Bases moleculares y celulares del cáncer.

Bases moleculares y celulares del cáncer.

INTRODUCCIÓN

• El cáncer es una enfermedad genética multifactorial que altera el equilibrio que existe
entre la proliferación, la apoptosis y la diferenciación celular (célula adulta
especializada).

Causas hasta el momento conocidas:

• Algunas mutaciones heredadas,
• cambios genéticos y epigenéticos provocados por carcinógenos químicos físico o
víricos,
• y procesos inflamatorios crónicos que alteran la fisiología normal del tejido

Estas son hasta el momento las causas más probables que pueden hacer que una célula
normal se transforme en tumoral o cancerosa.
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Causas :
• Carcinógenos químicos
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos (presentes en el
humo producido por la combustión del tabaco)
• Las nitrosaminas (utilizadas como conservantes)
• El asbesto (amianto)
• Ciertos fármacos antineoplásicos.
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Causas :

• Carcinógenos físicos
• Radiaciones ionizantes y rayos ultravioletas son capaces
de estructuras celulares y el ADN

• Carcinógenos microbiológicos
• Determinados virus tanto virus de ADN o ARN
están implicados en la carcinogénesis humana.
• Virus del papiloma humano relacionado con el
cáncer de cuello uterino
• Virus de hepatitis B y C con el carcinoma
hepatocelular
Los mecanismos varían pueden integrarse en el ADN
de la célula infectada modificándolo o bien producir
proteínas oncogénicas
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EPIDEMIOLOGÍA o análisis estadístico de poblaciones demuestra que los tipos de cánceres

varían de un país a otro y dentro de un país incluso sexo. Por ejemplo en España:
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• Seguún La SEOM (SOCIEDAD

ESPAÑOLA DE ONCOLOGIA
MEDICA El año 2021 se
diagnosticaron en España
276.239 nuevos casos de
cáncer, de ellos el 158.867
fueron en hombres y el
117.372 en mujeres.

• En hombres el cáncer más

frecuente en 2021 fue el
pulmón, mientras que en
mujeres ha sido el de mama.
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ORIGEN

 El hecho de que el cáncer sea una enfermedad

genética no implica que sea hereditaria
 Sólo en un pequeño % de tumores existe una
relación directa herencia-cáncer.
 Difiere de otros trastornos genéticos en que las
mutaciones que lo producen son normalmente
somáticas, ocurriendo en las células individuales
del cuerpo maduro y no en la línea germinal.
 De hecho normalmente el cáncer se desarrolla
debido a una acumulación de mutaciones.
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ORIGEN

 Normalmente se necesita más de una

mutación única, para que una célula
normal se transforme en cancerosa.
 Estas mutaciones no se producen al
mismo tiempo, sino de una forma
secuencial por lo general en un
periodo de muchos años.
 Por eso el cáncer es una enfermedad
típica de la vejez.
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ORIGEN
 Los cánceres de tipo familiar implican
un riesgo elevado de heredar la
enfermedad.
 La herencia interviene en la
carcinogénesis cuando las células
germinales de los progenitores
presentan mutaciones que
predisponen al desarrollo del cáncer.
 Pero para que surja el tumor es
necesario que se produzcan
mutaciones en las células somáticas
del individuo.
 Es decir que lo que se hereda es
realmente una predisposición
genética.
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ORIGEN

 Sólo las mutaciones que tienen

transcendencia en cánceres
hereditarios son las que afectan a
genes supresores de tumores que
intervienen en la proliferación celular
o reparación del ADN
 Las que afectan a oncogenes, hacen
que el feto no sea viable.
 Un ejemplo es el del gen BRCA1 y
BRCA2 genes supresores de tumores
implicados cáncer heredado de mama
y/u ovario.
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A B
Normal cáncer ORIGEN
 Una célula cancerosa además de contener
una mutación es una célula
genéticamente inestable.

 Inestabilidad genética: Aumento en la

tendencia de presentar MAS mutaciones
en el ADN u otros cambios genéticos que
aparecen durante la división celular.

 Como consecuencia las células cancerosas

suelen tener cromosomas muy anormales,
lo que refleja la inestabilidad genética.
 Fuente de : Nucleid acid research.
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ORIGEN

• En el ejemplo que se muestra aquí se

prepararon los cromosomas a partir de
una célula en metafase, provenientes de
un cáncer de mama.

• Los cromosomas se extendieron sobre un

portaobjetos y se tiñeron con una
combinación de colorantes fluorescentes
que proporcionan un color diferente a
cada cromosoma humano.

• La tinción muestra muchas

translocaciones, p. ej., un cromosoma
translocado y duplicado (flecha blanca)
compuesto por dos fragmentos del
cromosoma 8 (verde) y un fragmento del
cromosoma 17 (violeta).

• Además, el cariotipo contiene 48

cromosomas en lugar de los 46 normales.
(Cortesía de Joanne Davidson y Paul
Edwards). Fuente de : Introducción a la Biología
Celular. Alberts. Panamericana. Edición digital
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 Características de las células cancerosas:

 Además de una replicación descontrolada,

 las células cancerosas son invasivas en su propio tejido,
 También determinados tumores son capaces de expandirse a tejidos adyacentes y
repartirse por el cuerpo a través de la sangre o de los vasos linfáticos (encargado de
recoger el exceso de fluido de los tejidos y devolverlo al sistema circulatorio)
fenómeno conocido como metástasis.
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Características de las células cancerosas:

 Invasividad es una característica que define el tumor maligno.
En general, masas de células no invasivas no son cancerosas y forman tumores benignos.
Pero otros crecen rápidamente y pueden causar problemas si se localizan por ejemplo en el
cerebro o en otras partes sensitivas del cuerpo.
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Características de las células cancerosas:

 Las células se transforman en malignas y en

cancerosas si ganan la habilidad de soltarse del
tumor original e invadir otros tejidos. Al separarse
del sitio del tumor primario, las células cancerosas
pueden establecer tumores secundarios en otros
sitios del cuerpo. Este proceso se llama
metástasis.

 Si la metástasis ya se ha producido en el momento

en que se detecta el tumor original, los tumores
secundarios ya se han formado y por tanto la
resección quirúrgica del tumor primario no
implicara cura. Este es el motivo, por el cual una
detección temprana es clave en la efectividad del
tratamiento del cáncer.
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BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CANCER

 Se han identificado hasta el momento

muchos tipos diferentes de genes cuyas
mutaciones son cruciales para el desarrollo
del cáncer.

 Los genes esenciales para el desarrollo del

cáncer se clasifican en protooncogenes o
genes supresores de tumores de acuerdo con
su capacidad de producir mutaciones
peligrosas dominantes o recesivas,
respectivamente.
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BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CANCER

 Los oncogenes actúan en forma dominante: una mutación en una sola copia del
protooncogen lo activa y puede transformar a la célula en cancerosa.

 En este esquema las mutaciones activadoras se representan con recuadros

pintados de rojo.

Fuente de : Introducción a la Biología Celular. Alberts. Panamericana. Edición digital

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BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CANCER

 En cambio, las mutaciones en los genes supresores de tumores suelen funcionar de
manera recesiva: se debe perder la función de ambos alelos del gen para que la
célula se transforme en cancerosa.
 En este esquema las mutaciones inactivadoras se representan con recuadros huecos
con marco rojo.

Fuente de : Introducción a la Biología Celular. Alberts. Panamericana. Edición digital

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BIOLOGÍA MOLECULAR DEL

CANCER
 Los protooncogenes y los
genes supresores de tumores
son genes cuya función está
relacionada de alguna
manera con el ciclo celular.
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BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CANCER

Protooncogenes:
 Las proteínas que estimulan el ciclo
celular son codificadas por proto-
oncogenes. Las versiones mutadas de
estos genes, llamados oncogenes, son
análogas a pisar el acelerador,
incrementando la estimulación.

 Algunos de estos genes codifican

hormonas del crecimiento, receptores
o como –Ras- componentes de la vía
de señalización intracelular estimulada
por factores de crecimiento, también
CDKs(complejo proteincinasa-ciclina).
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BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CANCER

Genes supresores de tumores
 Los genes supresores tumorales producen proteínas que normalmente inhiben el ciclo
celular. Las mutaciones en estos genes pueden causar una pérdida de inhibición, lo que
es similar a sacar el pie del freno como por ejemplo en el gen Rb (retinoblastoma).
 Entre ellos también proteínas reparadoras del DNA, mediadoras de la respuesta del daño
celular como P53…
Ambos tipos de mutaciones conllevan a una división celular descontrolada.
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PROTOONCOGENES
 La proteína Ras es un componente
de la vía de señalización intracelular
estimulada por factores de
crecimiento o mitógenos.
 Son mediadoras en la progresión del
ciclo celular solamente cuando están
disponibles los factores de
crecimiento.
 Sin embargo, si una de las proteínas
se vuelve sobreactiva debido a
mutación, puede transmitir señales
aun cuando no hay factor de
crecimiento.
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 Las mutaciones oncogénicas de Ras se

encuentran en aprox 90% de los cánceres
pancreáticos. Ras es una proteína G, lo que
significa alterna entre una forma inactiva
(fijada a la pequeña molécula GDP) y una
forma activa (fijada a la molécula similar
GTP).
 Las mutaciones que causan cáncer a
menudo cambian la estructura de Ras de
modo que ya no pueda cambiar a su forma
inactiva, o puede hacerlo solo muy
lentamente, lo cual deja a la proteína
atascada en el estado de "encendido"
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COMO FUNCIONA RAS MUTADO?

 Los factores de crecimiento: Polipéptidos o pequeñas proteínas que estimulan la
división celular son los responsables de permitir el paso de las células a través del
checkpoint o punto de control de la fase G1.
 Las células cancerosas son una excepción, y son capaces de pasar este checkpoint
incluso en la ausencia de factores de crecimiento, por tener p.ej la proteína Ras
mutada. Por tanto el checkpoint o punto de control e la fase G1 no funciona en
células cancerígenas.

Factor de
crecimiento
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GENES SUPRESORES DE TUMORES:

 Siguiendo esta cascada de señalización, la La proteína retinoblastoma (Rb) es una de las
moléculas clave que regula el punto de control G1. Se la denomina Rb porque se descubrió
por primera vez una versión no funcional de esta proteína en niños que padecían
retinoblastoma, un cáncer de retina.
 La proteína retinoblastoma (Rb) evita que las células entren en la fase S en ausencia de
señales de los factores de crecimiento. Cuando las señales de estimulación del crecimiento
están presentes, activan las CDK-ciclinas, que fosforilan la Rb e inhiben su función.
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GENES SUPRESORES DE TUMORES:

 Los genes que codifican la p53 y la Rb
se llaman genes supresores tumorales,
porque suprimen o evitan el desarrollo de
tumores manteniendo bajo control la
división celular.

 Las mutaciones que desactivan la función

de supresor tumoral de la p53 y la Rb
pueden entonces conducir al desarrollo del
cáncer (o tumor).

 Estas mutaciones son recesivas y tienen

que presentarse en ambos alelos para que
se afecte la regulación del ciclo celular.
Mutaciones en los genes de la Rb y la p53
están asociados con el desarrollo de
muchos tipos de cáncer.
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 Genes supresores de tumores

 Qué ocurre con una proteína Rb defectuosa?.
Que ocurre si Rb es defectuosa (es como si siempre estuviese fosforilada):
Qué cualquier E2F presente empuja a la célula a atravesar el punto de control G1 y
entrar en la fase S, provocando una división celular descontrolada.
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Genes supresores de tumores:

p53
 Una importante proteína en el
punto de control G1 y G2 es
la p53. Si el ADN está dañado, la
p53 detiene la progresión al
inhibir el complejo de CDK-
ciclina.
 Al detener el ciclo celular,
permite que el ADN se repare,
pero si el daño es excesivo y no
se puede arreglar, la p53 puede
iniciar la muerte celular, o
apoptosis.
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Genes supresores de tumores: p53

 El gen que con mayor

frecuencia es defectuoso en
los cánceres humanos, es el
gen p53 (se llama así pq la
proteína que codifica tiene un
peso de 53 kda).

 Concretamente estudios de
secuenciación han
demostrado que formas
mutantes y no funcionales de
p53 están presentes en la
mitad de todos los cánceres
humanos.
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Genes supresores de tumores: p53

 P53 proteína se comporta como

un factor de transcripción
regulador que funciona como
freno maestro del ciclo celular.
 Ante un daño por ejemplo al
ADN, p53 gen se activa y se une
a los intensificadores de genes
(p21 por ejemplo) que detienen
el ciclo celular, reparan el ADN
dañado, y si todo falla, activan
la apoptosis (muerte celular
programada).
 La expresión de estos genes
permite a la célula detener el
ciclo celular con el fin de
reparar el ADN, si es posible y si
el daño es demasiado grave
llevar a la célula a la muerte
celular.
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Genes supresores de tumores: p53

• El daño en el ADN induce la

activación de p53. Esta
proteína activa la transcripción
de miembros de la familia
proapoptótica Bcl2. Si el error
es subsanable, el ciclo celular
se detiene, (activa p21, como
inhibidor de Cdk) y se repara
el daño. Si no, la célula entra
en apoptosis.

• Si p53 es no funcional la célula

progresará en el ciclo
acumulando en cada división
más errores en el ADN.