• El adenocarcinoma del colon y el recto es la tercera

• Es el cuarto cáncer más frecuente en América. localización

• Cada año 240,000 nuevos casos y 112,000 muertes. • Y de muertes en hombres (después del cáncer de
• Canadá, Uruguay y Barbados tasas mas altas. próstata y pulmón o bronquial) y mujeres (después del
cáncer de mama y pulmón o bronquial) en EE. UU.
• Riesgo de sufrir es del 5%

El cáncer colorrectal adopta formas hereditarias, esporádicas y familiares. La poliposis adenomatosa familiar
(PAF) y el cáncer colorrectal sin poliposis hereditario (CCRSPH) han sido objeto de numerosos estudios
recientes, que han aportado una importante luz sobre la patogenia del cáncer de esta localización. El cáncer
colorrectal esporádico aparece independientemente de los antecedentes familiares y habitualmente afecta a la
población mayor (de 60 a 80 años), manifestándose casi siempre por una lesión aislada del colon o del recto.

• 75% de los CCR son esporádicos

• 25% de los casos de CCR corresponden a personas con riesgo adicional.
Clásicamente se divide al total de la población en los siguientes grupos:
A. Grupo de riesgo bajo o promedio (70-80% del total de la población):
1. Toda la población de 50 o más años de edad sin factores de riesgo.
2. Población con antecedente familiar de cáncer colorrectal o adenomas en un familiar de 2° o 3° grado.
3. Población con antecedente familiar de cáncer colorrectal o adenomas en un familiar de 1° grado (madre,
padre, hermano, hijo) mayor de 60 años o en dos familiares de 2° grado.
B. Grupo de riesgo moderado (20-30% del total de la población):
1. Población con antecedente personal de adenomas (se subdivide este grupo teniendo en cuenta el
tamaño y número de los adenomas, la histología vellosa o grado de displasia).
2. Población con antecedente personal de cáncer colorrectal resecado previamente con intento curativo.
Se establece un régimen de vigilancia.
3. Población con antecedente de cáncer colorrectal o pólipos adenomatosos en un familiar de 1° grado
menor de 60 años o en dos familiares de 1° grado independientemente de la edad.
C. Grupo de riesgo alto (5-10% del total de la población):
1. Población con antecedente familiar de poliposis adenomatosa familiar (PAF).
2. Población con antecedente de cáncer colorrectal hereditario familiar no asociado a poliposis (síndrome
de Lynch).
3. Población con enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn).
SECUENCIA ADENOMA-CARCINOMA
Los genes supresores de tumores, los genes reparadores de los errores de la replicación del ADN (MMR), los
protooncogenes y los episodios de hipermetilación del promotor contribuyen a la neoplasia colorrectal de los
tipos esporádicos y hereditarios. El modelo en varias etapas de neoplasia colorrectal propuesto por Fearon-
Vogelstein (adenoma-carcinoma) representa uno de los modelos de carcinogenia mejor conocidos. Esta
secuencia de progresión tumoral implica el daño de los protooncogenes y de los genes supresores de los
tumores.
Genes supresores de tumores
Los genes supresores de tumores producen proteínas que
inhiben la formación de tumores al regular la actividad
mitótica e inhibir el control del ciclo celular. La formación de
tumores sucede cuando estos controles inhibitorios pierden
su regulación por una mutación.
El gen APC es un gen supresor de tumores situado en el
cromosoma 5q21. Su producto tiene una longitud de 2.843
aminoácidos y forma un complejo citoplásmico con GSK-3β
(una cinasa de serina-treonina), β-catenina y axina. La β-
catenina, una proteína multifuncional, es un componente
estructural de las uniones adherentes de las células
endoteliales y del citoesqueleto de la actina; además, se une
en el citoplasma a Tcf/LEF y luego es transportado al núcleo,
donde activa la transcripción de genes como c-myc y otros,
que controlan el crecimiento y la proliferación celulares. Así pues, APC participa en el control del ciclo celular
regulando el depósito intracitoplásmico de β-catenina.
La PAF es rara y su incidencia en EE. UU. se estima como 1/10.000 nacidos vivos; no muestra predilección por
ningún sexo en particular. Clásicamente, se caracteriza por la presencia de más de 100 pólipos adenomatosos
en el colon y recto. Estos pólipos se cuentan por miles y, en la mayoría de los casos, se manifiestan a finales
de la segunda o a principios de la tercera década de la vida. Como algunos de estos pólipos atraviesan la
secuencia adenoma-carcinoma, la mayoría de los pacientes con PAF fallecen por un cáncer de colon en la
quinta década de la vida si no se opera. La PAF reviste mucho interés para el estudio del cáncer colorrectal
esporádico porque se han descrito mutaciones por truncamiento de APC análogas en el 85% de los cánceres
esporádicos de esta localización.
Genes reparadores de los errores de replicación
Los genes MMR se denominan genes vigilantes por su importante misión a la hora de favorecer la integridad
del genoma y corregir los errores en la replicación del ADN. Los genes MMR que experimentan una pérdida de
función contribuyen a la carcinogenia al acelerar la progresión tumoral. Las mutaciones de los genes MMR
(entre ellos, hMLH1, hMSH2, hMSH3, hPMS1, hPMS2 y hMSH6) determinan el síndrome de CCRSPH.
Oncogenes
Los protooncogenes son genes productores de proteínas que fomentan el crecimiento y la proliferación
celulares. Las mutaciones de los protooncogenes suelen seguirse de una «ganancia de función», que, a su vez,
puede obedecer a la mutación de tan solo uno de los dos alelos. Después de la mutación, el gen se denomina
oncogén. La hiperexpresión de estos genes orientados al crecimiento contribuye a la proliferación descontrolada
de las células asociadas con el cáncer.
Los productos de los oncogenes se pueden dividir en varias categorías. Así, los factores de crecimiento (factor
de crecimiento transformador β, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento similar a la insulina); los
receptores de los factores de crecimiento (p. ej., erbB2); los transductores de la señal (p. ej., src, abl, ras), y los
protooncogenes y los factores de transcripción nucleares (myc), son todos productos oncógenos que, al parecer,
intervienen en la génesis de las neoplasias colorrectales. El protooncogén ras se localiza en el cromosoma 12
y, al parecer, muta con gran precocidad en la secuencia adenoma-carcinoma. Se ha detectado ras mutado en
focos aberrantes de criptas y en pólipos adenomatosos. El ras activado da lugar a la actividad constitutiva de la
proteína, que estimula el crecimiento celular.
Secuencia adenoma-carcinoma
Las observaciones que apoyan esta hipótesis son las siguientes:
• Se sabe que los adenomas más voluminosos albergan cánceres con más frecuencia que los pequeños, y
que cuanto mayor es el pólipo, mayor también resulta el riesgo de cáncer. El riesgo de cáncer de un adenoma
tubular con un diámetro menor de 1 cm es inferior al 5%, mientras que el de un adenoma tubular mayor de 2
cm alcanza el 35%. Un adenoma velloso superior a 2 cm puede contener cáncer con una probabilidad del
50%.
• En la mayoría de los cánceres colorrectales invasivos se observó tejido adenomatoso benigno residual, lo cual
hace pensar que el cáncer evoluciona a partir de las células benignas residuales.
• Se ha observado la evolución de pólipos benignos hacia cánceres. Se ha notificado la observación directa de
pólipos benignos que no se extirparon y progresaron luego, con el tiempo, hacia neoplasias malignas.
• Los adenomas de colon afectan más a los pacientes con cáncer colorrectal. Casi un tercio de todos los
pacientes con cáncer colorrectal presenta, además, un pólipo benigno en esta región.
• Los pacientes con adenomas tienen mayores posibilidades de sufrir cáncer colorrectal a lo largo de toda su
vida.
• La extirpación de los pólipos reduce la incidencia del cáncer. Los pacientes con pequeños adenomas corren
un riesgo de cáncer 2,3 veces mayor después de la resección del pólipo, frente al riesgo 8 veces mayor cuando
no se practica la polipectomía.
• Las poblaciones con un alto riesgo de cáncer colorrectal también muestran una elevada prevalencia de
pólipos en esta región.
• Los pacientes con PAF acaban presentando, prácticamente todos, un cáncer colorrectal si no se operan. Los
adenomas característicos de este síndrome se asemejan histológicamente a los esporádicos.
•La incidencia máxima de detección de los pólipos colorrectales benignos se da a los 50 años. La incidencia
máxima del cáncer colorrectal ocurre a los 60 años. Según esto, existe un período decenal donde el pólipo
adenomatoso evoluciona hasta el cáncer. Según los cálculos, todo pólipo mayor de 1 cm de diámetro comporta
un riesgo de cáncer del 2,5% a los 5 años, del 8% a los 10 años y del 24% a los 20 años.
Pólipos colorrectales
El pólipo colorrectal es una masa que se proyecta hacia la luz del intestino, por encima de la superficie del
epitelio. Los pólipos que nacen en la mucosa intestinal suelen clasificarse, teniendo en cuenta su aspecto
macroscópico, como pedunculados (con un tallo) o sésiles (planos, sin tallo). Además, según su aspecto
histológico, se denominan adenomas tubulares (con glándulas tubulares ramificadas), vellosos (con largas
proyecciones digitales del epitelio superficial) o tubulovellosos (con elementos de ambos patrones celulares). El
pólipo benigno más frecuente es el adenoma tubular, que representa del 65 al 80% de todos los pólipos
resecados.
Entre el 10 y el 25% de los pólipos son tubulovellosos, y entre el 5 y el 10%, vellosos. Los adenomas tubulares
son, generalmente, pedunculados, mientras que los vellosos adoptan más veces la forma sésil. El grado de
atipia celular varía con los pólipos; en general, se ve menos atipia con los adenomas tubulares, mientras que
hay más atipia intensa o displasia (cambio celular precanceroso) en los adenomas vellosos. La incidencia de
carcinoma invasivo dentro de un pólipo depende del tamaño y del tipo histológico. Como ya se ha señalado, la
incidencia de carcinoma en un pólipo adenomatoso con un diámetro inferior a 1 cm es menor del 5%, mientras
que la mitad de los adenomas vellosos con un diámetro mayor de 2 cm contiene células cancerosas.
En 1985, Haggit et al. propusieron clasificar los pólipos que contienen cáncer teniendo en cuenta la profundidad
de su invasión:
Grado 0: el carcinoma no invade la túnica muscular de la mucosa (carcinoma in situ o carcinoma intramucoso).
Grado 1: el carcinoma invade la submucosa a través de la túnica muscular de la mucosa, pero se limita a la
cabeza del pólipo.
Grado 2: el carcinoma invade el plano del cuello del pólipo (unión entre la cabeza y el tallo).
Grado 3: el carcinoma invade cualquier porción del tallo.
Grado 4: el carcinoma invade la submucosa de la pared intestinal por debajo del tallo del pólipo, pero por encima
de la capa muscular propia.