1.

Caso – Picaduras de insecto ( tema: inflamación aguda)

Una mujer de 37 años consulta por hinchazón en el brazo derecho, que se presentó hace
unas horas después de la picadura de una avispa mientras realizaba una caminata. No hay
antecedentes de trauma y no tiene comorbilidades conocidas. En el momento de la
presentación, está afebril, tiene un pulso de 80 ppm, una presión arterial de 110/70 mmHg
y una frecuencia respiratoria de 15 respiraciones/min. El examen físico general revela un
área eritematosa hinchada de 10 cm de diámetro en la parte anterior del brazo derecho,
con aumento de la temperatura local en comparación con la piel circundante. En el
centro de la lesión también se nota una pequeña marca de picadura. El resto del examen
físico no revela hallazgos significativos.

Respuesta inflamatoria aguda

La forma principal por la que el sistema inmunitario innato se ocupa de las infecciones y las
lesiones tisulares es estimular la inflamación aguda, que es la acumulación de leucocitos,
proteínas plasmáticas y líquido derivado de la sangre en un sitio de infección o lesión de
tejido extravascular.
Las respuestas inflamatorias agudas comienzan cuando los microbios transgreden las
barreras epiteliales o cuando el tejido está lesionado (1), y luego los patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP) y los patrones moleculares asociados al daño
(DAMP) activan las células centinela, como macrófagos, células dendríticas, mastocitos
(2), para secretar citocinas y otros mediadores (3). Algunos de estos mediadores (por
ejemplo, histamina, prostaglandinas) aumentan la permeabilidad de los capilares (4), lo
que lleva a la entrada de proteínas plasmáticas (por ejemplo, proteínas del
complemento) en los tejidos (5), y otros (interleucina-1, factor de necrosis tumoral)
aumentan la expresión de las moléculas de adhesión endotelial y las quimiocinas que
promueven el movimiento de los leucocitos desde las vénulas postcapilares hacia los
tejidos (6), donde los leucocitos destruyen los microbios, eliminan las células dañadas (7)
y promueven más inflamación y reparación (8).

8. La inflamación aguda a menudo se asocia con una muerte significativa de las células
huésped, incluidas las células tisulares asesinadas por microbios o por daños colaterales
por las actividades microbianas de los leucocitos reclutados. Una vez que se eliminan los
agentes infractores, el tejido dañado tiene que ser reparado. Los macrófagos desempeñan
un papel fundamental en el proceso de reparación debido a varias actividades. Los
macrófagos eliminan las células muertas y secretan factores de crecimiento que
promueven la regeneración y la angiogénesis. Los macrófagos también secretan TGF-β y
otras citocinas que estimulan la síntesis de colágeno por los fibroblastos, promoviendo
así la formación de tejido cicatricial para reemplazar las partes dañadas. Los macrófagos
activados de diferentes maneras son responsables de diferentes funciones: los macrófagos
activados clásicamente son microbicidas y promueven la inflamación al principio de la
reacción, y alternativamente los macrófagos activados promueven la reparación de los
tejidos más tarde.
2. Caso – LES ( Tema: autoinmunidad)

Mujer de 66 años con antecedentes de lupus eritematoso sistémico (LES) que le fue
diagnosticado hace 2 años cuando presentó exantema, úlceras orales, dolores articulares y
ANA y Anti-dsDNA positivo. Recibió tratamiento con hidroxicloroquina con buen control de
su LES. Hace un año fue diagnosticada con nefritis lúpica clase III requiriendo altas dosis de
glucocorticoides y micofenolato mofetilo. Su LES y nefritis lúpica están bien controlados
con hidroxicloroquina, micofenolato mofetilo y prednisona 7,5 mg al día. Los signos vitales
son normales.

Ac antinucleares y anti-dsDNA

El LES es una enfermedad compleja en la que factores génicos y ambientales contribuyen a

la interrupción de la tolerancia en los linfocitos B y T autorreactivos.

La alteración inmunológica central en pacientes con LES es la producción de

autoanticuerpos. Estos anticuerpos están dirigidos a varias moléculas propias que se
encuentran en el núcleo, el citoplasma y la superficie celular, además de moléculas
solubles como IgG y factores de coagulación. Autoanticuerpos y células T autorreactivas
contra ADN, proteínas de la cromatina y antígenos ribonucleoproteicos.

Patogenia

Dos observaciones han suscitado nuevas hipótesis sobre la patogenia del LES:

Primera, los estudios realizados en pacientes han revelado que las células sanguíneas
muestran un patrón molecular característico muy llamativo (patrón de expresión génica)
que indica la exposición al IFN-a, un interferón del tipo I que producen, sobre todo, las
células dendríticas plasmocitoides. Algunos estudios han revelado que las células
dendríticas plasmocitoides procedentes de pacientes con LES también producen
cantidades elevadas de IFN-a. Segundo, estudios realizados en modelos animales han
demostrado que los receptores del tipo toll (TLR) que reconocen el ADN y el ARN, sobre
todo el TLR9, que reconoce el ADN y el TLR7, que reconoce el ARN, desempeñan una
función importante en la activación de los linfocitos B específicos frente a antígenos
nucleares propios.

Los polimorfismos en varios genes de predisposición del lupus llevan a un defecto en la

capacidad de mantener la tolerancia frente a lo propio en los linfocitos B y T, debido a lo
cual los linfocitos autorreactivos siguen siendo funcionales.

El fracaso de la tolerancia del linfocito B puede deberse a defectos en la edición del

receptor o en la eliminación de linfocitos B inmaduros en la médula ósea o en la
tolerancia periférica.

Los antígenos nucleares propios estimulan los linfocitos B autorreactivos que no se

hicieron tolerantes y se producen anticuerpos contra los antígenos.

Los complejos de antígenos y anticuerpos se unen a receptores para el Fc situados en las

células dendríticas y al receptor para el antígeno situado en los linfocitos B, y pueden
interiorizarse en los endosomas. Los ácidos nucleicos se unen al TLR endosómico y
estimulan los linfocitos B para que produzcan autoanticuerpos y activen las células
dendríticas, particularmente a las células dendríticas plasmocitoides, para producir IFN-a,
que aumenta aún más la respuesta inmunitaria y causa una mayor apoptosis. El resultado
neto es un ciclo de liberación del antígeno y de activación inmunitaria que lleva a la
producción de autoanticuerpos de afinidad alta.

¿Cómo se genera la tolerancia central?

Linfocitos T

El timo es el principal lugar de maduración de los linfocitos T. Los linfocitos T se originan a

partir de precursores que surgen en el hígado fetal y en la médula ósea del adulto y
siembran el timo.
Estos precursores son progenitores pluripotentes que entran al timo desde el torrente
sanguíneo atravesando el endotelio de una vénula poscapilar en la región de la unión
corticomedular del timo.

Los linfocitos T en desarrollo en el timo se llaman timocitos. Los timocitos más inmaduros
se encuentran en el seno subcapsular y la región cortical externa del timo. Desde aquí, los
timocitos migran a través de la corteza, donde tienen lugar la mayoría de los
acontecimientos madurativos posteriores.

Es en la corteza donde los timocitos expresan por primera vez el TCR gamma delta y alfa
beta. Los linfocitos T alfa beta maduran hasta convertirse en linfocitos T CD4+ restringidos
por la clase II del MHC o CD8 + restringidos por la clase I del MHC a medida que
abandonan la corteza y entran en la médula. Desde la médula, los timocitos de una sola
positividad CD4+ y CD8 + salen del timo a través de la circulación.

El movimiento de células al timo y a su través está dirigido por quimiocinas. Los

progenitores de los timocitos expresan el receptor para quimiocina CCR9, que se une a la
quimiocina CCL25, que se produce en la corteza tímica.
La entrada de precursores en el timo depende de CCL25 y CCR9. Las quimiocinas como
CCL21 y CCL19, que son reconocidas por el receptor para quimiocinas CCR7 presente en
los timocitos, median el movimiento guiado de los linfocitos T en desarrollo desde la
corteza a la médula.

Estadios en la maduración del linfocito T

Timocitos con doble negatividad

Los timocitos corticales más inmaduros, que acaban de llegar desde la médula ósea,
contienen genes del TCR en configuración en línea germinal y no expresan el TCR, el CD3,
CD4 ni el CD8. Estadio prolinfocito T de maduración. La mayoría (> 90%) de los timocitos
con doble negatividad que sobreviven a los procesos tímicos de selección darán lugar
finalmente a linfocitos T CD4+ y CD8 + restringidos por el MHC y que expresan el TCR alfa
– beta.
Las proteínas Rag-1 y Rag-2 se expresan por primera vez en el estadio de doble
negatividad del desarrollo del linfocito T y son necesarias para el reordenamiento de los
genes del TCR.

Los reordenamientos V beta a DJ beta se producen en la transición entre el estadio pro-T

y el posterior estadio pre-T durante el desarrollo del linfocito T alfa – beta. Si se produce
un reordenamiento productivo del gen de la cadena beta del TCR en un linfocito T con
doble negatividad, la cadena beta del TCR se expresa en la superficie celular asociado a
proteínas para formar el complejo receptor del pre linfocito T (pre TCR).

Timocitos con doble positividad

En el siguiente estadio de maduración del linfocito T, los timocitos expresan el CD4 y el
CD8, y se llaman timocitos con doble positividad.
Los linfocitos con doble positividad que superan con éxito los procesos de selección
continúan madurando hasta convertirse en linfocitos T CD4+ o CD8+, que se llaman
timocitos de una sola positividad.

Proceso de selección en la maduración de los linfocitos T alfa beta restringidos por el

MHC

La selección de linfocitos T en desarrollo depende del reconocimiento del antígeno

(complejos péptido-MHC) en el timo y es responsable de la conservación de las células
útiles y de la eliminación de las potencialmente dañinas.
La selección positiva es el proceso que conserva los linfocitos T que reconocen el MHC
propio (con péptidos propios) con avidez baja.

Al mismo tiempo, las células se comprometen en la línea CD4 o CD8 en función de si el

TCR de una célula individual reconoce, respectivamente, moléculas de las clases II o I del
MHC. Además, en todos los sujetos, los linfocitos T que reconocen antígenos propios con
avidez alta son en potencia perjudiciales, porque tal reconocimiento puede desencadenar
la autoinmunidad.

La selección negativa (tolerancia central) es el proceso por el cual se eliminan los

timocitos cuyos TCR se unen con fuerza a antígenos peptídicos propios asociados a
moléculas propias del MHC. O se convierten en linfocitos T reguladores.

El resultado neto de estos procesos de selección es que el repertorio de linfocitos T

maduros que abandona el timo está restringido por el MHC propio y tolera muchos
antígenos propios, y solo las células útiles completan su maduración.

Durante la transición a partir de las células con doble positividad a las células con una
sola positividad, los timocitos con un TCR restringido por la clase I del MHC se
convertirán en células CD8+CD4 , y los timocitos con un TCR restringido por la clase II del
MHC se convertirán en CD4+CD8 .

En la médula, las células epiteliales medulares tímicas expresan una proteína nuclear
llamada AIRE (regulador autoinmunitario, del inglés autoimmune regulator) que induce la
expresión de varios genes específicos de tejido en el timo. Estos genes se expresan
normalmente solo en órganos periféricos específicos. Su expresión en el timo
dependiente de AIRE facilita que muchos péptidos específicos de tejido sean
presentados a los linfocitos T en desarrollo, lo que facilita la eliminación (selección
negativa) de estas células. Una mutación en el gen que codifica AIRE da lugar a un
síndrome poliendocrino autoinmunitario, lo que subraya la importancia del AIRE en la
mediación de la tolerancia central a antígenos específicos de tejido.

Linfocitos B
Los principales acontecimientos que tienen lugar durante la maduración de los linfocitos B
son el reordenamiento y expresión de los genes de Ig en un orden preciso, la selección y
proliferación de los linfocitos B en desarrollo en el punto de control del prerreceptor para
el antígeno, y la selección del repertorio de linfocitos B maduros.

Antes del nacimiento, los linfocitos B se desarrollan a partir de precursores comprometidos

en el hígado fetal, y después del nacimiento, los linfocitos B se generan en la médula ósea.
La mayoría de los linfocitos B surgen de progenitores de la médula ósea que al principio
no expresan Ig. Estos precursores pasan a linfocitos B inmaduros que expresan moléculas
de IgM unidas a la membrana y después abandonan la médula ósea para seguir
madurando, sobre todo, en el bazo. Las células que maduran a linfocitos B foliculares en
el bazo expresan IgM e IgD en la superficie celular y adquieren la capacidad de recircular
y poblar todos los órganos linfáticos periféricos. Estos linfocitos B foliculares se alojan en
los folículos linfáticos y son capaces de reconocer antígenos extraños y de responder a
ellos.

La primera célula de la médula ósea comprometida en la línea del linfocito B se llama

prolinfocito B. No producen Ig, pero pueden distinguirse de otras células inmaduras por la
expresión de moléculas de superficie restringidas a la línea B, como CD 19 y CD 10.

Se da reordenamiento productivo de μ de Ig, la célula deja de llamarse prolinfocito B y se

ha diferenciado a un estadio pre-B. Los prelinfocitos B son células de la línea B en
desarrollo que expresan la proteína μ de Ig. La expresión del pre-BCR es el primer punto
de control en la maduración del linfocito B.

Una cinasa llamada tirosina cinasa de Bruton (Btk) se activa a continuación del pre-BCR y
es necesaria para enviar señales de este receptor que median la supervivencia, la
proliferación y la maduración en el estadio de prelinfocito B y posteriores. Mutaciones del
gen BTK dan lugar a la enfermedad llamada agammaglobulinemia ligada al X (X LA ), que
se caracteriza por un fallo en la maduración del linfocito B

Linfocito B inmaduro –> linfocito B que expresa IgM. Los linfocitos B inmaduros no
proliferan ni se diferencian en respuesta a los antígenos. De hecho, si reconocen
antígenos en la médula ósea con avidez elevada, lo que puede ocurrir si los linfocitos B
expresan receptores para antígenos propios multivalentes presentes en la médula ósea,
los linfocitos B pueden editar el receptor o morir. Estas células pasan rápidamente a través
de dos estadios de transición y pueden comprometerse en el desarrollo hacia los linfocitos
B de la zona marginal o hacia los linfocitos B foliculares.

La coexpresión de IgM e IgD se acompaña de la capacidad de recircular y de la

adquisición de competencia funcional, y este es el motivo por el que los linfocitos B
IgM+IgD+ se llaman también linfocitos B maduros . Esta correlación entre la expresión de
IgD y la adquisición de la competencia funcional ha llevado a indicar que la IgD es el
receptor activador esencial de los linfocitos B maduros.
Los linfocitos B maduros vírgenes responden a los antígenos y, a no ser que se encuentren
con antígenos que reconozcan con alta afinidad y respondan a ellos, mueren en pocos
meses.

¿Por qué se desarrolla la nefritis lúpica?

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune en la que complejos

compuestos de antígenos nucleares y anticuerpos se depositan en los riñones (membranas
basales especializadas de los glomérulos renales) , los vasos sanguíneos, la piel y otros
tejidos.

Los ejemplos más claros de las enfermedades mediadas por el complemento son las
enfermedades mediadas por inmunocomplejos. Las vasculitis sistémicas y la
glomerulonefritis por inmunocomplejos se deben al depósito de complejos
antígenoanticuerpo en las paredes de los vasos y los glomérulos renales . El
complemento activado por estos inmunocomplejos depositados inicia las respuestas
inflamatorias agudas que destruyen las paredes vasculares o los glomérulos y llevan a la
trombosis, la lesión isquémica de los tejidos y la cicatrización.
Acción del complemento

Es un componente de la respuesta inmunitaria innata que ayuda a opsonizar los

complejos inmunitarios para su degradación por las células inmunitarias efectoras. Existen
tres vías del complemento: la vía clásica, la vía alternativa y la vía de las lectinas. En lo que
respecta a la nefritis lúpica y el LES, se cree que la vía clásica es la más importante y ha
sido la más estudiada en el contexto del LES. En la vía clásica, el complejo C1 se une a la
región Fc de los anticuerpos IgG de los complejos inmunes.

El complejo C1 contiene C1q, que consta de tres polipéptidos cada uno con seis tallos
similares al colágeno que unen la región central de la fibrilla con las seis cabezas
globulares de C1q. Los tallos de colágeno del C1q son el lugar donde el C1r y el C1s
pueden acoplarse para producir un complejo C1 capaz de unirse a la región Fc de la IgG.

El complejo C1 unido es entonces capaz de escindir C4 y C2 para formar un complejo C3

convertasa que puede escindir C3 en C3a y C3b. El C3b ayuda a opsonizar el material para
la fagocitosis y la eliminación de los complejos inmunes.

En presencia de C3b, las convertasas de C3 pueden formar convertasas de C5, que

escinden C5 en C5a y C5b. El C5a es un potente agente quimiotáctico que puede
contribuir al reclutamiento de células inflamatorias como neutrófilos, eosinófilos,
monocitos y linfocitos T, y puede estimular la fagocitosis de células y la liberación de
especies reactivas de oxígeno que pueden dañar el tejido del huésped. El C5b es necesario
para la formación del complejo de ataque de membrana C5b-9, que puede penetrar en
las membranas celulares y lisar células.

Sistema inmune adaptativo

Los receptores Toll-like son receptores de reconocimiento de patrones del sistema

inmunitario innato que posteriormente pueden contribuir a la activación del sistema
inmunitario adaptativo. Los receptores Toll-like 3, 7, 8 y 9 se encuentran en el retículo
endoplásmico, los endosomas o los lisosomas y pueden reconocer ácidos nucleicos.

Los receptores de células B son capaces de reconocer las regiones Fc de los

autoanticuerpos que se encuentran en los inmunocomplejos, los inmunocomplejos se
endocitan y los receptores tipo Toll, como el 7 y el 9, pueden reconocer el contenido del
endosoma, lo que puede ayudar a romper la tolerancia de las células B periféricas. Los
ligandos del receptor toll like 7, como las ribonucleoproteínas, también pueden estimular
las células dendríticas plasmocitoides [65]. Los receptores tipo Toll pueden estimular la
maduración de las células dendríticas y las propiedades de dichas células dendríticas
pueden inclinar la balanza entre la tolerancia o la activación de las células T [66]. Los
receptores Toll-like pueden encontrarse en las células T y en las células reguladoras T, y la
estimulación de las células T por receptores Toll-like puede mejorar la inmunidad de las
células T [66].

El receptor Toll-like 9 reconoce el ADN y es necesario para la producción espontánea de

autoanticuerpos contra el ADN por parte de células B en modelos de ratón, pero no
puede inducir únicamente nefritis lúpica [63]. En ausencia del receptor toll-like 7 en
modelos de ratón, que reconoce el ARN monocatenario, no se pudieron generar
anticuerpos contra antígenos con ARN, como el antígeno Smith (Sm) [63]. En los modelos
de ratón que carecen del receptor toll-like 9, los linfocitos y las células dendríticas
plasmocitoides se hiperactivaron y ciertos niveles de anticuerpos (reactivos al ARN) e
interferón alfa (a través de la activación de células dendríticas plasmocitoides) aumentaron
notablemente en el suero, mientras que la ausencia del receptor toll-like 7 provocó una
menor activación de los linfocitos y una disminución de los niveles de anticuerpos en el
suero, lo que indica acciones opuestas en la inflamación.

En la nefritis lúpica, el interferón gamma y la interleucina 17 están elevados, lo que

podría indicar que las células Th1 y Th17 pueden desempeñar un papel en la gravedad
de la nefritis lúpica. Los niveles de FOXP3 también están elevados, aunque se cree que
esto es compensatorio [67]. Además, las células reguladoras T pueden convertirse en
células Th17 bajo las condiciones inflamatorias de la nefritis lúpica [67]. La interleucina
33 pertenece a la familia de la interleucina 1 y, junto con su receptor ST2, es capaz de
inducir una respuesta Th2 [68]. Al inhibir la interleucina 33 con un anticuerpo en ratones
MRL/lpr, disminuyó la proteinuria; disminuyeron los niveles de anticuerpos anti ADN de
doble cadena en el suero; se redujo la nefritis; disminuyó el número de células Th17 y los
niveles de interleucina 1β, interleucina 6 e interleucina 17; disminuyeron los niveles
circulantes y la deposición de complejos inmunes; Las células reguladoras T aumentaron; y
las células supresoras derivadas de mieloides aumentaron, lo que indica que la inhibición
de la interleuquina 33 puede ralentizar la progresión del LES al aumentar las poblaciones
de células reguladoras T y de células supresoras derivadas de mieloides e inhibir las células
Th17 y las respuestas proinflamatorias.

Mecanismo de acción de la prednisona, hidroxicloroquina y micofenolato mofetilo

La prednisona
Sus efectos se producen en las células blanco por interacción con un receptor
intracelular específico; este complejo es translocado al núcleo, donde se une al DNA y
estimula la transcripción del RNAm que codifica la síntesis proteínica, o de enzimas
específicas, a las que se deben sus efectos. A través de la síntesis de macrocortina,
inhibe la actividad de la fosfolipasa A2 y, por consiguiente, disminuye la liberación de
ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de las membranas celulares, cuya acción
impide la formación de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. De igual manera
que otros corticosteroides, también inhibe la emigración de los neutrófilos a las áreas de
inflamación, la permeabilidad capilar, el edema y la acumulación de mastocitos
asociada a la liberación de histamina. Por otro lado, bloquea la síntesis de anticuerpos

Hidroxicloroquina
Inhibe la locomoción de los neutrófilos y la quimiotaxis de los eosinófilos. Por otro lado,
su eficacia en la artritis reumatoide y el lupus eritematoso parece depender de su
capacidad para interferir con las funciones celulares en compartimentos ácidos como
los lisosomas, en donde incrementa el pH intralisosomal y altera la degradación de los
antígenos; dificultando así la unión de los péptidos resultantes al complejo mayor de
histocompatibilidad (HLA) de clase II. De esta manera, disminuye la formación de los
complejos (antígeno-HLA) necesarios para estimular a los linfocitos T y bloquea el
sistema inmune. También disminuye la producción de citocinas inflamatorias mediada
por macrófagos, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina-1 y la
interleucina-6; así como a las prostaglandinas, por inhibición de la fosfolipasa A 2. 

Micofenolato mofetil
Agente inmunosupresor éster del ácido micofenólico, potente inhibidor, selectivo, no
competitivo y reversible de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa; inhibe, por tanto, la
síntesis de novo del nucleótido guanosina, no incorporándose al ADN. Tiene unos efectos
citostáticos más potentes en los linfocitos T y B ya que dependen de una manera decisiva
para su proliferación de la síntesis de novo de purinas. Así, los linfocitos quedan detenidos
en la fase S del ciclo celular y se produce una reducción en la generación de linfocitos
efectores para la inmunidad mediada por células T y la producción de anticuerpos.

Terapia
Ensayos clínicos para verificar la eficacia de anticuerpos anti-IFN-a en la enfermedad, y se
están considerando intentos de inhibir las señales del TLR. Se ha producido un gran interés
en eliminar los linfocitos B mediante el uso de un anticuerpo contra la proteína de
superficie del linfocito B CD20. Ahora se ha aprobado un anticuerpo que bloquea el factor
de crecimiento del linfocito B BAFF para el tratamiento del LES.
IFN-α
• Activación y proliferación de células dendríticas
• Diferenciación de células B en células plasmáticas
• Supresión de células T reguladoras
TNF-α
• Promueve la respuesta inflamatoria
• Funciones pro-apoptóticas
• Activa neutrófilos y células endoteliales

IL-8
• Atrae neutrófilos, basófilos y células T durante el proceso inflamatorio
• Potente factor angiogénico
• Induce la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET)

IL-6 
• Estimula la proliferación de células B y el cambio de clase de inmunoglobulina, lo que
resulta en una mayor secreción de anticuerpos.
• Antagonista de las células T reguladoras.

IFN-γ
• Activa los macrófagos en el sitio de la inflamación
• Promueve la producción de BAFF
• Induce la diferenciación de células T vírgenes en células Th1

IL-17 
• Inducir y mediar respuestas proinflamatorias
• Amplificar la respuesta inmune aumentando la producción de autoanticuerpos a través de
la estimulación de linfocitos B 

BAFF (Factor activador de célula B perteneciente a la familia del TNF)

• Regula la expresión de las proteínas de la superficie de las células B
• Promueve la activación, proliferación y diferenciación de las células T
• Incrementa la producción de autoanticuerpos

ABRIL
• Supervivencia a largo plazo de las células plasmáticas
• Inducir la apoptosis
• Activación de células B

IL-2 
• Diferenciación de subconjuntos de células Th (incluidas las células Th1, Th2 y Th17)
• Homeostasis de las células  Treg

IL-10
• Regula a la baja la expresión de citocinas Th1, antígenos MHC de clase II y moléculas
coestimuladoras en macrófagos
• Mejora la supervivencia, proliferación y producción de anticuerpos de las células B 

IL-10 es una citoquina Th2 que actúa como un potente estimulador de la proliferación y
diferenciación de células B y, por lo tanto, un mediador potencial de la activación de células
B policlonales en el LES. 

PBMCs : Células mononucleares de sangre periférica humana

3. Caso – Fiebre reumática ( tema: autoinmunidad, reacciones de hipersensibilidad) Un
escolar de 5 años asistió a consulta médica con un cuadro clínico de 36 h de evolución
caracterizado por malestar general, cefalea, fiebre, dolor en faringe temblores y mialgias
en sus piernas. Durante las últimas doce horas había presentado tos seca.
El médico que lo recibió evidencio al examen físico edema y tumefacción de sus ganglios
en cuello, dolor de garganta y vómitos. Presentaba hipertermia corporal de 40.2 ºC y una
taquicardia de 140/min. El examen físico documento linfadenopatía cervical bilateral. Su
faringe se encontraba hiperémica, edematosa y con secreción seropurulenta tapizando las
amígdalas La mucosa bucal estaba roja. Se le diagnostico Faringoamigdalitis aguda
bacteriana y lo trataron con penicilina por 7 días. Una muestra fue tomada de su garganta
antes de iniciar el tratamiento con antibióticos. Se aislaron Estreptococo ß-hemolíticos
(Grupo A). Después de tres días de tratamiento, su temperatura se normalizo, y mejoro
sustancialmente. La infección con Estreptococo hemolítico es una infección bacteriana
común. El sistema inmune y una respuesta inflamatoria con una respuesta innata y
adaptativa junto con antibióticos resolvieron satisfactoriamente la mayoría de sus signos y
síntomas. El cuadro clínico inicial del paciente se resolvió en 7 días. Un mes después el
paciente comenzó a presentar taquicardia y polipnea, dolor torácico y marcada dificultad
para respirar. Una Rx de tórax mostró ensanchamiento de la silueta cardiaca.
La madre relataba que la paciente tenia dificultad para caminar, edema de rodilla derecha
y dolor en las articulaciones.
Los microbios infecciosos pueden contener antígenos que muestran reactividad cruzada
con los antígenos propios, de manera que las respuestas inmunitarias a los microbios
pueden dar lugar a reacciones contra los antígenos propios. Este fenómeno se llama
mimetismo molecular, porque los antígenos del microbio muestran reactividad cruzada
con antígenos propios o los imitan. Un ejemplo de una reactividad cruzada inmunitaria
entre antígenos microbianos y propios es la fiebre reumática, que aparece después de
infecciones estreptocócicas y se debe a anticuerpos antiestreptocócicos que reaccionan
de forma cruzada con proteínas miocárdicas. Estos anticuerpos se depositan en el
corazón y producen una miocarditis. La secuenciación molecular ha revelado la homología
de numerosos segmentos cortos entre las proteínas miocárdicas y la proteína
estreptocócica. Sin embargo, el significado de las homologías limitadas entre los antígenos
microbianos y propios en enfermedades autoinmunes frecuentes no se ha determinado
aún.

Mecanismo inmunidad innata y adaptativa

La fiebre reumática aguda (FRA) es consecuencia de una respuesta autoinmune a la

infección por la bacteria Gram-positiva Streptococcus pyogenes o Streptococcus del grupo
A.
Los productos microbianos que activan el NLRP inflamasoma son moléculas bacterianas
como la flagelina, el dipéptido muramilo, el LPS y las toxinas formadoras de poros, así
como los ARN bacteriano y vírico.

Inmunidad innata

La subfamilia NLRP de receptores de tipo NOD responde a PAMP y DAMP citosólicos,

formando complejos transmisores de señales llamados inflamasomas, que generan formas
activas de la citocinas inflamatorias IL-1 e IL-18.

Cuando estos NLRP se activan por la presencia de productos microbianos o cambios en la

cantidad de moléculas endógenas o iones en el citosol, se unen a otras proteínas a través
de interacciones homotípicas entre dominios estructurales compartidos, lo que forma el
complejo del inflamasoma.

Tras unirse a un ligando, múltiples proteínas NLRP3 idénticas interaccionan para formar un
oligómero y proteínas NLRP3 individuales en el oligómero se unen cada una a una proteína
adaptadora llamada ASC. Los adaptadores se unen entonces a un precursor inactivo de la
enzima caspasa 1 a través de interacciones de dominios de reclutamiento de caspasa
situados en ambas proteínas. Las caspasas son proteasas con cisternas en su lugar activo
que escinden proteínas sustrato en el aminoácido aspartato.

La caspasa 1 se activa solo tras el reclutamiento del complejo inflamasoma, la principal

función de la caspasa 1 es escindir el precursor citoplásmico inactivo de las dos citocinas
homologas IL -lp e IL-18. La escisión realizada por la caspasa 1 genera formas activas de
estas citocinas, que después abandonan la célula y realizan varias funciones
proinflamatorias.
Las respuestas del NLRP-inflamasoma las induce una amplia variedad de estímulos
citoplásmicos que se asocia a menudo a las infecciones y al estrés celular, como productos
microbianos, cristales de origen ambiental o endógeno y la reducción de las
concentraciones citosólicas del ion potasio (K+).

La reducción de las concentraciones citoplásmicas del ion potasio puede ser un

mecanismo frecuente, debido a que las reducciones del K + celular inducidas por algunas
toxinas bacterianas formadoras de poros pueden activar los inflamasomas y a que muchos
otros activadores conocidos del inflamasoma provocan una mayor salida de K+ de las
células. Otro mecanismo frecuente implicado en la activación del inflamasoma es la
generación de especies reactivas del oxígeno, que son radicales libres tóxicos del oxígeno
que se producen a menudo durante la lesión celular.

La activación por el inflamasoma de la caspasa 1 puede causar también una forma de

muerte celular programada llamada p iroptosis, caracterizada por una tumefacción de las
células, una pérdida de la integridad de la membrana plasmática y la liberación de
mediadores inflamatorios.
¿Por qué la miocarditis?

La carditis reumática se caracteriza por lesiones regurgitantes de las válvulas mitral y

aórtica (también denominada valvulitis reumática).

Los anticuerpos, potencialmente dirigidos contra el carbohidrato del grupo A, reaccionan

con el endotelio valvular para iniciar la inflamación en la superficie de la válvula y
promover la infiltración de células T en la válvula.

Células T reactivas cruzadas que responden a las proteínas M estreptocócicas y antígenos

proteicos homólogos a-helicoidales como la miosina, la laminina, la tropomiosina o
vimentina se activan y extravasan a través del endotelio activado hacia la válvula, donde se
diferencian en células CD4þ TH1 que producen IFN gamma.

El daño inicial en la RHD puede originarse en las cuerdas tendinosas, donde el daño al
endotelio de estas delicadas estructuras valvulares muy delicadas puede iniciar lesión,
edema, fibrosis y cicatrización. Las células T se infiltran y se congregan en la membrana
basal de la válvula con regulación de VCAM-1 lo que permite la infiltración de las células
T en la válvula y conduce a una lesión valvular explosiva con estreptococos repetidos.

Los anticuerpos con reacción cruzada se unen a células endoteliales en la válvula cardiaca,
activando moléculas de adherencia VCAM-1 atrayendo así linfocitos activados y lisis de
células endoteliales en presencia de complemento, liberándose péptidos los cuales activan
a su vez a linfocitos T que experimentan reacción cruzada e invaden el corazón y amplifican
el daño.

4. Caso VIH ( Tema: inmunodeficiencia secundaria)

Paciente 42 años, consulta por cuadro de 2 meses de evolución de pérdida de peso
acompañado de diarrea y dolor abdominal ocasional. Adicionalmente refiere odinofagia y
dolor a la deglución. Se hace coprológico con coloración de Ziehl Neelsen que reporta la
presencia de Criptosporidium. El cultivo tomado de cavidad oral reporta Candida
albicans. Recuento de CD4 = 150. Se sospecha infección por VIH en este paciente y se
ordenan pruebas que confirman el diagnóstico.
¿Por qué el paciente está inmunosuprimido?
En los pacientes no tratados o en los que el tratamiento no ha controlado en forma
adecuada la replicación viral, tras un periodo variable que habitualmente se mide en años,
el número de linfocitos T CD4+ desciende por debajo de un nivel crítico (<200 células/μL) y
la persona se vuelve muy vulnerable a las infecciones oportunistas. Los pacientes pueden
tener síntomas y signos generales o pueden sufrir una enfermedad oportunista repentina
sin ningún síntoma anterior, aunque esta última situación es excepcional. La disminución
de los linfocitos T CD4+ continúa siendo progresiva e incesante en esta fase.

Mecanismos por los que el VIH mata a las células T CD4

Un mecanismo por el cual el VIH debilita el sistema inmunitario es al infectar y destruir las
células T CD4+, lo que a su vez conduce a la inmunodeficiencia en una etapa posterior de
la enfermedad. 5 El VIH se adhiere a la proteína CD4+ en la superficie de estas y otras
células para poder entrar.
El CD4 es un correceptor del linfocito T que se unen a regiones no polimórficas de las
moléculas del MHC y facilitan la producción de señales por el complejo TCR durante la
activación del linfocito T.
Sin embargo, la presencia de moléculas CD4+ por sí sola no es suficiente para permitir la
entrada del virus en otros tipos de células, como los monocitos y las células dendríticas.
Por lo tanto, se necesita una segunda puerta para que el virus acceda a las células
infectadas. Esto condujo al descubrimiento de los receptores de quimioquinas como
correceptores esenciales para el VIH-1. Hay diferentes tipos de estos correceptores para
diferentes tipos de células que las variantes del VIH pueden usar para la infección de
células. Se han identificado dos receptores principales de quimiocinas que juegan un papel
importante en la entrada del VIH, CCR5 y CXCR4 (o fusina).
CCR5 está presente en una amplia gama de células que pueden infectarse con el VIH,
incluidas las células T, los monocitos y los macrófagos.

1- Unión de la gp160 a la molécula de CD4 – cambios conformacionales – fusión entre la

membrana plasmática y la envuelta viral, permitiendo de esta manera la entrada del
virus a la célula.

2- Una vez realizado el proceso de fusión entre las membranas viral y celular se produce
la internalización de la nucleocápside viral y la desencapsidación del genoma viral. 

3- El proceso de síntesis de ADN a partir del ARN viral es realizado por el complejo
enzimático de la transcriptasa inversa. Sin embargo, en un linfocito «en reposo», la
retrotranscripción no finaliza la síntesis del ADN. Es necesario «activar» la célula
infectada para que la retrotranscripción se complete.

4- Una vez sintetizado, el ADN proviral se acopla a una serie de factores celulares y virales
formando lo que se denomina «complejo de preintegración» , que es transportado al
núcleo, donde el ADN viral se integra en el genoma del huésped constituyendo la
forma proviral del VIH.

5- A partir del estado de integración, el VIH puede seguir un comportamiento variable:

permanecer latente, replicarse de forma controlada o experimentar una replicación
masiva con el consiguiente efecto citopático sobre la célula infectada.

6- Los linfocitos CD4 albergan mayoritariamente el genoma viral en forma latente. A partir
del estado de provirus integrado, la replicación del VIH comienza mediante la
transcripción del genoma viral. El principal factor celular implicado en el paso de la fase
de latencia viral a la de reactivación es NF-kB.
De esta manera, el linfocito CD4 representa un doble nicho ecológico en el ciclo biológico
del VIH: en estado de reposo celular permite la latencia viral al carecer de los factores
necesarios para permitir la replicación del VIH; por el contrario, la activación celular induce
en el linfocito CD4 las proteínas de la familia NF-kB necesarias para iniciar la transcripción
del genoma viral, transformándose así en una célula especialmente permisiva para la
replicación del VIH. 
El ARNm del VIH se sintetiza en forma de un único transcrito que debe ser transportado al
citosol y procesado en ARN de distintos tamaños. La maduración final de los viriones y el
ensamblaje correcto de las proteínas virales se produce en el momento final del ciclo
infectivo, previamente a la gemación de los virus a través de la membrana celular, y
permite constituir una partícula viral madura.
Mecanismos de destrucción
- Destrucción de CD4 por efecto citopático
Dada la agresiva cinética de replicación viral, se postuló inicialmente que la destrucción
de los linfocitos CD4 era una consecuencia directa de la replicación viral y del consiguiente
efecto citopático en la célula infectada. Sin embargo, datos recientes demuestran que
otros mecanismos de destrucción indirecta o de bloqueo linfocitario se hallan también
implicados como causa del proceso de inmunosupresión, ya que la destrucción linfocitaria
por efecto citopático directo no explica todos los fenómenos de disregulación inmune que
se observan en el sida.
- Mecanismos indirectos de destrucción de CD4
Destrucción por mecanismos inmunes
En este grupo se engloban una serie de mecanismos por los que el propio sistema inmune
originaría la destrucción de los linfocitos CD4 debido a un reconocimiento anormal o
erróneo de sus dianas.
Reconocimiento de los CD4 infectados por linfocitos citotóxicos.
Existen datos a favor de que este mecanismo pueda operar in vivo en la destrucción de
CD4. En la fase de primoinfección existe una correlación entre el descenso de CD4 y la
expansión de clones CD8 antivirales, y en experimentos in vivo se observa cómo la infusión
de CD8 anti-VIH origina una disminución en el número de linfocitos CD4 infectados.

- Apoptosis
La apoptosis o muerte celular programada representa un mecanismo fisiológico
mediante el cual la célula se «suicida» de forma controlada. La apoptosis podría
representar un mecanismo de destrucción de linfocitos CD4 en la infección por el VIH,
que afectaría no sólo a las células infectadas sino que podría provocar la destrucción
de linfocitos no infectados preactivados anormalmente por gp120 unida a sus
receptores
Una vez que se establece la infección, el virus se replica en las células linfoides de la
mucosa, la submucosa y hasta cierto punto en los tejidos linforreticulares que drenan el
tejido intestinal.
Durante cierto periodo de pocos a varios días, no es posible detectar al virus en el plasma,
etapa conocida como fase de “eclipse” de la infección. Periodo de ventana inmune que
corresponde al tiempo entre la exposición del virus y el momento en que una prueba del
VIH puede detectar el virus en el cuerpo (no se han generado anticuerpos 3-12 semanas).
Un órgano linfoide importante, el tejido linfoide relacionado con el intestino (GALT, gut-
associated lymphoid tissue), es un objetivo principal de la infección con VIH y el sitio en el
que grandes cantidades de linfocitos T CD4+ (casi siempre células de memoria) se
infectan y agotan, tanto por los efectos virales como por la apoptosis relacionada con la
activación.
Una vez que la replicación viral alcanza este umbral y el virus se disemina, la infección está
bien establecida y el proceso es irreversible. El brote agudo de viremia y la extensa
diseminación del virus en la infección primaria puede acompañarse de un síndrome agudo
por VIH que se presenta con magnitud variable en ~50% de los individuos con infección
primaria (véase adelante). Este síndrome casi siempre se relaciona con viremia elevada,
medida en millones de copias de RNA del VIH por mililitro de plasma, y que dura varias
semanas. Los síntomas se parecen a los de una mononucleosis aguda y guardan buena
correlación con la existencia de la viremia.
El VIH emplea tres mecanismos para evitar las respuestas de neutralización:
hipervariabilidad en la secuencia primaria de la envoltura, glucosilación de la envoltura y
ocultamiento conformacional de los epitopos de neutralización
Latencia clínica
Prácticamente todos los individuos infectados por el VIH, incluso quienes reciben cART
poseen una reserva de linfocitos T CD4+ en reposo en un estado de infección latente y
dicha reserva probablemente actúa al menos como un componente del reservorio viral
persistente. La latencia posintegración en estas células consiste en que el provirus VIH se
integra en el genoma de la célula y puede permanecer en este estado hasta que la señal
de activación impulse la expresión de los VIH transcritos y en último término los virus
con poder de replicación. Prácticamente todos los individuos infectados por el VIH, incluso
quienes reciben cART poseen una reserva de linfocitos T CD4+ en reposo en un estado de
infección latente y dicha reserva probablemente actúa al menos como un componente del
reservorio viral persistente. La latencia posintegración en estas células consiste en que el
provirus VIH se integra en el genoma de la célula y puede permanecer en este estado
hasta que la señal de activación impulse la expresión de los VIH transcritos y en último
término los virus con poder de replicación.
A pesar de la supresión de la viremia a <50 copias de RNA del VIH/mL hasta por cinco años
mediante combinaciones potentes de diversos antirretrovirales, la reserva de células con
infección latente persiste y puede dar lugar a virus capaces de replicarse.
Sin embargo, este término es engañoso; no se refi ere a la latencia de la enfermedad,
puesto que el progreso es por lo general inexorable durante este periodo. Más aún, la
latencia clínica no debe confundirse con la latencia microbiológica, puesto que existe una
replicación del virus manifestada por la viremia de bajo nivel en la gran mayoría de los
enfermos durante el periodo de latencia clínica (replicación viral sostenida).
En los pacientes no tratados o en los que el tratamiento no ha controlado en forma
adecuada la replicación viral, tras un periodo variable que habitualmente se mide en años,
el número de linfocitos T CD4+ desciende por debajo de un nivel crítico (<200)
Los pacientes pueden tener síntomas y signos generales o pueden sufrir una enfermedad
oportunista repentina sin ningún síntoma anterior, aunque esta última situación es
excepcional. La disminución de los linfocitos T CD4+ continúa siendo progresiva e
incesante en esta fase. No es raro que el recuento de los linfocitos T CD4+ descienda hasta
cifras de tan sólo 10/μL o que llegue incluso a cero.
5. Caso- ( tema: Inmunodeficiencia primaria)
Hombre de 22 años de edad con historia de cuatro hospitalizaciones en los últimos dos
años por neumonías bacterianas (una de ellas durante un mes, por lenta resolución),
sinusitis que requirió drenaje de los senos paranasales, antecedentes de otitis media
recurrente, sin hospitalizaciones antes de los 20 años y sin alteraciones en el examen
físico. Los hemogramas no mostraron ninguna alteración significativa. La prueba de ELISA
para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue negativa y la dosificación de
inmunoglobulinas séricas reveló hipogammaglobulinemia (IgG, IgA e IgM disminuidas).
En los linfocitos B se observó un porcentaje bajo de linfocitos CD27+ con números totales
bajos tanto de linfocitos B sin cambio de isotipo (IgD+, 1,6%) como con cambio de isotipo
(IgD-, 4,25%). Además, se observó expansión de linfocitos B de transición CD38++CD24++.

PREGUNTAS

1. ¿Qué trastorno tiene el paciente y cuáles son sus bases moleculares?

Diagnóstico: Inmunodeficiencia común variable

El trastorno por inmunodeficiencia común variable (IDCV) es diverso, tanto en su

presentación clínica como en los tipos de deficiencia. Se trata de un trastorno de
inmunodeficiencia humoral primaria caracterizado por niveles séricos reducidos de
inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina A (IgA) o inmunoglobulina M (IgM),
infecciones sinopulmonares recurrentes, trastornos autoinmunes, enfermedades
granulomatosas, mayor riesgo de neoplasias malignas y respuesta de anticuerpos alterada
a pesar del número adecuado de linfocitos B.

Es el trastorno sintomático de inmunodeficiencia primaria más frecuente en todo el

mundo. Más que una enfermedad, se trata de un conjunto de síndromes de
hipogammaglobulinemia resultantes de diversos defectos genéticos (casi todos ellos son
defectos moleculares específicos de causa aún desconocida), denominados "variables"
debido a sus heterogéneas manifestaciones clínicas.

La variabilidad clínica de la IDCV sugiere que múltiples defectos inmunorreguladores

pueden dar lugar a la vía común final de la hipogammaglobulinemia.

Existen informes de numerosas anomalías del sistema inmunitario, la más común de las
cuales es la formación defectuosa de anticuerpos. Como consecuencia, se ven afectadas
las respuestas linfocíticas humorales y mediadas por células, y algunos pacientes pueden
tener un defecto en la capacidad de las células T para ayudar a las células B, y/o en la
respuesta de las células B a la ayuda de las células T.
En la inmunodeficiencia común variable se han descrito múltiples alteraciones en la
respuesta inmunitaria que comprometen la función, la activación y la diferenciación de
los linfocitos. Específicamente en los linfocitos B, se han descrito defectos en el cambio de
isotipo, la maduración de la afinidad, la generación de memoria y la diferenciación
terminal de células plasmáticas, entre otros. De forma similar, en los linfocitos T se han
descrito alteraciones en las subpoblaciones y la activación celular, la señalización del
receptor del linfocito T, la producción de ciertas citocinas, mayor número de linfocitos T
CD8+CD28- y aumento de su actividad supresora, menor número de los linfocitos T
reguladores CD4+CD25hiFoxp3+ y disminución en la relación CD4+/CD8+.

La causa principal de la IDCV sigue siendo desconocida a pesar de más de cuatro décadas
de investigación. Se sabe que pueden estar implicados factores ambientales y genéticos:
aproximadamente, el 20% de los pacientes con IDCV tienen un familiar de primer grado
con una deficiencia selectiva de IgA; mientras que los factores ambientales específicos no
están claros, se cree que la influencia genética en la IDCV causa un defecto intrínseco de
las células B (deficiencia de CD19 por mutaciones en CD19; 16p11. 2), un defecto
intrínseco de las células T (deficiencia de ICOS por mutaciones en ICOS; 2q33), y
mutaciones en los receptores TNF (deficiencia de TACI o deficiencia de BAFFR por
mutaciones en TNFRSF13B y TNFRSF13C respectivamente; 17p11.2 y 22q13.1-q13.31).
Otros defectos monogénicos descritos son las deficiencias de MSH5, CD81 y CD20; sin
embargo, la IDCV puede presentarse sin un defecto genético conocido.

La piedra angular en el tratamiento de la IDCV es el reemplazo de gammaglobulinas vía

intravenosa o subcutánea, que previene infecciones bacterianas graves y complicaciones
relacionadas con ellas, especialmente a nivel pulmonar.
2. ¿Qué causa las infecciones bacterianas repetitivas del paciente? mencione 3
mecanismos
a. El número de linfocitos B es normal en la mayoría de los pacientes, pero
muchos de ellos tienen porcentajes reducidos de linfocitos B de memoria
con cambio de isotipo capaces de producir isotipos de inmunoglobina que
son críticos para la respuesta de anticuerpos.
b. Disminución de la proliferación de linfocitos T a mitógenos y antígenos,
reducción de células reguladoras T, círculos de escisión de receptores de
células T que sugieren una desregulación tímica, transducción de señales
defectuosa de receptores de células T.
 c. La menor capacidad de las células dendríticas para secretar interleucina-
12. La IL-12 es el factor estimulador de células NK. Además de activar las
NK, también induce la diferenciación de células T en células de respuesta
Th1. Cuando es deficiente, puede presentarse una alteración de la
producción de IFN-γ y de las respuestas Th1

6. Caso déficit de IgA (Tema: Inmunodeficiencia primaria)

Paciente de siete años de edad con múltiples infecciones recurrentes bacterianas y virales,
asociadas a complicaciones pulmonares y gastrointestinales, a menudo asociadas a
manifestaciones alérgicas y autoinmunitarias. El laboratorio presenta un fenotipo inusual
de anormalidades inmunitarias en las subpoblaciones de linfocitos en sangre periférica.
Niveles indetectables de IgA. IgG e IgM normales y respuestas variables de anticuerpos
específicos.

7. Caso- Enfermedad hemolítica del RN (Tema: Hipersensibilidad tipo II)

Una mujer de 23 años de edad con 28 semanas de embarazo acude a su primer control. Es
su segundo embarazo (G2P1A0). Su tipo de sangre es O Rh- y el del padre de los dos niños
es O Rh+. Su primer embarazo no tuvo complicaciones. Vivía en la zona rural y no se
realizó controles. Fue un parto vaginal en el domicilio. Su primer hijo tiene 2 años de edad
y es completamente sano. En su embarazo actual no ha sufrido molestias y en la consulta
de control todos los parámetros son normales. Se realiza una prueba de Coombs indirecta
y el resultado es de 1:16. La ecografía fetal no revela anormalidades. Un análisis del líquido
amniótico indica aumento de bilirrubina, reflejado en una absorbancia a 450 nm de 0.30
(normal menos de 0.28). En una muestra de sangre de la vena umbilical el hematocrito es
de 37% (normal 45%).

Inmunopatogenia

La enfermedad hemolítica del recién nacido se desarrolla cuando los anticuerpos IgG
maternos específicos de los antígenos del grupo sanguíneo fetal atraviesan la placenta y
destruyen los glóbulos rojos fetales. Las consecuencias de esta transferencia pueden ser
leves, graves o letales. La enfermedad hemolítica grave del recién nacido, denominada
eritroblastosis fetal, suele aparecer cuando la madre y el feto expresan alelos diferentes
del antígeno Rhesus (Rh). Aunque existen cinco alelos del antígeno Rh, la expresión del
alelo D provoca la respuesta inmunitaria más potente. Por lo tanto, denominamos Rh+ a
los individuos portadores del alelo D del antígeno Rh.

Una madre Rh- fecundada por un padre Rh+ corre el riesgo de desarrollar una respuesta
al antígeno Rh y rechazar un feto Rh+. Durante el embarazo, los glóbulos rojos del feto
están separados de la circulación de la madre por una capa de células de la placenta
denominada trofoblasto. Durante su primer embarazo con un feto Rh+, una mujer Rh- no
suele estar expuesta a suficientes glóbulos rojos fetales para activar sus linfocitos B Rh-
específicos. Sin embargo, en el momento del parto, la separación de la placenta de la
pared uterina permite la entrada de mayores cantidades de sangre fetal del cordón
umbilical en la circulación de la madre. Estos glóbulos rojos fetales estimulan las células B
Rh+ específicas para montar una respuesta inmune, produciendo células plasmáticas Rh+
específicas y células B de memoria en la madre. El anticuerpo IgM secretado elimina los
hematíes fetales Rh+ de la circulación de la madre, pero las células de memoria
permanecen, una amenaza para cualquier embarazo posterior con un feto Rh+. Es
importante destacar que, dado que los anticuerpos IgM no atraviesan la placenta, los
antígenos IgM anti-Rh no suponen una amenaza para el feto.

La activación de las células de memoria secretoras de IgG en un embarazo posterior da

lugar a la formación de anticuerpos IgG anti-Rh que, sin embargo, pueden atravesar la
placenta y dañar los glóbulos rojos del feto.

El feto puede sufrir anemia de leve a grave, a veces con consecuencias mortales.
Además, la conversión de hemoglobina en bilirrubina puede suponer una amenaza
adicional para el recién nacido, ya que la bilirrubina liposoluble puede acumularse en el
cerebro y causar lesiones cerebrales. Dado que la barrera hematoencefálica no está
completa hasta después del nacimiento, los bebés muy pequeños pueden sufrir daños
cerebrales mortales por la bilirrubina. Afortunadamente, la bilirrubina se descompone
rápidamente con la exposición de la piel a la luz ultravioleta (UV), y los bebés que
muestran el revelador aspecto ictérico que significa niveles elevados de bilirrubina en
sangre se tratan mediante la exposición a la luz UV en sus cunas.

¿Cómo funciona la vacuna?

La enfermedad hemolítica del recién nacido causada por la incompatibilidad Rh en un

segundo o posterior embarazo puede prevenirse casi por completo administrando
anticuerpos contra el antígeno Rh a la madre en torno a las 28 semanas de embarazo y en
las 24 a 48 horas siguientes al primer parto. Los anticuerpos anti-Rh también se
administran a las embarazadas tras la amniocentesis. Estos anticuerpos, comercializados
como Rhogam, se unen a los glóbulos rojos fetales que puedan haber entrado en la
circulación de la madre y facilitan su eliminación antes de que se produzca la activación
de las células B y la consiguiente producción de células de memoria. En un embarazo
posterior con un feto Rh, es improbable que una madre que ha sido tratada con Rhogam
produzca anticuerpos IgG anti-Rh; por lo tanto, el feto está protegido de los daños que se
producirían cuando estos anticuerpos atravesaran la placenta.

Hipersensibilidad tipo II

A. Opsonización y fagocitosis. Los anticuerpos opsonizan las células y pueden activar el

complemento, generando productos del complemento que también opsonizan las células,
lo que conduce a la fagocitosis de las células a través de los receptores Fc de los fagocitos o
los receptores C3b. B. Inflamación. Los anticuerpos reclutan leucocitos uniéndose a los
receptores Fc o activando el complemento y liberando así subproductos que son
quimiotácticos para los leucocitos. C. Anomalías funcionales. Anticuerpos específicos para
receptores hormonales de la superficie celular, receptores de neurotransmisores o
proteínas secretadas interfieren con la fisiología normal. Por ejemplo, en la enfermedad de
Graves (panel izquierdo), los autoanticuerpos específicos para los receptores de la
hormona estimulante del tiroides (TSH) en la glándula tiroides estimulan la actividad de los
receptores incluso en ausencia de TSH, provocando una liberación excesiva de hormona
tiroidea (hipertiroidismo). En la miastenia grave (panel central), los autoanticuerpos
específicos del receptor de acetilcolina de las células musculares bloquean la acción de la
acetilcolina, lo que provoca parálisis. En la anemia perniciosa autoinmune (panel derecho),
los anticuerpos contra el factor intrínseco interfieren en la absorción de la vitamina B12, lo
que provoca una deficiencia que altera la hematopoyesis y causa anemia.

Prueba de Coombs indirecta

8. Caso Shock anafiláctico (Tema: hipersensibilidad tipo I)
Paciente de 28años. Natural de Bélgica quien estaba de vacaciones en Santa Marta y
durante una excursión ecológica fue mordido en la pierna por una serpiente (Bothrops)
presentando intenso dolor y edema. Llega remitido varias horas más tarde al hospital e
ingresa por urgencias con intenso dolor y edema que compromete dos segmentos de la
extremidad. Le aplican 4 frascos de suero antiofídico y el paciente desarrolla un shock
anafiláctico terminando con ventilación asistida en la UCI. El paciente nunca antes le
habían aplicado el suero antiofídico. Como antecedentes refiere haber recibido antitoxina
tetánica hace un año luego de una herida con objeto metálico contaminado.

Hipersensibilidad tipo I
De acuerdo con la clasificación de Gell y Coombs, esta respuesta corresponde a un
mecanismo de daño mediado por linfocitos TH2 e inmunoglobulina E (IgE), también
conocida como respuesta de hipersensibilidad inmediata. Durante la fase de
sensibilización, se sintetiza IgE contra alérgenos, la cual se adosará a sus receptores en la
superficie de mastocitos (fase silente). Cuando el nivel de IgE en los mastocitos alcance un
nivel crítico, la siguiente exposición al alérgeno originará un entrecruzamiento de los
receptores de IgE (FcεRI), que llevará a su degranulación. Son las sustancias liberadas
durante este proceso, las responsables de síntomas y signos como el broncoespasmo, los
estornudos, la rinorrea, la congestión nasal, urticaria y angioedema, cólicos abdominales,
diarrea, hipotensión y en los casos más graves, shock anafiláctico.

Esta facilidad anormal de sintetizar IgE frente a alérgenos ambientales, se denomina

atopia. Esta condición viene determinada genéticamente, y se observa en
aproximadamente un 20% de la población

Activación Respuesta Th2

Luego del ingreso al organismo, los alérgenos son captados por células dendríticas
(ubicadas en epitelio nasal, bronquial, tejido linfoide de mucosas digestivas, etc.). Estas
células procesan los antígenos en su interior, migran hacia los linfonodos regionales, donde
presentan los péptidos derivados del alérgeno en una molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad clase II a un linfocito T naïve. Este proceso también ocurre en las
mucosas respiratorias de pacientes asmáticos, y digestiva de pacientes con alergia
alimentaria. La presencia de interleuquina 4 (IL4), y la ausencia de estímulos
inflamatorios de la inmunidad innata (como ocurre en los procesos infecciosos),
permiten la activación de los factores de transcripción STAT6 y GATA-3. Este último es el
principal regulador de la diferenciación de este linfocito hacia un fenotipo TH2, y potencia
la expresión de los genes de las interleuquinas 4, 5 y 13 (IL4, IL5 e IL13). Estas citoquinas
son las responsables de que las células plasmáticas (linfocitos B) que reconocen el
mismo alérgeno, hagan un cambio en el isotipo de cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas que secretan y comiencen a producir IgE. Además, la IL5 juega un rol
importante en la activación y quimiotaxis de eosinófilos, y la IL13 es capaz de estimular la
hipersecreción mucosa bronquial.

IgE/ Receptores

La IgE así sintetizada es específica para el alérgeno gatillante. Un individuo puede producir
IgE específicas para uno o varios alérgenos simultáneamente. Esta IgE sale a circulación y
rápidamente se une a receptores específicos de alta afinidad, los FcεRI, ubicados en la
superficie de mastocitos titulares y basófilos. Una vez unida a su receptor, la IgE está
preparada para cumplir con su función de receptor específico para el alérgeno, y las células
quedan así sensibilizadas y preparadas para reaccionar frente a un próximo encuentro con
el antígeno. Cuando esto ocurre, el entrecruzamiento de receptores FcεRI que se unen a
un alérgeno polivalente, permite que sus porciones intracelulares, acopladas a tirosin
kinasas activen una cascada de señales hacia el intracelular, que culminan en la
degranulación de las células efectoras.

Fases de la respuesta

Las células efectoras del daño en la hipersensibilidad inmediata son los mastocitos,
basófilos y eosinófilos, que comparten la característica común de poseer gránulos
citoplasmáticos ricos en mediadores preformados y su capacidad sintetizar de novo
mediadores lipídicos y citoquinas.

La primera fase de las respuestas de hipersensibilidad mediadas por IgE (denominada

reacción inmediata), tiene características clínicas bien definidas: eritema, edema y prurito
cutáneos; estornudos y rinorrea; tos, broncoespasmo, edema y secreción mucosa en el
tracto respiratorio inferior; náuseas, vómitos, diarrea y cólicos, e hipotensión. Todos
estos síntomas son inducidos por los mediadores preformados (histamina, triptasa,
proteoglicanos) y los mediadores lipídicos (prostaglandinas y leucotrienos). Pasadas 6 a
24 horas puede producirse una segunda ola de síntomas y signos, conocida como la
reacción de fase tardía de las respuestas de hipersensibilidad tipo I. Esta se caracteriza por
el edema e influjo de leucocitos, por acción de citoquinas sintetizadas de novo (IL1, IL3,
IL4, IL5, IL6, IL13 y factores de crecimiento) y liberadas varias horas después de que los
mastocitos y basófilos se han activado. Su rol fundamental es la amplificación de la
respuesta inflamatoria alérgica.

¿Por qué el paciente desarrolló una reacción anafiláctica tras la aplicación del suero
antiofídico si nunca antes había estado expuesto a él?

Porque tanto el suero antiofídico como el suero antitetánico (cuya previa aplicación tenía
el px) son proveniente de plasmas hiperinmunes de ejemplares equinos inmunizados. Lo
más probable es que el paciente se haya sensibilizado a las proteínas del plasma equino
presentes en el suero antitetánico, y tras la segunda exposición a estas por el suero
antiofídico, se desencadenara una reactividad cruzada que llevó a la anafilaxis.
9. Caso dermatitis de contacto (Tema: Hipersensibilidad tipo IV)

Mujer de 28 años, natural y residente en Barranquilla quien consulta por sensación

pruriginosa en el cuarto dedo de la mano derecha, acompañado de eritema anular y
escoriaciones. Antecedentes de importancia: haber contraído matrimonio hace 3 días
usando por primera vez la argolla de matrimonio.

Dermatitis de contacto

Se produce cuando un compuesto químico reactivo se une a las proteínas de la piel y

estas proteínas modificadas se presentan a las células T en el contexto de los antígenos
CMH apropiados. El compuesto químico reactivo puede ser un fármaco, un componente
de un cosmético o un tinte para el pelo, un producto químico industrial como el
formaldehído o la turpentina, un hapteno artificial como el fluoro-dinitrobenceno, un
ion metálico como el níquel o el alérgeno activo de la hiedra venenosa.

A veces, sin embargo, el antígeno se presenta a las células T a través de una ruta menos
familiar. Algunas sustancias químicas son primero metabolizadas por el organismo para
formar un metabolito reactivo que, a su vez, se une a las proteínas presentadas por el
CMH. Algunos investigadores proponen que otras moléculas tienen la capacidad de
unirse directamente al receptor de células T y estimular directamente una célula T
efectora o de memoria. Estas ideas son nuevas y aún se están evaluando. Sin embargo, lo
que parece claro es que muchas moléculas pequeñas y fármacos pueden unirse a las
proteínas de la superficie celular de las células T, así como de las APC, y dar lugar a las
reacciones de hipersensibilidad características de la dermatitis de contacto.

Sensibilidad de tipo retardado

Una respuesta DTH comienza con una sensibilización inicial por antígeno, seguida de un
periodo de al menos 1 a 2 semanas durante el cual las células T específicas de antígeno se
activan y se expanden clonalmente. En la inducción de una respuesta DTH participan
diversas células presentadoras de antígenos (CPA), como las células de Langerhans (células
dendríticas que se encuentran en la epidermis) y los macrófagos. Estas células captan el
antígeno que entra a través de la piel y lo transportan a los ganglios linfáticos regionales,
donde se activan las células T. En algunas especies, incluida la humana, las células
endoteliales vasculares expresan moléculas MHC de clase II y también pueden funcionar
como APC en el desarrollo de la respuesta DTH. Por lo general, las células T activadas
durante la fase de sensibilización de una respuesta DTH tradicional son CD4,
principalmente de los subtipos TH1. Sin embargo, estudios recientes indican que las células
TH17, TH2 y CD8 también pueden desempeñar un papel.

10. Caso Tuberculosis (Tema: Inmunopatología de las enfermedades infecciosas)

Caso clínico. Niño de nueve años (indigente) a quien encuentran en la calle sin sus padres.
Es llevado a bienestar familiar y en la evaluación médica lo encuentran febril, con tos,
desnutrición. A los Rx de tórax se observan infiltrados y cavitaciones en vértice pulmonar
izquierdo. Al examen físico se encuentra adenopatía supraclavicular derecha. Con
sospecha de tuberculosis toman biopsia del ganglio. Reportan granuloma en la
histopatología. Le practican PPD y el resultado reporta negativo a las 72 horas.
11. Caso clínico-Dengue (Tema: Inmunopatología de las enfermedades infecciosas)
Paciente de 28 años con antecedentes de cuadro de fiebre, dolor de cabeza, dolores
musculares y articulares de cinco días de evolución. Consulta a los 8 días por debilidad
generalizada. Refiere haber tenido sangrado gingival frecuente hace 4 días. Al examen
físico presenta petequias en extremidades inferiores, PA 90/50, Hb 12, Hto: 48,
Plaquetas 10.000. Ag Dengue Negativo, PCR Dengue Negativo. IgM Dengue Positivo.

Relación sistema inmune – fisiopatogenia

Esta activación inmunitaria constante sostiene una señalización que afecta a las células,
alterando la función del endotelio, de los linfocitos y de los macrófagos (60,61,79). Entre
los mediadores solubles que se han detectado en pacientes infectados con DENV, se
encuentran citocinas de tipo Th1 y Th2 (T helper lymphocytes) secretadas por linfocitos
CD4+ o CD8+ (5,60,61,79,80). En pacientes con diagnóstico de dengue sin signos de
alarma, se detectan citocinas de tipo Th1 como IFNγ e interleucina 2 (IL-2), mientras que,
en los pacientes con dengue grave, se detectan citocinas de tipo Th2, como las IL-4, IL-6,
IL-8 e IL-10. Particularmente, la IL-8 se presenta en grandes concentraciones en el suero de
estos pacientes y, en algunos casos, este incremento se asocia con un aumento en la
permeabilidad vascular, la efusión pleural y la muerte de los pacientes.

¿Por qué IgM positiva y por qué PCR negativo? ¿Por qué IgM y no IgG?
El diagnóstico temprano del dengue es importante para el manejo clínico del paciente
[ 8 , 9 ]. La técnica más utilizada para el diagnóstico de rutina del dengue es el ensayo
inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), caracterizando las infecciones primarias o
secundarias en función de la concentración de inmunoglobulinas M y G de la muestra de
sangre, los llamados anticuerpos IgM e IgG, respectivamente [ 10 , 11 , 12 ].
A partir de la literatura de inmunología básica, se sabe que la IgM es el primer anticuerpo
secretado por el sistema inmunitario adaptativo en respuesta a un antígeno extraño, seguido
de la producción de anticuerpos IgG con mayor afinidad por el patógeno que causa la
infección [13 , 14 ] . . Asimismo, en una infección primaria por dengue, el tipo de anticuerpo
IgM se produce más rápidamente y en niveles más altos que el tipo de anticuerpo IgG, y
lo contrario ocurre en la infección secundaria por dengue

12. Caso Miastenia Gravis ( tema: autoinmunidad)

Mujer de 48 años, quien refiere sensación de debilidad generalizada, astenia y síntomas
subjetivos de desinterés y anhedonia. Estos síntomas aumentan con el transcurso del día,
atribuyéndolo la propia paciente a un exceso de trabajo y estrés emocional. Durante
semanas la debilidad progresa hasta el punto de hacerle sentarse tras subir las escaleras
de un sola planta de su casa. Dos meses después del inicio de la sintomatología, la
paciente consulta por visión borrosa que aumenta con la luminosidad y el esfuerzo,
mejorando con el reposo nocturno. Pocos días después de notar estas alteraciones
visuales se añade claudicación mandibular con la masticación y dificultad para la elevación
de brazos. Dentro del examen físico llama la atención leve ptosis bilateral que aumenta
con los tests de fatiga (elevación de la mirada a un punto fijo, parpadeo repetido), signo de
párpado caído positivo y diplopia. El resto de pares craneales es normal. Presenta además
disminución de fuerza en cintura escapular y pelviana simétrica que también se objetiva
por fatiga a los pocos segundos de mantener brazos o piernas en elevación. Reflejos y
sensibilidad son normales. El estudio neurofisiológico es compatible con alteración de la
unión neuromuscular. Se realiza una prueba de respuesta terapéutica con piridostigmina
oral (MESTINOM*) con el resultado de mejoría clínica muy significativa. Se diagnostica
Miastenia Gravis y comienza tratamiento.
13.Caso Artritis reumatoidea (Tema: Autoinmunidad)
Mujer de 35 años derivada al reumatólogo desde atención primaria por dolores y rigidez
creciente en sus dedos y muñecas desde hace más de tres meses. Tres años antes de su
último embarazo, había experimentado síntomas similares, pero éstos con el tiempo
desparecieron. Tras el nacimiento de su último hijo, la paciente refiere una mayor
intensidad de los síntomas, encontrándose progresivamente más torpe para llevar a cabo
tareas cotidianas habituales como jugar con su tablet. Los síntomas eran peores por la
mañana. La paciente no presentaba problemas en el resto de sus articulaciones. La historia
familiar reveló que su madre había padecido artritis reumatoide. En la exploración la
paciente estaba pálida. Sus muñecas presentaban hinchazón dolorosa, bilateral y
simétrica. La paciente mostraba movimientos normales. El resto de la exploración física no
mostraba ninguna alteración. Los resultados analíticos encontrados tanto en el
hemograma como en la bioquímica rutinaria fueron normales, excepto los siguientes:
Aumento de velocidad de eritrosedimentación, aumento de PCR, aumento de factor
reumatoide.

14. Caso Chagas agudo (tema: inmunoparasitología)

Paciente de 17 años, agricultor, natural y residente en San Pedro de la Sierra (Municipio de

Ciénaga). Consulta al hospital de Ciénaga por cuadro de 15 días de evolución de fiebre,
malestar general y edema bipalpebral en ojo derecho. El paciente ingresa con IDX de
celulitis peri orbitaria e inicia antibioticoterapia. A los 8 días, continúa sin mejoría,
haciendo picos febriles. Al examen físico: TA 110/70. FC 100/m, FR: 30/m. Adenopatías
cervicales. Pulso débil, ruidos cardíacos alejados, ingurgitación yugular a 45 grados. EKG
muestra signos de bajo voltaje. Ecocardiograma reporta miocarditis, pericarditis y
derrame pericárdico. Extendido de sangre periférica reporta la presencia de
tripomastigotes de T cruzi.

Fase en que se encuentra el paciente y justificación

La enfermedad de Chagas se divide en fase aguda y fase crónica. Se considera fase aguda
desde la infección hasta que la parasitemia detectada microscópicamente es negativa. La
clínica se inicia entre 7 y 10días tras la infección por T.cruzi, y consiste normalmente en
síntomas leves e inespecíficos que se asemejan a un cuadro gripal (fiebre, malestar
general, hepatoesplenomegalia11. 

En la mayor parte de los casos la fase aguda pasa desapercibida. En contadas ocasiones
pueden aparecer lesiones cutáneas que indican el lugar de la inoculación, tales como
nódulos cutáneos, conocidos como chagoma de inoculación, o un edema bipalpebral
unilateral con conjuntivitis, que se denomina signo de Romaña.

Edema bipalpebral

Cuando el microorganismo penetra a través de una laceración de la piel, se forma un área

dura de eritema y edema (denominada chagoma) que se acompaña de linfadenopatía
local. El signo de Romaña se produce cuando la conjuntiva constituye la vía de entrada;
éste es un dato clásico de la enfermedad aguda de Chagas consistente en la presencia de
edema indoloro unilateral palpebral y periocular. Después de estos primeros signos locales
el paciente manifi esta fi ebre, malestar general, anorexia y edema de cara y extremidades
inferiores.

El Chagoma es una reacción inflamatoria dolorosa producto de la inoculación local.

La infección inicial en el punto donde penetra el parásito se caracteriza por cambios

histológicos circunscritos que comprenden la presencia de parásitos dentro de los
leucocitos y las células de los tejidos subcutáneos, acompañada de edema intersticial, infi
ltración linfocítica e hiperplasia reactiva de los ganglios linfáticos adyacentes. Una vez que
los microorganismos se diseminan a través de los linfáticos y el torrente sanguíneo, se
parasitan principalmente los músculos (incluido el miocardio) (fi g. 252-1) y las células
ganglionares.

La fase crónica se inicia cuando la parasitemia detectada microscópicamente es negativa y

las pruebas serológicas son positivas, lo que ocurre aproximadamente 1-2meses después
de la infección. El principal hallazgo de la cardiopatía chagásica son los trastornos
electrocardiográficos tales como hemibloqueo anterior o posterior, bloqueo de rama
derecha, bloqueo de rama izquierda, extrasístoles ventriculares, bloqueos
auriculoventriculares, alteraciones del ST, presencia de ondas Q anómalas, bradicardia,
bajo voltaje del QRS, arritmias auriculares. 
Inmunidad innata y adaptativa

De hecho, se ha observado que los antígenos de T. cruzi inducen la activación de las células
asesinas naturales (NK) antes de la expansión de los linfocitos T [ 26 ]. Durante esta etapa
los macrófagos inducen una cascada de citocinas: inicialmente producen interleucina (IL)-
12, que actúa sobre las células NK para inducir la producción de interferón (IFN)γ, que a su
vez aumenta la producción de IL-12, necrosis tumoral (TNF)α y NO en el macrófago,
contribuyendo así a la eliminación del parásito[ 27]. Al mismo tiempo, ambos tipos de
células sintetizan citocinas reguladoras como IL-10 e IL-4 para reducir los efectos nocivos
asociados con el exceso de estimulación del sistema inmunitario [ 28 ] . En etapas muy
tempranas de la infección, los componentes de T. cruzi , incluido su ADN y los
glicoconjugados de membrana, desencadenan la respuesta innata a través de su
interacción con los receptores tipo Toll: TLR2, TLR4 y TLR9 en macrófagos y células
dendríticas. Tras la activación, ambas células secretan citocinas y quimiocinas, y aumentan
la expresión de sus moléculas coestimuladoras, induciendo endocitosis y muerte
intracelular. Como se mencionó anteriormente, una producción adecuada de citocinas
proinflamatorias como IFNγ, TNFα, IL-1, IL-12, IL-6 e IL-18 es esencial para controlar la
infección por parásitos intracell.

Mientras tanto, se ha observado que la IL-17 podría regular el reclutamiento de células

inflamatorias y la diferenciación de TH1 en el tejido cardíaco. Por tanto, para resolver la
infección por T. cruzi es necesario un equilibrio entre la respuesta inmune mediada por
TH1 y por TH2[ 31] .]. Las células TH1 son responsables de la producción de citoquinas
inflamatorias, mientras que las células TH2 tienen una función antiinflamatoria y están
involucradas en la respuesta mediada por anticuerpos

 La IL-12 e IL-18 producidas por células dendríticas y macrófagos promueven el desarrollo
de células TH1 productoras de IFNγ, mientras que la IL-4 induce la expansión de células
TH2 y de altas cantidades de IL-10. 

 Las células presentadoras de antígenos como los macrófagos, las células dendríticas y los
linfocitos B juegan un papel esencial en la generación de linfocitos T efectores, que
producen diferentes citoquinas involucradas en la polarización de la respuesta inmune TH1
o TH2.

Reacciones de la fase crónica

Miocarditis

El parásito puede infectar en el corazón tanto miocitos como células endoteliales,

neuronas, fibroblastos y adipocitos.12 Sin embargo, tiene tropismo por el tejido muscular
cardiaco.9 Durante la etapa aguda, el daño cardiaco se relaciona con la presencia del
parásito4 y es causado por la rotura mecánica de la célula infectada debido a los
amastigotes intracelulares en división y la liberación de residuos de parásitos atrayentes
de células inflamatorias, o por algún producto tóxico liberado por el parásito.

Durante la etapa aguda, la liberación de los parásitos por la rotura de la célula infectada
estimula la respuesta inmunitaria-inflamatoria. 22 En primera instancia se activa la
inmunidad innata mediada por células NK, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y
macrófagos.12,22 Estas respuestas se mantienen hasta que se desarrolla la inmunidad
adaptativa específica de antígeno, mediada por linfocitos B, T CD4+ y CD8+, encargados de
eliminar las células infectadas.12 Tal respuesta se caracteriza por la producción de citocinas
Th1 (interferón gamma [IFN-g], interleucinas [IL] 2 y 12, y factor de necrosis tumoral alfa
[TNF-a]) y niveles suprimidos de citocinas asociadas a respuestas Th2 (GATA-3, IL-4 e IL-10)
y Th17 (IL-17), junto a una población de linfocitos Treg reducida.

Por otro lado, hay una activación policlonal de células B e hipergammaglobulinemia. 12 De
manera inicial se producen anticuerpos no específicos y posteriormente, a las 3 semanas
de infección, se detectan anticuerpos específicos hacia proteínas de superficie de T. cruzi,
cuyo fin es destruir el parásito y controlar la infección.12,22 Si la respuesta inmunitaria
producida es eficiente, ocasionará una reducción del número de parásitos. 21 Sin embargo,
en la mayoría de los casos T. cruzi logra sobrevivir en el tejido y evade la lisis mediada por
el complemento y la opsonización.21 Para ello, utiliza proteínas de superficie (calreticulina,
gp160 y gp58/068, entre otras) que alteran la unión entre las moléculas iniciales de las vías
del complemento e inhiben la formación de convertasa C3.

La GP160, una proteína de membrana de Trypanosoma cruzi, el microorganismo causante

de la enfermedad de Chagas, se une al C3b e impide la formación de la C 3-convertasa y
también acelera su degradación.

Paradójicamente, la respuesta inflamatoria desencadenada para el control de la infección

habrá provocado una lesión al miocardio, caracterizada por vacuolización, miocitólisis,
degeneración miofibrilar con posterior fibrosis e hipertrofia compensadora.12

En la etapa crónica asintomática predomina una respuesta inmunitaria reguladora

asociada a IL-10 e IL-17 con niveles altos de linfocitos Treg. 1,12,23 Sin embargo, cuando los
linfocitos Treg muestran una actividad supresora deficiente, la producción de citocinas
proinflamatorias (TNF-a y IFN-g) por parte de las células Th1 es descontrolada. 12,23,24Se cree
que, al existir este desequilibrio inmunitario, la fuerte actividad citotóxica de la respuesta
inflamatoria no se encuentra limitada, lo cual genera persistencia del daño tisular. 1,15,21,25,26A
su vez, este medio inflamatorio favorece la aparición de fenómenos microvasculares y
autorreactivos que contribuyen al daño cardiaco.21,26,27 Finalmente, el conjunto de estos
mecanismos lleva hacia un daño cardiaco avanzado, lo que propicia la etapa crónica
sintomática.

Durante la CCC, la inflamación crónica es dirigida por el TGF-b. 4 Se describe como una
respuesta de hipersensibilidad retardada, caracterizada por infiltrados inflamatorios
compuestos principalmente de células T, macrófagos y destrucción de las fibras
miocárdicas, asociada a una consecuente hipertrofia miocelular y fibrosis reparativa.

La CCC es la enfermedad cardiaca que genera mayor grado de fibrosis. 28 La fibrosis provoca
una desorganización de la matriz extracelular, que junto con la hipertrofia miocelular y con
la posterior dilatación del corazón conducen progresivamente a una remodelación cardiaca
y crean un ambiente propicio para la formación de focos arritmogénicos y alteraciones en
la contracción, con el consiguiente deterioro de la función cardiaca.
En la CCC existe una producción reducida con menor actividad de células Treg y de
citocinas como la IL-10 y la IL-17.23 Como consecuencia, la respuesta inmunitaria-
inflamatoria no se encuentra limitada.23 Además, se ha descrito que los pacientes con
formas menos agresivas de CCC producen más cantidad de IL-10 e IL-17. Por el contrario,
valores bajos de IL-10 e IL-17 se asocian con una cardiomiopatía más avanzada.

15. Caso clínico -Leishmaniasis visceral (Tema: inmunoparasitología)

Paciente de 9 años, natural y residente en Ovejas, Sucre. Es llevado al servicio de urgencias
por cuadro de 4 meses de evolución de fiebre, y distensión abdominal. Al examen físico,
desnutrido, pálido, febril. Hepatoesplenomegalia. Adenopatías cervicales e inguinales.
Ecografía: Heaptoesplenomegalia. Con sospecha de Leishmaniosis visceral se le toma
aspirado de médula ósea que reporta abundantes amastigotes de Leishmania.
Adicionalmente le practican una intradermoreacción con Leishmanina (prueba de
Montenegro) que reporta negativa.