más avanzadas (H y E, x 200)
 Cuadro clínico
 En la EW el Cu se acumula en diferentes órganos con
una secuencia lógica
 En la infancia, se acumula en hígado y por ende a esa
edad se presenta con manifestaciones de hepatopatía
 Posteriormente se acumula en el SNC ocasionando
manifestaciones neuropsiquiátricas después de los 20
años de edad
 Con frecuencia existe sobreposición de síntomas
 El Cu también se acumula en la superficie posterior de la
córnea= anillo de Keyser-Fleischer (siguiente
diapositiva)
 Anillo de Keyser-Fleischer (flechas)
 Suele aparecer
simultáneamente o
después de las
manifestaciones
neuropsiquiátricas
 Suele estar ausente en
niños con
manifestaciones
Masculino de 20 años de edad con
enfermedad de Wilson y lesiones típicas hepáticas
corneales
 También ocurre en
pacientes con colestasis
crónica, por ej., CBP (por
exceso de Cu)
 Cuadro clínico
 La acumulación de Cu en el hígado y en el SNC ocurre
siguiendo una secuencia lógica que también se observa
en sus manifestaciones clínicas:
1. En las primeras 2 décadas aparecen al inicio solamente
con alteraciones bioquímicas alteraciones hepáticas
(ver siguientes diapositivas)
2. A partir de la 2ª ó 3ª década de vida, surgen las
manifestaciones neuropsiquiátricas:
 Signos extrapiramidales, letargia, trastornos de la marcha
3. Anillo de kayser-Fleischer: es el depósito en la córnea
de Cu que le causa un anillo e color verde-amarillo (ver
adelante).
 Típicamente surge en pacientes ya con manifestaciones
neuropsiquiátricas y por excepción antes que ellos.
 Cuadro clínico: manifestaciones
hepáticas
 No aparecen antes de 4-5 años de edad, aunque AST y
ALT pueden ya estar levemente aumentadas
 Sin embargo, la hepatomegalia y signos cutáneos de
insuficiencia hepática crónica pueden aparecer entre
los 0-20 años de edad, en sujetos por lo demás
asintomáticos

 La hepatopatía en la EW se presenta en forma de:

 Hepatitis aguda
 Hepatitis fulminante
 Hepatitis crónica activa
 Cirrosis hepática
 Cuadro clínico. Manifestaciones
hepáticas: hepatitis aguda
 En ¼ de pacientes con EW, se caracteriza por:
 Ictericia
 Anorexia
 Malestar general
 Datos bioquímicos de hepatitis (elevación ALT y AST)
 Resolución completa (aunque temporal)
 En algunos, anemia hemolítica leve y niveles séricos
bajos de ácido úrico lo que debe sugerir el diagnóstico
 La EW habitualmente no es investigada después de
éstos eventos
 Cuadro clínico. Manifestaciones hepáticas:
insuficiencia hepática fulminante
 Menos frecuente. Ocurre habitualmente en adultos con hepatitis
aguda inicial que progresa a la forma “fulminante”: ictericia intensa,
encefalopatía, coagulopatía, insuficiencia renal y muerte
 En un paciente con hepatitis aguda, la aparición de anemia
hemolítica Coombs (-) [causada por el paso súbito de Cu hepático a
la circulación] debe hacer sospechar el diagnóstico de EW.
 Otros datos sugestivos de EW:
 FA baja
 Elevación mínima de ALT y AST pese a la insuficiencia hepática aguda
 Cu sérico elevado
 Anillo de K-F (típicamente con manifestaciones neurológicas)
 La únicas situaciones clínicas con las mismas manifestaciones son:
 Hepatitis viral aguda asociada a deficiencia de G-6PD
 Pacientes con EW bajo tratamiento adecuado con agentes quelantes que
los suspenden súbitamente
 Un diagnóstico incorrecto= muerte.
 Unica opción curativa: trasplante
 Cuadro clínico. Manifestaciones
hepáticas: hepatitis crónica activa
 Forma clínica más frecuente en la adolescencia y
adultos jóvenes
 Signos y síntomas:
 Astenia, adinamia
 Anorexia, náusea, síntomas gastrointestinales inespecíficos
 Preceden a las alteraciones bioquímicas
 Ictericia, hepatomegalia y esplenomegalia
 Amenorrea, poliartralgias, retraso en el crecimiento
 Ascitis (en fases avanzadas de hepatopatía)
 Con frecuencia en ésta fase se confunde con hepatitis
viral o autoinmune y su manejo agrava la EW (que en
ésta fase responde bien a los agentes quelantes)
 Cuadro clínico. Manifestaciones
hepáticas: cirrosis
 Manifiesta o subclínica
 Siempre presente cuándo existen ya manifestaciones
neurológicas
 Manifestaciones:
 Síndrome de insuficiencia hepática crónica
 Hipertensión portal
 Eventualmente HTDA por ruptura de várices
 Ascitis
 En ocasiones se presenta como peritonitis bacteriana espontánea
 Síndrome hepatorenal
 Anemia hemolítica leve, anillo de K-F o antecedentes familiares
de EW.
 Cuadro clínico: manifestaciones
neurológicas
 En 40% de pacientes, son la 1ª manifestación clínica
 Aún en niños < 6 años y adultos > 45 años
 Manifestaciones limitadas al sistema motor, pero las
manifestaciones psiquiátricas son variables (siguiente
diapositiva)
 Pueden aparecer en la 2ª ó 3ª década, en forma insidiosa
o un solo síntoma, con progresión gradual y aparición de
trastornos motores
 Las 2 alteraciones neurológicas principales son:
a) Movimientos anormales: temblor en reposo y de intención,
posturas anormales hasta ser incapacitante: titubeo, dismetría,
lenguaje titubeante, escritura ilegible y ocasionalmente
movimientos coreiformes y atetósicos.
b) Distonías: síntomas extrapiramidales que incluyen rigidez con el
“signo de la rueda dentada”, gesticulaciones (o muecas), gestos
estereotípicos, babear (“drooling”), sonrisa fija, disfagia y
finalmente contracturas de la mandíbula o extremidades.
 Manifestaciones neurológicas
 Las bases neurológicas para estas alteraciones motoras
son la disfunción de ganglios basales y del cerebelo, así
como las vías corticobulbares y corticoespinal (en cierto
grado).
 La sensibilidad e inteligencia no se alteran
 Otro síntoma inicial eventual es la cefalea con
características migrañosas o, convulsiones
generalizadas o parciales complejas así como
gesticulaciones diversas secundarias al temblor y a la
distonía.
 Manifestaciones neurológicas y
psiquiátricas asociadas a EW
Neurologic Psquiátricas
-------------------------------------------------------------------------------------------------
Temblor Demencia orgánica
Babeo Neurosis
Disartria Ansiedad, depresión, trastornos
Incoordinación obsesivo-compulsivos
Distonía Esquizofrenia
Movimientos coreiformes Psicosis maníaco-depresiva
Ataxia Conducta antisocial
Sonrisa fija, muecas Alcoholismo
 Manifestaciones psiquiátricas
 También la EW puede presentarse primariamente como
un trastorno psiquiátrico:
 Demencia orgánica
 Conducta neurótica
 Psicosis maníaco depresiva
 Esquizofrenia
 Conducta antisocial

 Por ej., la demencia orgánica puede manifestarse por un

deterioro en el nivel académico de un adolescente.
 Con frecuencia es difícil asegurar que un trastorno
psiquiátrico existe más que un grave trastorno
neurológico provoca la impresión de una enfermedad
mental
 Manifestaciones psiquiátricas
 En 10-20% de EW, la 1ª manifestación puede ser
psiquiátrica y previa a los trastornos motores; al aparecer
éstos, pueden atribuirse, erróneamente, a efectos
secundarios farmacológicos y no a la EW.

 Los psiquiatras por ello, deben conocer éstas diversas

manifestaciones de EW y solicitar la concentración sérica
de ceruloplasmina y examen oftalmológico para
identificar el anillo de K-F.

 Particularmente en caso de: hepatopatía concomitante,

historia familiar de trastornos psiquiátricos, si el paciente
es < 40 años o si el paciente no mejora con el
tratamiento psiquiátrico convencional.
 Otras manifestaciones
 Renales. Son infrecuentes:
 Proteinuria, fosfaturia, aminoaciduria generalizada y hematuria
microscópica.
 Las pérdidas renales de fosfatos y calcio pueden causar osteodistrofia
renal.
 Hipercalciuria y nefrolitiasis
 Acidosis tubular renal proximal leve (favorece la nefrocalcinosis)
 Insuficiencia renal grave en EW fulminante y cirrosis terminal
 Isostenuria
 Síndrome nefrótico y proteinuria (más relacionados a toxicidad por
agentes quelantes principamente la D-Penicilamina)
 Alteraciones óseas: osteoporosis, fracturas patológicas, osteoartritis,
poliartralgias, osteocondritis disecante
 Pigmentación café de la piel (principalmente en superficies
extensoras de MIs). Acantosis nigricans. Uñas azuladas
 Cuadro clínico y diagnóstico
 Fase pre – sintomática: de duración variable

 Edad promedio de aparición de síntomas: 17 años

 Con síntomas predominantemente hepáticos: 15 años
 Con síntomas predominantes neuropsiquiátricos: 20 a.
 Puede iniciar a cualquier edad

 Tiempo promedio entre inicio de síntomas y el

diagnóstico: 25.3 meses
 Con síntomas neurológicos > retraso diagnóstico
 Diagnóstico > precoz en caso de escrutinio o tamizaje
familiar
Cuadro clínico y diagnóstico
 Cuadro clínico y diagnóstico: aparición
tardía (en mayores de 40 años)

Ferenci P, Cz£onkowska A, Merle U Etal. Late-onset Wilson’s Disease. Gastroenterology 2007;132:1294–1298

 Diagnóstico
 La enfermedad de Wilson puede aparecer a cualquier
edad

 Debe sospecharse en todo paciente con

manifestaciones neurológicas y hepáticas de etiología
incierta
 Diagnóstico
 Difícil dependiendo de las circunstancias clínicas, por
ejemplo: en pacientes con IR oligúrica es imposible
cuantificar Cu urinario, en hepatitis aguda o pacientes
con exposición a estrógenos, la ceruloplasmina sérica
puede estar elevada o en rango bajo normal
 Por ello, el criterio específico de diagnóstico depende no
solamente de los síntomas, sino también de las razones
por las cuales se consultó al médico
 Si el paciente se presenta con manifestaciones
neuropsiquiátricas, la ausencia del anillo de K-F descarta
el diagnóstico de EW
 Si el paciente se presenta con manifestaciones
hepáticas, la ausencia de manifestaciones
neuropsiquiátricas no descarta EW
 Diagnóstico
 Tríada diagnóstica:

1. Síntomas extrapiramidales

2. Anillo de Kayser – Fleischer

 Ausente en 1/3 pacientes con hepatopatía predominante

3. Ceruloplasmina sérica baja

 En pacientes con e. de Wilson predominantemente con
hepatopatía es con frecuencia normal
 El diagnóstico se corrobora con otras determinaciones
(cobre sérico, cobre urinario, etc.) y estudios genéticos
 Factores para un diagnóstico tardío

a) En pacientes con enfermedad hepática:

 Síntomas neuropsiquiátricos (principalmente
extrapiramidales) eventualmente ausentes
 Ceruloplasmina sérica eventualmente normal
 Anillo de Kayser–Fleischer ausente en 1/3 de
pacientes con enfermedad predominante hepática

b) Enfermedad frecuentemente de curso lentamente

progresiva

c) Retraso en el diagnóstico médico

 Cuadro clínico y diagnóstico
 El diagnóstico se establece con las pruebas de
laboratorio pertinentes (siguiente diapositiva)
 Anillo de Kayser-Fleischer:
 Se identificó en 66.3% de los pacientes
 Más frecuente en pacientes con síntomas neuropsiquiátricos vs
hepáticos (85.5 vs. 52.1% respectivamente)
 Ceruloplasmina sérica:
 Disminuida (< 200 mg/l) en 88.2% de pacientes
 Muy disminuída (<50 mg/l) en 29.5% de pacientes
 Cobre sérico no unido a ceruloplasmina (Non-caeruloplasmin-bound
serum Copper): elevado en 86.6% de pacientes

 Cobre urinario (en orina de 24 hr): elevado en 87.1% de

pacientes (0.15-33.6 micromol/día)
 Enfermedad de Wilson
Diagnóstico de laboratorio1

1 Merle U, Schaefer M, P Ferenci et al. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a
cohort study. Gut 2007;56:115-120
 Enfermedad de Wilson: mutaciones
acorde a presentación clínica 1

1 Merle U, Schaefer M, P Ferenci et al. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a
cohort study. Gut 2007;56:115-120
 Tratamiento1
 D – penicilamina (900 – 1800 mg / día)

 Trientina (900 – 2100 mg / día)

 Sales de zinc (150 – 250 mg / día)

 Trasplante hepático con o sin tratamiento farmacológico

previo (por insuficiencia hepática aguda)

1 Merle U, Schaefer M, P Ferenci et al. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a
cohort study. Gut 2007;56:115-120
 Tratamiento: efectos adversos1
 Con D - penicilamina en 70.3% de pacientes
 31.3% con efectos adversos severos: deterioro neurológico
(generalmente desde el inicio del tratamiento), pancitopenia,
nefrotoxicidad, polineuropatía, neuritis óptica y polimiosisits
 Aproximadamente 1/3 requirieron cambio de tratamiento con
trientina o con zinc (en su mayoría mejoraron de efectos tóxicos)

 Con trientina en 32% y con zinc: 37.3%

 Como efecto adverso se observó deterioro neurológico, en
cualquier momento del tratamiento
 No se observaron los demás efectos adversos como en el caso
de la D-penicilamina

1 Merle U, Schaefer M, P Ferenci et al. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a
cohort study. Gut 2007;56:115-120
 Tratamiento1

1 Merle U, Schaefer M, P Ferenci et al. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a
cohort study. Gut 2007;56:115-120
 Tratamiento1

1 Merle U, Schaefer M, P Ferenci et al. Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a
cohort study. Gut 2007;56:115-120