Linfocitos T

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Ctedra de Bioqumica Facultad de Medicina - UNNE
Linfocitos T
Brandan, Nora
Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Luponio, Alberto
Jefe de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Gonzlez, Juan Jos
Ayudante Alumno por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Gonzlez Roibn, Nilda
Ayudante Alumna por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Klinzuk, Sofa
Ayudante Alumna por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Introduccin
El hombre, como todos los seres vivientes, est amenazado constantemente por agentes
patgenos (infecciosos o no) que pueden favorecer el desarrollo de una enfermedad.
Todos estos organismos poseen mecanismos defensivos protectores que les aseguran cierta
integridad, y solamente por falla de los mismos puede desencadenarse un estado patolgico.
Conceptos:
Inmunidad (del latn, estar libre de carga): reaccin a las sustancias extraas, incluyendo
microorganismos, as como macromolculas, tales como protenas y polisacridos, sin que
dicha reaccin tenga una repercusin fisiolgica o patolgica.
Sistema Inmunitario: constituido por las clulas y molculas responsables de la inmunidad; es
extremadamente complejo y posee una diversidad de actividades para mantener la
homeostasis de la salud.
Respuesta Inmunitaria: es la respuesta global y coordinada tras la introduccin de sustancia
extraas.
Antgeno: cualquier sustancia capaz de unirse especficamente a un anticuerpo o a un receptor
de la clula T. Prcticamente cualquier clase de molcula biolgica (metabolitos
intermediarios, azcares, lpidos, autacoides y hormonas, as como tambin macromolculas,
hidratos de carbono complejos, fosfolpidos como cidos nucleicos y protenas) puede actuar
como antgeno. Sin embargo, slo las macromolculas pueden iniciar la activacin linfocitaria
necesaria para la activacin de anticuerpos; estas molculas se denominan inmungenos.
Para protegerse contra estas agresiones, el organismo ha desarrollado diferentes mecanismos
de defensa:
U ni ver si dad N aci onal del N or deste
F acul tad de M edi ci na
C tedr a de B i oqumi ca
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Comenzando con la Inmunidad Natural o Innata, inespecfica, que abarca desde las
denominadas barreras fsicas (piel, secreciones de las mucosas, enzimas proteolticas,
pH del estmago, etc.) hasta la activacin de factores humorales, como el Sistema de
Complemento (por la va alterna), o celulares, como la fagocitosis por macrfagos o la
activacin de las clulas NK.
Si, a pesar de la activacin de todos estos mecanismos de la Inmunidad Natural la
infeccin sigue progresando, el sistema inmune pondr en marcha el mecanismo de la
Inmunidad Adquirida, tambin con la activacin de mecanismos humorales (activacin
del Complemento por la va clsica y anticuerpos producidos por linfocitos B o Ly B) y
celulares (desarrollo de citotoxicidad dependiente de anticuerpos y por linfocitos T
citotxicos o Ly Tc).
Respuesta adquirida. Mecanismos celulares mediados por Ly T
Dentro de este sistema celular existen dos tipos de linfocitos T, que se diferencian por la
expresin en membrana de dos molculas de superficie diferentes (CD4
+
o CD8
+
) que van a
determinar sus funciones efectoras:
Ly T colaboradores o helper, CD4
+
(Ly Th), cuya principal funcin es la secrecin de
citoquinas, por medio de las cuales estimula la produccin de anticuerpos por los Ly B y
las actividades microbicidas de los macrfagos, que constituyen los dos mecanismos
principales para la eliminacin de microorganismos extracelulares o que viven en
vesculas fagocticas.
Ly T citolticos o citotxicos, CD8
+
, que lisan las clulas que presentan antgenos
extraos en su membrana; es por ello que son tiles en la eliminacin de virus y
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bacterias que infectan y viven en el interior de distintos tipos celulares, as como
tambin de clulas neoplsicas.
Origen de los linfocitos T
Fig. 1. Diferenciacin de las clulas T dentro del timo.
Los Ly T se originan en mdula sea a partir de una clula precursora pluripotencial
hematopoytica (Stem Cell) de la cual se originan la UFC (Unidad Formadora de Colonias), que
va a dar luego origen a las lneas eritroidea y mieloidea, y a un precursor linfoideo, a partir del
cual se originarn clulas destinadas a ser Ly B, que continan su desarrollo en mdula sea, y
clulas destinadas a ser Ly T, que migran al timo, donde sern procesados y sufrirn
diferenciacin.
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Slo el 5% de los linfocitos presentes en el timo permanecen viables para una adecuada
respuesta inmune y pasan a la circulacin (el 95% restante muere por mecanismos de
apoptosis celular). Los Ly T que dejan el timo y alcanzan el torrente sanguneo, van a
diseminarse por todo el organismo para alojarse en el tejido linfoideo corporal, ms
extensamente en los ganglios linfticos, vigilante ante la entrada de algn agente agresor.
Fases de la Respuesta Inmune
Cuando una noxa ingresa, la respuesta inmune mediada por estas clulas se desarrollar en
tres fases:
Reconocimiento: unin de antgenos extraos a receptores especficos de linfocitos
maduros.
Activacin: proliferacin, expansin clonal y diferenciacin hacia clulas efectoras
(acontecimientos como consecuencia del reconocimiento). Requiere de la participacin
de dos seales, el antgeno y clulas colaboradoras, con participacin de molculas
coestimuladoras.
Fase efectora: se desarrollan las funciones que llevan a la eliminacin del antgeno.
Reconocimiento
Los Ly T responden nicamente ante antgenos proteicos unidos a protenas de superficie de
otras clulas que muestran el antgeno a este linfocito (es decir, no responden ante
protenas solubles o circulantes).
Estos antgenos proteicos deben ser procesados, ya que estos linfocitos slo pueden reconocer
los fragmentos peptdicos derivados de stos, y, especficamente, la secuencia de aminocidos.
Estos fragmentos peptdicos se unen nicamente a protenas de membrana codificadas por
genes CMH (Complejo Mayor de Histocompatibilidad). Se dice adems, que este proceso est
restringido por el CMH propio (los linfocitos slo responden ante aqullos antgenos unidos
a molculas que puedan ser reconocidas como propias).
Existen dos clases de molculas CMH de membrana: Clase I, presente en las clulas nucleadas
y Clase II, presente en clulas del Sistema Inmune (Ly, macrfagos, clulas dendrticas, etc.)
Los antgenos derivados de protenas citoslicas, son presentados en unin con el CMH
I y reconocidos por el linfocito T CD8
+
.
Los antgenos extracelulares, son procesados y presentados unidos al CMH II y
reconocidos por los CD4
+
.
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El reconocimiento del antgeno en ambos casos (CD4
+
o CD8
+
) se hace mediante el TCR
(Receptor de Clulas T), que no distingue entre antgenos extra e intracelulares, por lo que la
especificidad depende de su unin al CMH correspondiente.
Estructura del TCR
El receptor para los complejos pptido-CMH en la mayora de las clulas T es un heterodmero
formado por dos cadenas polipeptdicas transmembrana llamadas o y |, unidas
covalentemente entre s mediante puentes disulfuro.
Ambas cadenas presentan porciones extracelulares que contienen un dominio variable (V), N-
terminal, y una regin constante (C), proximal a la membrana. Los dominios V tienen una
estructura terciaria similar a los dominios V de las inmunoglobulinas, y el dominio C de la
cadena | es similar a los dominios C de stas. Esta homologa que contienen los dominios les
da la particularidad de ser miembros de una familia de molculas que constituyen la
superfamilia de inmunoglobulinas
Las regiones V de las cadenas o y | del TCR poseen secuencias que son altamente variables
entre los diferentes clones de clulas T, lo que refleja su papel en el reconocimiento del
antgeno.
Adems, las cadenas o y | contienen una regin bisagra corta, adyacente a la cara exterior
de la membrana plasmtica. Un residuo de cistena en cada regin bisagra contribuye a un
enlace disulfuro que une las dos cadenas.
En ambas cadenas la porcin transmembrana presenta residuos aminoacdicos hidrfobos.
Una caracterstica poco habitual de estas porciones es la presencia de residuos aminoacdicos
cargados positivamente, entre ellos un residuo de lisina (cadena |), o un residuo de lisina y
arginina (cadena o), que interaccionan con residuos cargados negativamente de la porcin
transmembrana de los polipptidos CD3 (ver ms adelante).
Las cadenas o y | poseen colas citoplasmticas C-terminales de 5 a 12 aminocidos de
longitud, las cuales son demasiado pequeas como para mostrar una actividad enzimtica
intrnseca, por eso requieren otras molculas asociadas fsicamente al TCR para que funcionen
como traductores de seales. (esquema).
A diferencia de las inmunoglobulinas, el TCR no es secretado y de ah que no realice funciones
efectoras por s mismo, sino que, una vez que se ha unido a los complejos pptido-CMH, pone
en marcha seales que activan funciones efectoras de la clula T.
Tanto las cadenas o como las | del TCR contribuyen a la especificidad en el reconocimiento del
complejo antgeno peptdico-CMH.
Las regiones altamente variables de estas cadenas se denominan regiones de alta diversidad
(existen al menos tres) y corresponden a las regiones determinantes de la complementariedad
(CDR) de las inmunoglobulinas. Ambas cadenas poseen CDR1 y CDR2 dentro de los dominios V,
mientras que el CDR3 no se encuentra en su totalidad dentro de este dominio.
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Por lo tanto, la superficie de unin al antgeno de un TCR consta de tres bucles horquilla
hipervariables que aporta la cadena o y tres, la cadena |, dando un total de seis CDR.
La molcula del TCR confiere a la clula T la capacidad de reconocer antgenos peptdicos
unidos a molculas del CMH, pero tanto su expresin como su funcin en la activacin de
estas clulas depende de otras cinco protenas transmembrana que se asocian no
covalentemente al heterodmero o|, formando el llamado Complejo TCR Funcional. Tres
protenas de este complejo se denominan molculas CD3 e incluyen a miembros de la
superfamilia de las inmunoglobulinas de alta homologa, llamados , o y c. Adems, en un 80 a
un 90 %, contiene un homodmero unido por puentes disulfuro, cadena ,, que no pertenece a
la superfamilia.
Fig. 2. Componentes del complejo receptor de la clula T (TCR).
Estructura y funcin de las protenas CD3, y
Las cadenas o o y c son entre s muy homlogas, presentan regiones extracelulares N-
terminales que contienen un dominio variable nico, semejante al de las inmunoglobulinas.
Los segmentos transmembrana de todas las cadenas CD3 contienen un residuo de cido
asprtico, que tiene carga negativa, caracterstica importante para su asociacin fsica con las
cadenas o y | del TCR.
Los dominios citoplasmticos tienen una longitud que vara de 44 a 81 residuos aminoacdicos,
tamao suficiente para traducir seales al interior de la clula. Cada una de las colas
citoplasmticas posee una copia de una secuencia motivo, denominada motivo de activacin
del inmunorreceptor va tirosina (ITAM) o motivo de activacin para el reconocimiento del
antgeno (ARAM), importante para las funciones de sealizacin. Este est compuesto por 26
residuos aminoacdicos, en los que la secuencia tir-x-x-leucina aparece dos veces con una
separacin de seis a ocho residuos (x= aminocidos sin especificar).
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Los residuos de tirosina son fosforilados en respuesta al reconocimiento del antgeno por el
TCR; esto permite la unin de las protenas que contienen dominios SH2 a los ITAM y la
iniciacin de una cascada de seales intracelulares.
Los dominios extracelulares de las cadenas , y q son cortos, de 9 residuos; los residuos
transmembrana contienen cido asprtico y los dominios citoplasmticos son largos, de 113 a
115 residuos. Las cadenas , y q difieren entre s por sus colas citoplasmticas. Adems, la
cadena , posee tres ITAM.
Funciones de las protenas CD3 y .
Cuando un antgeno se une al TCR, las cadenas asociadas, CD3 y ,, traducen seales al
citoplasma de la clula que conducen a su activacin funcional. Adems de estas protenas
asociadas al complejo TCR, se requieren de otras molculas, coestimuladores adicionales, que
interactan con molculas de superficie de la clula T distintas del complejo TCR.
Otra funcin de estas protenas es facilitar la expresin en superficie del complejo TCR en su
totalidad.
Fig. 3. Interaccin complejo TCR/CD3 con CMH correspondiente (II-Ly CD4
+
; I-Ly CD8
+
)
Molculas accesorias
En el reconocimiento del antgeno, las molculas CD4
+
y CD8
+
actan como correceptores,
facilitando la adhesin a la clula respectiva y participando en la transduccin de seales
tempranas al interior celular.
Este reconocimiento es el estmulo para el inicio de la activacin del linfocito T; constituye la
primera seal, pero son necesarias dos seales extracelulares distintas para inducir la
proliferacin y diferenciacin hacia clulas efectoras.
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Esta segunda seal va a estar dada por las molculas coestimuladoras, que son molculas de
superficie presentes en clulas presentadoras de antgeno (APC) y/o diana, y que interactan
con receptores especficos presentes en el linfocito T.
Estructura y funcin
CD4
+
: es una glucoprotena transmembrana, miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas,
que se unen al CMH-II con funciones de adhesin y sealizacin, y se expresa en el 65 % de los
Ly T circulantes. Es un monmero que adems puede expresarse en monocitos y macrfagos;
tiene cuatro dominios globulares extracelulares, incluyendo un dominio N-terminal, tipo V y
tres que no son ni de tipo V ni C. Hay adems una regin transmembrana hidrofbica y una
cola citoplasmtica de 38 residuos aminocidos bsicos principalmente.
Fig. 4. Superfamilia de las IG.
CD8
+
: es una glucoprotena transmembrana que se une a molculas CMH-I, y es expresada en
un 35 % de los Ly T circulantes; sus funciones son similares a las de CD4
+
. Estructuralmente es
un heterodmero unidos por puentes disulfuro compuestos por CD8o y CD8|, cada una posee
un dominio globular extracelular, una regin hidrofbica transmembrana y una cola
citoplasmtica o intracelular de 25 residuos aminocidos bsicos principalmente.
En cuanto a las funciones, tanto CD4
+
como CD8
+
facilitan la adhesin entre clulas T y las APC
o clulas diana. El CD4
+
se une al dominio |2 del CMH-II, CD8
+
se une al dominio o3 del CMH-I;
adems cumplen funciones de traduccin de seales a travs de una protena llamada ICK, con
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actividad de tir-quinasa, que se asocia en forma no covalente a las colas citoplasmticas de
CD4
+
y CD8
+
. ICK fosforila residuos de tirosina en los ITAM de CD3 y ,.
Si bien los Ly T reaccionan con antgenos unidos al CMH, para una completa estimulacin
requieren molculas coestimuladoras, junto a las seales inducidas por el antgeno. Una falta
de coestimulacin puede inducir a un estado de falta de respuesta denominado anergia.
La expresin de estos coestimuladores se halla regulada por protenas proinflamatorias y eso
garantiza que los linfocitos sean activados en el momento y lugar adecuados.
En condiciones fisiolgicas tambin contribuyen a los fenmenos de tolerancia inmunolgica.
CD28: es una de las molculas de superficie ms importantes en la coestimulacin para la
activacin del linfocito T. Se une a CD80 o B7-1 y CD86 o B7-2, expresadas en la APC; es un
homodmero de la superfamilia de las inmunoglobulinas que se expresa en el 80 % de las
clulas T CD4
+
y en el 50 % de las CD8
+
.
Las B7-1 y B7-2 son glucoprotenas homlogas de cadena lateral sencilla, cada una con dos
dominios extracelulares tipo inmunoglobulina, una regin transmembrana y una cola
citoplasmtica; adems tambin pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas con iguales
caractersticas y funciones que CD28.
No se conoce por completo cmo CD28 estimula la activacin de los Ly T, tampoco cmo
estimula la produccin de IL-2 y preserva a la clula de la apoptosis.
CD45 o T200: est formado por varias molculas de diferente tipo (8 en total), codificadas por
un solo gen. Son protenas intrnsecas con un dominio citoplasmtico de 705 residuos
aminocidos, con actividad de tir-fosfatasa y que participa en la regulacin de la respuesta.
Tambin hay integrinas implicadas en la interaccin de adhesin de clulas T y otras clulas,
como la LFA-1, que se asocia a la molcula de adhesin intercelular 1 o ICAM-1, que es una
glucoprotena transmembrana con cinco dominios extracelulres tipo inmunoglobulina. Otra
molcula que media funcin de adhesin y estimulacin es el CD2 o LFA-2, glucoprotena
perteneciente a la superfamilia que se asocia con LFA-3 o CD52, presente en las cluas T.
Fig. 5. Participacin de las molculas de superficie (complejo TCR/CD3, correceptores y molculas
accesorias).
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Como consecuencia de estas interacciones se desencadenan una serie de seales
intracelulares.
Acontecimientos intracelulares en la activacin de la clula T
El reconocimiento del antgeno y las seales coestimuladoras activan a las clulas T vrgenes,
que sufren expansin clonal y diferenciacin hacia clulas T efectoras y de memoria. La
estimulacin antignica de clulas T efectoras conduce a una expansin clonal posterior y al
desarrollo de funciones efectoras, como secrecin de citoquinas y actividades citolticas.
Cuando el TCR se une al complejo pptido-CMH, se activan protenas tir-quinasa (PTK)
asociadas al TCR; una de ellas, la ICK, sera la responsable de la fosforilacin temprana de los
ITAM en las clulas T. Esta es una protena de la familia de ser-treonina quinasa que se asocia
estrechamente a las colas citoplasmticas de las molculas CD4
+
y CD8
+
del linfocito T.
Una vez que los ITAM del CD3 y las cadenas , son fosforiladas en sus residuos de tirosina por la
ICK, se convierten en sitios especficos de acoplamiento, que se unen a protenas
citoplasmticas con dominios SH2. Una de ellas, de gran importancia, es la denominada ZAP-
70, la cual para activarse debe ser fosforilada en un residuo de tirosina interno, lo cual ocurre
rpidamente tras su unin a la cadena ,.
Una vez activada la ZAP-70, puede autofosforilarse en otros residuos de tirosina y entonces
funcionar como una molcula armazn para el reclutamiento de otras molculas de
sealizacin con dominios SH2.
Fig. 6. Las seales a travs del complejo TCR/CD3/CD4/CD8 inician una cascada de tirosina protena quinasa (TPK
o PTK).
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Fig. 7. La sealizacin de las clulas T conduce a la activacin.
Los dominios SH2 son el recurso por medio de los cuales la PTK fosforila sus sustratos. La
enzima fosfatidil inositol fosfolipasa C 1 (PI PLC 1) de la membrana plasmtica es uno de sus
sustratos, de gran importancia en la generacin de seales intermedias de la activacin de las
clulas T.
Esta enzima puede ser activada de dos maneras:
1. las PTK fosforilan a protenas que se unen especficamente a la enzima por sus dominios
SH2.
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2. las PTK fosforilan directamente a la PI PLC 1. Entonces, esta ltima activada cataliza la
hidrlisis de un fosfolpido de membrana, llamado fosfatidil inositol 4-5 bifosfato,
formando de este modo, los segundos mensajeros diacilglicerol (DAG) e inositol 1-4-5
trifosfato (IP3).
El IP3 estimula la liberacin de calcio de los depsitos intracelulares, provocando una rpida
elevacin del in libre, que se une rpidamente a una protena reguladora dependiente de
calcio, denominada calmodulina. Los complejos Ca
2+
-calmodulina pueden activar varias
enzimas, entre ellas algunas fosfatasas importantes para la activacin de factores de
transcripcin (FT).
La funcin del DAG es activar ciertas isoformas de protenas quinasas, que junto con el Ca
2+
estimulan la produccin de enzimas para la activacin de FT.
La PTK no solamente induce la escisin de fosfolpidos, sino que tambin activa vas de
sealizacin a travs de la cascada RAS, las cuales sirven para unir receptores de la membrana
con quinasas que actan a favor de corriente, incluyendo las cascadas de quinasas de
protenas activadas por mitgenos (MAP). Al final, estas vas activadas, catalizan la
fosforilacin y activacin directa de FT o de sus componentes.
Por ltimo, estos FT activados conducen a la transcripcin de varios genes que codifican
citoquinas, receptores para citoquinas, y otras protenas necesarias para la funcin efectora de
las clulas T.
Funciones efectoras
Como consecuencia de la activacin, las clulas
proliferan y se diferencian hacia clulas efectoras,
que van a desarrollar sus funciones especficas:
Los Ly T helper secretan citoquinas (IL-2), que
actan sobre las APC estimulando su proliferacin
y expansin clonal; y sobre s mismo donde
estimula proliferacin y expansin clonal.
Dependiendo del tipo de antgeno (intra o
extracelular), tambin participan otras citoquinas
(IL-12 o IL-4) que estimulan la diferenciacin del Ly
T precursor (P), hacia 2 subgrupos celulares (Ly
Th1 o Th2) y clulas de memoria (M). El Ly Th 1,
secreta Interferon (INF ), Factor de Necrosis
Tumoral (TNF), IL-2. Estas citoquinas actan luego
sobre macrfagos, estimulando su activacin y
fagocitosis (Inmunidad mediada por clulas). El Ly
Th 2, secreta una amplia gama de citoquinas que
actan sobre Ly B, estimulando su proliferacin,
expansin clonal y diferenciacin hacia
plasmocitos productores de anticuerpos y Ly B
(Inmunidad humoral).
Fig. 8. Generacin de los subgrupos CD4
+
Th1 y Th2.
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Fig. 9. Desarrollo de funciones efectoras.
Fig. 10. Respuesta inmunitaria
rente a la infeccin por Listeria
(como antgeno extracelular,
microorganismo que infecta
hepatocitos y macrfagos
residentes).
Los Ly T citotxicos llevan a la destruccin de la clula diana mediante adhesin estrecha, con
polarizacin de la clula T y liberacin de sustancias almacenadas en grnulos preformados.
Estos grnulos contienen protenas, como la perforina, que genera poros que permiten el paso
de agua y electrolitos, induciendo lisis osmtica. Tambin en stos se encuentran las enzimas
granzimas, que ingresan a la clula a travs de los poros formados en la membrana; tiene la
capacidad de inducir la muerte celular mediante la fragmentacin del ADN de la clula blanco,
probablemente induciendo el mecanismo de apoptosis.
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Estos linfocitos activados tambin producen citoquinas, como el INF , que acta sobre s
mismo provocando mayor citotoxicidad, y sobre otras clulas, Ly Tc, NK, macrfagos y
neutrfilos, para amplificar la respuesta.
Fig. 11. Control de la infeccin por virus (como antgeno intracelular).
Regulacin de la respuesta. Linfocitos T supresores
Son clulas cuya funcin es la de inhibir la fase de activacin de la respuesta inmunitaria;
originalmente se crea que eran diferentes de las clulas T colaboradoras y citolticas
Las clulas T supresoras poseen las siguientes propiedades:
Se inducen por las mismas condiciones de inmunizacin que inducen la anergia clonal de
los linfocitos, como altas concentraciones de un antgeno proteico.
Las clulas que inhiben la respuesta inmunitaria son CD8
+
, su crecimiento y
diferenciacin pueden depender de las clulas T CD4
+
.
Los efectos inhibitorios de las clulas T, estn mediados por protenas secretadas.
Es posible que las clulas T supresoras no representen una poblacin nica de clulas, sino que
realmente estn formadas por linfocitos que pueden inhibir la respuesta inmunitaria de
diferentes formas. Estas clulas son capaces de reconocer antgenos de forma especfica y
pueden actuar a travs de varios mecanismos efectores no especficos. El mecanismo de
accin mejor demostrado es la produccin de un exceso de citoquinas con funcin inhibitoria,
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por ejemplo el Factor Transformador de Crecimiento | (TGF|), potente inhibidor de la
proliferacin de clulas B y T.
En otras situaciones, diferentes citoquinas pueden inhibir distintos tipos de respuesta
inmunitaria, por ejemplo la IL-4, IL-10 y IL-13 producidas por el Ly Th 2, inhiben la activacin de
macrfagos; por lo tanto, el Ly Th2 puede inhibir la inmunidad mediada por clulas y la
hipersensibilidad de tipo retardada.
Las clulas Th 1 productoras de INF pueden actuar como supresoras en la produccin de Ig E.
Adems pueden llevar a cabo sus efectos destruyendo otras clulas implicadas en la respuesta
inmunitaria.
La conclusin importante, es que varias poblaciones de clulas T son capaces de suprimir
diferentes respuestas inmunitarias y puede no existir una nica poblacin de clulas
supresoras.
Sin esta supresin, el Sistema Inmunolgico seguira trabajando despus de la infeccin.
Fig. 12. Regulacin de la respuesta inmune.
Aplicaciones clnicas
Se han descripto diversas enfermedades causadas o asociadas a deficiencias que afectan en
forma selectiva a ciertas molculas del complejo TCR-CD3 (defectos estructurales) o bien a la
transmisin de seales de activacin al interior celular (defectos funcionales).
Estas deficiencias producen alteraciones en el sistema inmunitario, como disminucin del
nmero de linfocitos, inhibicin de la proliferacin celular y reduccin de la sntesis de
citoquinas, entre otras. Las consecuencias clnicas que se derivan de sto son variadas y
bastante graves (infecciones recurrentes, enfermedades autoinmunes, etc.).
Es necesario aclarar que las inmunodeficiencias se pueden clasificar en:
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Inmunodeficiencia primaria: pueden ser congnitas o adquiridas; en la actualidad se
clasifican segn el modo de transmisin y en funcin de si el defecto afecta a las clulas
T, B o ambas.
Inmunodeficiencia secundaria: que no se deben a anomalas intrnsecas del desarrollo o
de la funcin de clulas B o T, sino que pueden ser consecuencia de otras enfermedades
que indirectamente afectan el sistema inmunitario.
Inmunodeficiencias de clulas T
Sndrome de DiGeorge: se debe a una alteracin del desarrollo de los elementos
epiteliales del timo, derivados de la tercera y cuarta bolsas farngeas. El defecto gentico
se ha localizado en el cromosoma 22q11. Se caracteriza por la presencia de cardiopatas
congnitas, malformaciones faciales, etc. Los niveles de clulas T generalmente son
bajos, en un nmero que puede o no ser suficiente para ofrecer una defensa adecuada.
Deficiencia del receptor de clulas T: cualquier alteracin en la expresin y la funcin de
los componentes del TCR (CD3, ,o,c,, y q) puede alterar el desarrollo y funcin de
clulas T; por ejemplo mutaciones hereditarias de CD3, que dan lugar a un dficit
selectivo de clulas T CD8
+
; o mutaciones de CD3c, que provoca una reduccin
preferente de clulas T CD4
+
lo que implica diferencia en la funcin de traduccin de la
seal de cada uno de los componentes CD3.
Deficiencias de CMH-II: Las APC de los pacientes con sta rara alteracin no expresan
las molculas de clase II en la superficie, por lo tanto las clulas T CD4
+
colaboradoras no
encuentran el antgeno en la periferia. Los pacientes sufren infecciones
broncopulmonares a repeticin, diarreas crnicas e infecciones virales mortales antes de
los cuatro aos de edad.
Deficiencia de tir-quinasa ZAP-70: Es un componente esencial en la cascada de
traduccin de seal TCR-CD3, que puede mutar en forma hereditaria dando lugar a
deficiencias de clulas T CD8
+
y alteraciones funcionales de las clulas T CD4
+
.
Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA): Es una infeccin viral causada por un
virus RNA perteneciente a la familia retroviridae que gracias a la codificacin de una
transcriptasa inversa es capaz de integrarse al genoma de la clula husped estimulando
la transcripcin y la formacin de los nuevos viriones. Posee un marcado efecto citoltico
e infecta preferentemente a la subpoblacin de clulas T CD4
+
tras unirse a los propios
receptores de CD4
+
. Tiene menor afinidad por macrfagos y clulas gliales del sistema
nervioso central (SNC). Se caracteriza por deterioro progresivo de la respuesta
inmunitaria por disminucin del nmero de Ly T CD4
+
, con afectacin de casi todos los
rganos de la economa; se evidencian sntomas gastrointestinales variados, infecciones
por parsitos oportunistas, como Pneumocistis carinni, sarcoma de Kapossi, neoplasias
asociadas y en los ltimos estados de evolucin, sntomas de demencia, por afectacin
del SNC.
Las 10 seales de Deficiencias Inmunolgicas Primarias:
1. Ocho o ms infecciones de odo distintas en un ao.
2. Dos o ms infecciones serias de sinusitis en un ao.
3. Dos o ms meses con antibiticos y con poco efecto.
4. Dos o ms neumonas en un ao.
5. Un nio que no sube de peso o que no crezca adecuadamente.
6. Abscesos recurrentes profundos en la piel o en otros rganos.
7. Infecciones por hongo en la boca o en la piel despus del ao de edad.
8. Que necesite antibiticos intravenosos para eliminar la infeccin.
Linfocitos T
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Ctedra de Bioqumica Facultad de Medicina - UNNE
9. Dos o ms infecciones graves como meningitis, osteomielitis, o sepsis.
10. Historia en la familia de deficiencias inmunolgicas primarias.
Rechazo de transplantes
El rechazo de un injerto se produce por el reconocimiento que el husped hace del tejido
injertado como extrao. En el hombre, los antgenos responsables del rechazo son los del
Sistema Principal de Histocompatibilidad (HLA o CMH). Es un proceso complejo en el que
intervienen tanto la inmunidad de tipo celular como los anticuerpos circulantes.
El papel de las clulas T en el rechazo de los transplantes fue comprobado tanto en el hombre
como en los animales de experimentacin. La destruccin del injerto ocurre con la
participacin de clulas CD8
+
y CD4
+
. No se conocen por completo las bases celulares y
moleculares del reconocimiento por parte de las clulas T del husped
La inmunidad adquirida es producto del sistema linfocitario del organismo. Las personas que
tienen una falla gentica de linfocitos o cuyos linfocitos han sido destruidos por radiaciones de
sustancias qumicas no pueden desarrollarla; das despus mueren por infecciones bacterianas
fulminantes. Por tanto, est claro que estas clulas son esenciales para la supervivencia del ser
humano.
Bibliografa
1. Patologa Estructural y Funcional. Robbins et al. Sexta edicin. Editorial Interamericana. 2000.
2. Inmunologa Celular y Molecular. Abul K. Abbas. Tercera edicin.
3. Tratado de Fisiologa Mdica. Guyton-Hall. Novena edicin. Editorial Interamericana. 1998.
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5. Principios de Medicina Interna. Harrison y col. Decimocuarta edicin. Vol. II. Editorial McGraw-Hill
Interamericana.
6. La Respuesta Inmune. Ricardo A. Margni.. Ciencia Hoy, vol. 6 N 36. 1997.
7. Inmunologa. Fundamentos. Ivan Roitt. Novena edicin. Editorial Panamericana.
8. Fundamentos de Inmunologa e Inmunoqumica. Margni. Quinta edicin. Editorial Panamericana.
1996.