MECANISMO DE RECHAZO CELULAR:

● El proceso de rechazo comienza por el reconocimiento de los antígenos

de histocompatibilidad (aloantígenos) del donante por los linfocitos T del
receptor.
● El reconocimiento ocurre en órganos linfoides secundarios, donde células
presentadoras de antígeno (APC) como (monocitos/macrófagos, células
dendríticas y células B) estimulan y activan linfocitos T, que entran en
expansión clonal y migran al injerto, donde ejercerán su función efectora.
● Luego de la estimulación de los linfocitos por la interacción del TCR con
el Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC), conjuntamente
con moléculas de adhesión y coestimulación, los complejos TCR/CD3 y
CD4 o CD8 se asocian físicamente y activan varias enzimas intracelulares
denominadas tirosina-quinasas.
● Éstas elevan la concentración de calcio intracelular y activan varias
proteínas citoplasmáticas regulatorias, denominadas factores de
transcripción.
● Entre esos factores, se destacan NF-kB, Oct-1 y NFAT (factor nuclear de
células T activadas), que se unen a regiones regulatorias de los genes de
varias citocinas, como interleucinas IL-2 e IL-4, interferón-gamma y
TNF-α.
● La activación de la inmunidad celular, seguida por la respuesta de tipo
hipersensibilidad tardía, más la activación de monocitos/macrófagos y
linfocitos citotóxicos, parece ser el mecanismo final de agresión celular al
injerto.

LINFOCITO T CD8 +:
● Los linfocitos T CD8+ o citotóxicos son los principales efectores del
reconocimiento y ataque a las células blanco.
● Los mediadores citolíticos mejor descritos son la perforina y la granzima,
que permanecen almacenadas en el citoplasma de esos linfocitos, en
gránulos semejantes a los lisosomas que, cuando se activan las células,
migran hacia la membrana citoplasmática y se funden a ella, liberando los
gránulos en dirección a la célula blanco.
● Como consecuencia del ataque citolítico, la célula blanco puede morir por
necrosis (caracterizada por la ruptura de la membrana plasmática y la
destrucción de organelos) o por apoptosis (caracterizada por la
condensación de cromatina, fragmentación del ADN en burbujas de
membrana, con citoplasma condensado).
 ● Otra vía de ataque citotóxico utilizada por las células T CD8+ es la
inducción de muerte celular vía interacción Fas/Fas ligando, que conduce
a la apoptosis de las células blanco

LINAJE CELULAR TCD4→ Th17:

● Estas células producen fundamentalmente, la IL-17A y la IL-17F. Este
linaje ha evolucionado como un brazo del sistema inmune adaptativo
especializado en una protección reforzada contra agentes no cubiertos
completamente por las células Th1 y Th2.
● La IL-17 es una citocina pleiotrópica con múltiples funciones, entre ellas,
dirigir diversos tipos celulares, como células endoteliales y epiteliales,
fibroblastos, macrófagos y otras células que promueven la inflamación
tisular por diferentes caminos.
● Además, de coordinar la inflamación del tejido, induciendo la expresión
de citocinas proinflamatorias (como la IL-6 y el TNF), quimiocinas (tales
como KC, MCP-1 y MIP-2) y metaloproteinasas de matriz, que
intervienen en la infiltración y destrucción de los tejidos y en el
reclutamiento de neutrófilos
● Asimismo, la IL-17 promueve la granulocitopoyesis, a través de la
inducción del factor estimulante del crecimiento de colonias
granulocíticas (G-CSF) y del factor de célula madre (SCF),
potencializando, también, la fagocitosis y la citotoxicidad de los
neutrófilos.
El rechazo mediado por células T se caracteriza por infiltración fundamentalmente de
macrófagos y linfocitos en el túbulo intersticial. Según la clasificación de Banff las
principales lesiones diagnósticas de rechazo agudo mediado por células T incluye la
tubulitis.

La tubulitis es la inflamación tubular en el que una o más células inflamatorias han

penetrado dentro de los túbulos y se localizan entre las células epiteliales o entre las células
epiteliales y la membrana basal tubular. La inflamación suele estar por dentro de la
membrana tubular basal, aunque cuando es severa puede romperse (tubulorrexis).

GRADO I (AGUDO LEVE)

● Inflamación intersticial mayor del 25% del parénquima.

● Tubulitis >4 células mononucleadas por sección tubular o grupo de 10 células
tubulares.

GRADO II (AGUDO MODERADO)

· Inflamacion intersticial evidente y tubulitis >10 células mononucleares por sección

tubular

GRADO III (SEVERA)

· Hemorragia intersticial.

RECHAZO BORDELINE

· Tubulitis de menos de 4 células.

1° Imagen

La tubulitis se caracteriza por infiltración de linfocitos al epitelio tubular. Es muy

frecuente que estas células inflamatorias se vean rodeadas de un espacio claro lo que
las resalta las flechas (INDICAR EN LA IMAGEN). La severidad de la tubulitis se
gradúa de acuerdo al número por secion tubular, en este caso 5 linfocitos:

2° Imagen

En la tubulitis severa hay más de 10 linfocitos por corte transversal del túbulo. Los
casos en que podemos evidenciar destrucción de la basal del túbulo (flechas) también
debemos graduarlos como tubulitis severa

CLASIFICACIÓN DE BANFF:
Tipo I:Es el rechazo tubulointersticial sin arteritis
● IA:Tubulitis focal moderada
● IB:Tubulitis severa
Tipo II: Rechazo vascular con arteritis de la íntima
● IIA:Arteritis leve o moderada
● IIB:Severa
TIPO III:Rechazo severo con arteritis transmural, con o sin necrosis
fibrinoide y muscular.
TRATAMIENTO (Casimiro)
1.- Recomendamos hacer una biopsia antes de tratar un rechazo agudo al menos que la
toma de esta pueda retrasar sustancialmente el tratamiento.
2.- Sugerimos tratar tanto el rechazo agudo subclínico como el limítrofe o borderline
3.- Recomendamos utilizar corticosteroides como tratamiento inicial de un rechazo
celular agudo.
3.1. Sugerimos añadir o reinstaurar el tratamiento de mantenimiento con
prednisona en pacientes que no estén recibiendo esteroides y que tienen un
episodio de rechazo.
3.2. Sugerimos utilizar anticuerpos depletores de linfocitos u OKT3 para el
tratamiento tanto del rechazo celular agudo que no responde a
corticoesteroides, como para el rechazo celular agudo recurrente.

JABS:
Jabs y entre otros describieron tres patrones de lesión durante el rechazo agudo,
para describir esto utilizó un modelo murino de alotrasplantes, que incluyó
ratones knock-out, para células T, y ratones knock-out, para inmunoglobulinas.
Todas estas lesiones son dependientes de las células T.
● El evento más temprano fue el de inflamación mediada por células T.
● Luego está la invasión mediada por células T.
● Y último, el daño mediado por anticuerpos al endotelio de
microcirculación y a las arterias.
Aquí la tubulitis va a aparecer como el principal correlato de los efectos
mediados por células T- independientes de anticuerpos.

CMH Clase II
Suelen estar en células presentadoras de antígenos, el epitelio del timo y
linfocitos T activados su estructura consta de 2 cadenas polipeptídicas (alfa [α]
y beta [β]); cada cadena tiene un dominio de unión al péptido, un dominio del
tipo Ig y una región transmembrana con una cola citoplasmática. Ambas
cadenas polipeptídicas están codificadas por genes de la región HLA-DP, -DQ o
-DR del cromosoma 6. pero las que están más implicadas a un rechazo de
trasplante serán las DR en el CMH II y en el CMH I, B yA. La compatibilidad
del HLA -DR mostró un mejor pronóstico temprano del injerto renal que el B y
A del CMH I.
Hay una vía directa: en la que las células T CD4+ del paciente reconocen las
moléculas HLA intactas en las células presentadoras de antígenos (CPA) del
donante, lo que resulta en la producción de IL-2 que induce activación y
proliferación de las células T CD8+ que infiltran el injerto y causan rechazo.
Vía Indirecta: las células presentadoras de antígeno del paciente infiltran el
injerto y captan y procesan las moléculas HLA del donante, para luego realizar
la presentación antigénica a los linfocitos T CD4+ en el bazo, los ganglios
linfáticos o en el mismo injerto, con el fin de desencadenar las respuestas
efectoras celulares y humorales que ocasionan rechazo del órgano trasplantado.
Las células de Helper su función es detectar los péptidos presentados por las
moléculas MHC de la clase II, para la defensa de patógenos.

C4D COMO INDICADOR DE RECHAZO MEDIADO POR

ANTICUERPOS:

El C4D es una molécula inactiva, generada por la vía clásica, esta molécula
resulta de la degradación de la fracción c4b y en compañía del CD46,
Explicando la imagen Generación de C4d. Los anticuerpos fijadores de
complemento unidos a las moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad del donante inducen la formación de C1qrs, el cual realiza
la conversión de C4 y C2 a C4a, C4b, C2a y C2b. El complejo C4bC2a se
deposita en la membrana de la célula blanco, para formar la C3 convertasa que
cliva a C3 en la vía clásica del complemento. Por otro lado, el factor I y CD4
inactivan el complejo C4bC2a realizando clivaje de C4b en C4c y C4d. C4d
permanece unido a la superficie celular pero en una forma inactiva y es la
molécula que podemos detectar en la biopsia. Una vez explicado esto los C4D si
hay un rechazo humoral de aloinjertos renales, C4d se detecta principalmente en
los capilares peritubulares, lo que indica que el principal blanco de los
aloanticuerpos está dentro de la microcirculación, los depósitos de C4d
preceden y permiten la predicción de la glomerulopatía crónica del injerto, lo
que es consistente con la hipótesis de que C4d identifica un estadio temprano de
esta glomerulopatía. Un año después del trasplante, cerca de un tercio de los
pacientes trasplantados renales tienen evidencia de rechazo crónico mediado por
anticuerpos en la forma de depósitos de C4d. Actualmente se recomienda que la
tinción de C4D se realice en todas las biopsias de aloinjerto renal porque su
positividad puede tener implicaciones pronósticas y terapéuticas.