Capítulo 12: Linfocitos T colaboradores y su respuesta al

antígeno
Los linfocitos T intervienen en el sistema inmune adquirido y son capaces de
reconocer una gran cantidad de antígenos diferentes. Poseen receptores TCR
(receptores de unión al antígeno), formados por 2 cadenas peptídicas que pueden
ser la pareja α y β, o las cadenas ỿ-ᵹ.

 Linfocitos T colaboradores, regulan las respuestas inmunes.

 Linfocitos T efectores o citotóxicos, destruyen las células que expresan
antígenos endógenos.
 Linfocitos B, producen anticuerpos para destruir a los antígenos exógenos.

El antígeno exógeno es capturado y procesado por las células dendríticas y

células presentadoras de antígeno, estas últimas lo presentaran al linfocito T
colaborados en los órganos linfoides secundarios.

El linfocito T colaborador está cubierto de receptores de antígeno, una vez que se

unen con el antígeno, el linfocito se activa liberando citoquinas, así como la
división y diferenciación celular.

Los receptores de los linfocitos T no se sintetizan para unirse de manera

específica a un antígeno, más bien son al azar y de esta manera es muy amplia la
posibilidad se reconocer a diversos antígenos.

-La superfamilia de las inmunoglobulinas-

Las proteínas están formadas por la unión de múltiples dominios peptídicos.

En las inmunoglobulinas uno de los dominios es responsable de la unión al

antígeno y el otro de la unión a la célula.

Las proteínas que forman parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas, tienen

un papel clave en el sistema inmune. Las proteínas importantes de la superfamilia
que tienen múltiples dominios de inmunoglobulina son los receptores de antígeno
de los linfocitos B (BCR), de los linfocitos T (TCR) y MHC-1 y 2.
El receptor antigénico de los linfocitos T

El componente de unión al antígeno

Cada linfocito T tiene aproximadamente 30 000 receptores antigénicos idénticos

(TCR) sobre la superficie y cada linfocito tiene un único tipo de TCR, de esta
manera cada linfocito solo reacciona frente al péptido especifico que corresponde
a su receptor.

Los TCR son estructuras complejas formadas por varias cadenas de

glucoproteínas, dos de ellas se empareja para formar el componente de unión al
antígeno, las demás transmiten la señal generada por la unión del antígeno al
interior de la célula.

Cada cadena peptídica de TCR está formada por 4 dominios. El dominio N-

terminal (domino variable –V-) tiene aproximadamente 100 aminoácidos y varía
considerablemente entre cada linfocito; en cambio el dominio constante (C) tiene
aproximadamente 150 aminoácidos y la secuencia no cambia. También
encontramos el dominó transmembrana, es muy pequeño, con aproximadamente
20 aminoácidos hidrofóbicos que atraviesan la membrana del Linfocito T.

Las 2 cadenas peptídicas se encuentran unidas por un puente disulfuro entre los
dominios constantes.

Ya que cada TCR consiste en dos cadenas emparejadas, los 2 dominios V forman
un surco de unión a los péptidos antigénicos asociados a MCH. La especificidad
entre TCR y un antígeno se determina por la forma del surco formado por los
dominios V.

-CD3-

Al unirse TCR con el antígeno genera una señal que activara a los linfocitos T. Las
2 cadenas de unión al antígeno de cada TCR, se asocian con proteínas que
forman el complejo CD3.
-CD4 y CD8-

La proteína CD4 es una glucoproteína, formada por una sola cadena de 55 kDa y
CD8 está formado por 2 cadenas peptídicas de 68 kDa. La presencia de CD4 o
CD8 determina la clase de MHC que es reconocida por TCR. CD4 se encuentra
solo en linfocitos T colaboradores y se une a MHC-II de las células presentadoras
de antígeno; CD8 se encuentra solo en linfocitos T citotóxicos y se une a MHC-I.
Cuando se unen a MHC (I, II), CD4 y CD8 aumentan la activación de linfocitos T.

Coestimuladores

La unión de TCR a MHC no es suficiente para la activación de linfocitos T

colaboradores, por esto existen coestimuladores:

 CD40, ligando de la célula presentadora de antígeno

 Citoquinas secretadas por células presentadoras de antígeno
 Moléculas de adhesión que unen a linfocitos T y a las células presentadoras
de antígeno.

Señales de coestimulacion

CD40 es un receptor expresado en la superficie de las células presentadoras de

antígeno, su ligando CD154 se expresa en linfocitos T, horas después de que los
TCR se unieran al antígeno. Cuando CD40 y CD154 se unen, el linfocito T envía
señales a la célula y esta envía señales al linfocito T, lo cual provoca la expresión
de CD28 en la suoerficie del linfocito y CD80 o CD86 en la célula presentadora de
antígeno. Al unirse CD40 y CD154, se estimula la producción de varias citoquinas
por parte de la célula presentadora de antígeno (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12; CCL3 y
TNF-α

CD28 tiene dos ligandos:

 CD80 presente en células dendríticas, macrófagos o linfocitos B activados.

 CD86 en la superficie de los linfocitos B
La unión de CD28 con CD80 o CD86 provoca la expresión del receptor CD125
(CTLA-4), también se pueden unir a CD80 o CD86; al igual, la unión de CD28 con
CD80 o CD86 es necesaria para la activación completa del linfocito T colaborador.

CD28 produce un estímulo que aumenta la producción de IL-12 promueve el

metabolismo energético y facilita la división celular.

Al unirse CD152 con CD80 o CD86 suprime la activación del linfocito T. CD28 y
CD152 regulan la intensidad de las reacciones del linfocito T.

Citoquinas coestimuladoras

La secreción de citoquinas por las células presentadoras de antígeno se pueden

inducir por la señalización del linfocito T, regulada por la unión de CD40 y CD154.

El desarrollo de Th1 es estimulado por IL-12 (inducida por células dendríticas –

DC1- o macrófagos –M1-). La IL-12 estimula a los Th1 para producir interferón
gamma (IFN- ỿ) e IL-12; la activación completa de Th1, proliferación y máxima
producción de IFN- ỿ se alcanza por la estimulación adicional de IL-18. Las células
dendríticas que secretan IL-1 e IL-4 estimulan a Th2.

La IL-12 actúa en sinergia con TNF-α induciendo la producción de IFN- ỿ, en efecto

secundario IL-12 suprime la producción de IgE. IL-23 estimula a los Th17 y a la
secreción de IL-17, lo que da lugar a la inflamación aguda mediada por neutrófilos.

Linfocitos Th1

Responden de manera eficaz al antígeno que es presentado por las células

dendríticas mieloides (DC1) y por los linfocitos B. DC1 activan a los Th1 por la
secreción de IL-12 e IL-18, después de activarse, Th1 secreta IL-12, INF- ỿ, TNF-α
y TNF-β. Th1 interviene en la respuesta inmune de base celular, desarrollan la
inmunidad frente a microorganismos intracelulares (micobacterias y virus).
Linfocitos Th2

Responden eficazmente al antígeno presentado por las células dendríticas

linfoides (DC2), macrófagos y en menor grado por linfocitos B. DC2 secretan IL-4 y
coestimulan por CD86.

Después de activarse, Th2 secreta IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, las cuales estimulan la
proliferación de linfocitos B al igual que la secreción de inmunoglobulinas. Estas
citoquinas aumentan la producción de IgG e IgA hasta 20 veces y de IgE hasta mil
veces por parte del linfocito B.

Sus respuestas se asocian al aumento de la inmunidad frente a parasitos

helmintos, tienen menos resistencia a micobacterias y otros microorganismos
intracelulares.

Linfocitos T de memoria

Al estimular a los linfocitos T mediante el antígeno, aumentan linfocitos Th1 y se

desarrollan dos tipos de linfocitos productos de la división asimétrica del linfocito.
Uno secreta IFN-ỿ y tiene funciones efectoras, son de vida corta ya que son
eliminados de manera autocrina por IFN- ỿ y por IL-12 lo cual lleva al proceso de
apoptosis mediado por Fas o por el óxido nítrico producido por macrófagos. El
segundo tipo no secreta IFN-ỿ, resisten la apoptosis y se vuelven linfocitos de
memoria de larga vida.

Los linfocitos T de memoria permanecen en tejidos linfoides secundarios

esperando la llegada de los microorganismos, los otros linfocitos T de memoria
efectores se encuentran en los tejidos inflamados donde atacan al microorganismo
invasor.

IL-7 e IL-5 son necesarias para la supervivencia de linfocitos T de memoria CD8 y

para la supervivencia de linfocitos CD4 es necesaria IL-7.
 Capítulo 13: Los linfocitos B y su respuesta al antígeno
Los linfocitos B producen anticuerpos que se encargan de destruir a los antígenos
exógenos.

Los linfocitos B se encuentran en la corteza de los nódulos linfáticos, en la zona

germinal del bazo, la medula ose, el intestino y en las placas de Peyer; Tienen una
gran cantidad de receptores de unión al antígeno idénticos sobre la superficie, por
esto cada linfocito B solo puede unirse y reaccionar a un único antígeno. Los
receptores de antígeno se generan al azar a lo largo del desarrollo del linfocito B.

Cada linfocito produce anticuerpos de la misma especificidad que sus receptores,

esta especificidad resulta de la reorganización genética al azar.

El receptor de antígeno del linfocito B

Cada Linfocito B está cubierto de 200,000 a 500,00 receptores de antígeno

idénticos (receptores antigénicos del linfocito B –BCR-) aproximadamente. Cada
BCR tiene varias cadenas peptídicas que pueden dividirse en 2 componentes:
unión al antígeno y transducción de la señal de activación.

BCR puede unirse a los antígenos cuando es liberado en la superficie de linfocitos

B. Los anticuerpos son la forma soluble de BCR secretado por linfocito B en los
fluidos corporales.

El componente de unión al antígeno

El componente de unión al antígeno de BCR es una glucoproteína que está

conformada por 4 cadenas peptídicas, dos cadenas ligeras y dos cadenas
pesadas.

Cadenas ligeras

Están formadas por dos dominios de aproximadamente 110 aminoácidos. Las

secuencias de aminoácidos del dominio C- terminal son idénticas, lo cual forma el
dominio constante (C 1). Las secuencias en el dominio N-terminal de las cadenas
varia en cada linfocito y así se forma el dominio variable ( V 1).

Cadenas pesadas

Contienen entre 400 a 500 aminoácidos que se distribuyen en cuatro o cinco

dominios, cada dominio tiene 110 aminoácidos aproximadamente. El dominio N-
terminal contiene una secuencia variable en cada cadena, a esto se le llama
dominio variable (V H ), los tres o cuatro dominios restantes tienen pocas
diferencias y forman los dominios constantes (C H ).

Hay cinco tipos de cadenas pesadas según su isotipo:

 α (alfa) denominada inmunoglobulina A (IgA)

 ỿ (gamma) denominada inmunoglobulina G (IgG)
 µ (mi) denominada inmunoglobulina M (IgM)
 δ (delta) denominada inmunoglobulina D (IgD)
 ε (épsilon) denominada inmunoglobulina E (IgE)

Debido a que el linfocito B tiene receptores idénticos, cada linfocito solo puede
unirse y reaccionar a un tipo de antígeno. Esto las convierte en células
presentadoras de antígeno más eficaces que los macrófagos.

Secreción de citoquinas

Th2 secretan citoquinas que inician la activación y diferenciación del linfocito B,

destacan IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13.

 IL-4 es producida por Th2, mastocitos y basófilos activados; estimula el

crecimiento y diferenciación de linfocitos B, aumenta la expresión de MHC-II
y de los receptores Fc, además induce el cambio de isotipo del linfocito B
en la síntesis de inmunoglobulina.
  IL-5 actúa sobre linfocitos B activados, promoviendo la diferenciación en
células plasmáticas. Estimula la producción de IgM e IgG, al igual que
aumenta la producción de IgE inducida por IL-4, de forma selectiva estimula
la producción de IgA de los linfocitos B que se encuentran en la mucosa
intestinal.
 IL-6 es necesaria para la diferenciación final de linfocitos B activados en
células plasmáticas, actúa con IL-5 para inducir la producción de IgA y con
IL-1 para promover la producción de IgM.
 IL-13 actúa a través de CD213. Estimula la proliferación e incremento de
secreción de las inmunoglobulinas, es necesaria para la inducción optima
de IgE.

CD40 y CD154

La estimulación adecuada de linfocitos B requiere de interacciones célula-célula

que se dan a través de la sinapsis por pares de receptores como CD40 y CD154.

CD40 se expresa en linfocitos B en reposo y CD154 se expresa en linfocitos T

colaboradores activados. La interacción entre ambos es necesaria para que
linfocito B comience su ciclo celular y regule de manera positiva la expresión de
los receptores de IL-4 e IL-5. Las señales de CD40 actúan con IL-4 e IL-5 para
dirigir la activación del linfocito B, el desarrollo de las células de memoria y el
cambio de clase de inmunoglobulina.

Durante la interacción de CD40-CD154, CD28 del linfocito T debe interactuar con

CD86 del linfocito B para que exista la coestimulacion.

Células de memoria

Linfocitos B son activados por el antígeno y linfocitos T colaboradores en los

nódulos linfáticos, la mayoría se diferencian en células plasmáticas y se dirigen a
medula ósea, algunos permanecen en los nódulos linfáticos donde proliferan y
forman centros germinales.
Las células de memoria forman una reserva de células sensibles al antígeno que
se requerirán en posteriores exposiciones al mismo antígeno. Una población
consiste en células en reposo pequeñas con IgG en su BCR. Estas células, a
diferencia de las células plasmáticas, no tienen una morfología característica, pero
se parecen a otros linfocitos. Al entrar en contacto con el antígeno, estas células
proliferan y se diferencian en células plasmáticas sin sufrir otra mutación.

Un segundo tipo de población de células de memoria consiste en células grandes,

que se dividen y con IgM en su BCR. Estas células persisten dentro de los centros
germinales, donde su continua supervivencia depende de su exposición al
antígeno en las células dendríticas foliculares. Una característica de las células de
memoria es que producen anticuerpos de forma prolongada varios meses o años
después de la inmunización.
 Capítulo 14: Los anticuerpos- receptores solubles de
antígeno
Después de que la respuesta del linfocito B se inicia, los receptores se liberan al
espacio circundante, ahí actúan como anticuerpos. Estos anticuerpos se unirán
con antígenos específicos para poder asegurar su destrucción o eliminación; los
encontramos en diferentes fluidos orgánicos, pero en mayores concentraciones los
encontramos en el suero sanguíneo.

Inmunoglobulinas

Son glucoproteínas, describen todos los BCR solubles y existen cinco clases que
se diferencian por su cadena pesada. La que se encuentra en mayores
concentraciones dentro del suero es IgG seguida de IgM. En secreciones como la
saliva, la leche y fluidos intestinales, predomina IgA; IgD se localiza raramente en
fluidos corporales y en concentraciones muy bajas en el suero encontramos IgE
quien también participa en reacciones alérgicas.

IgG

Es formada y secretada por células plasmáticas del bazo, los nódulos linfáticos y
medula ósea. Su mayor concentración se da en el suero, esto le da un papel
primordial en los mecanismos de defensa mediados por anticuerpos.

Es la más pequeña de las inmunoglobulinas, lo cual permite que se extravase de

los vasos sanguíneos más fácil que las demás. Durante la inflamación el aumento
de la permeabilidad vascular permite que IgG participe en la defensa en los tejidos
y superficies corporales.
Se une a antígenos específicos, como los que se encuentran en la superficie de
las bacterias, pueden producir la aglutinación y opsonización. IgG puede activar el
complemento por la vía clásica cuando se han acumulado suficientes células
sobre la superficie del antígeno.

IgM

Producida por las células plasmáticas del bazo, los nódulos linfáticos y la medula
ósea. En la superficie de los linfocitos B y como BCR, IgM es un monómero de
inmunoglobulina.

Es la principal inmunoglobulina producida durante la respuesta inmune primaria,

es más eficaz a la hora de activar el complemento, opsonización, neutralización de
virus y aglutinación, comparada con IgG a pesar de que se produce en menor
cantidad. Al ser muy grandes, rara vez están en los fluidos tisulares o en los
lugares de inflamación aguda.

IgA

Es secretada por células plasmáticas localizadas bajo las superficies corporales,

refiriéndonos a las paredes del intestino, tracto respiratorio, sistema urinario, piel y
glándulas mamarias, su concentración en suero es baja.

IgA producida en las superficies corporales atraviesa las células epiteliales hacia
las secreciones externas. IgA no activa el complemento por la vía clásica ni actúa
como opsonina, pero puede aglutinar antígenos y neutralizar virus, también impide
la adherencia de los microorganismos invasores a las superficies corporales.

IgE

La producen células plasmáticas localizadas bajo las superficies corporales. Se

encuentra en concentraciones muy bajas en el suero, no puede actuar recubriendo
ni uniendo antígenos.
Inicia la inflamación aguda siendo una molécula transductora de señales, IgE se
une fuertemente a receptores de los mastocitos y basófilos. Cuando se une al
antígeno dispara la liberación rápida de moléculas inflamatorias a partir de los
mastocitos, la inflación aguda que se produce potencia las defensas locales y
ayuda a eliminar al invasor.

IgE media las reacciones de hipersensibilidad tipo 1 y es responsable de la

inmunidad frente a parásitos helmintos.

IgD

Es un BCR que se detecta unido a linfocitos B. Consta de dos cadenas pesadas δ

y dos cadenas ligeras, muestra muchas variaciones dependiendo de la especie
animal. Al unirse a basófilos produce algunas citoquinas como IL-1 e IL-4 y
también catelcidinas.

Se ha encontrado en caballos, bovinos, ovejas, cerdos, perros, roedores y

primates, pero aún no se encuentra en conejos o gatos. También se han
identificado en distintas clases de peces teleósteos pero no en aves.