Las aplicaciones de la medicina genómica son varias,

se utiliza en la prevención de enfermedades, en la

clínica (asesoramiento genético), en el diagnóstico de
enfermedades, prenatal y preimplantacional, en el
tratamiento, en el pronóstico, en programas de
pesquisa genética, en la epidemiología, en la
identificación humana.

Diagnóstico de enfermedades genéticas: se puede

utilizar durante toda la vida del individuo, desde antes
de nacer hasta después de morir, para determinar
causa de muerte, se realiza autopsia. Para la genetica
en medicina se utiliza la secuenciación masiva del
exoma o genoma.

 Prenatal y preconcepcional para saber si

alguno de los individuos de la pareja es portador de
alguna enfermedad genetica, si la pareja tiene riesgo se
usa la genetica preimplantacional para seleccionar un
embrión in vitro para implantar
 En el RN se hace siempre screening en el
momento del nacimiento. E
 El tipo de diagnóstico mas común es el
nosológico/etiológico de una enfermedad, para
buscar su causa.
 El predictivo se realiza en enfermedades que
aparecen recien en el adulto, que en ese momento no tiene síntomas aun.
 El de predisposiciones a ciertas enfermedades, y farmacogenético, que determina nuestra respuesta ante
los fármacos.
 La genetica somática refiere a los tumores, donde hay dos genomas, el constitucional y el cancerígeno.
 Forense y paternidad.
 Enfermedades infecciosas.

Ejemplo 1: bebe de 10 meses, sexo femenino. Hipotonía desde al menos los 3 meses (nunca tuvo sostén cefálico completo),
instala hipertonía a los 6 meses con pérdida de conductas Alteraciones del sueño e irritabilidad. RNM: alteraciones de la SB
profunda periventricular difusa y bilateral. Instala a los 8 meses fiebre sin foco. No visceromegalias. Fondo de ojo normal.
Estudios metabólicos normales. No dismorfias.
Enfermedad neurodegenerativa de expresión precoz, leucodistrofia, AR. Determinar que tipo de leucodistrofia es y que
genes lo determinan.
Se secuencio en exoma y se analizaron 258 genes asociados a leucodistrofias, enfermedades lisosomales y peroxisomales.
Dentro de los mismos se hallaron 1428 variantes (167 son missense, frameshift o nonsense, y dentro de esas solo 51 tienen
frecuencia poblacional <5%, es decir, son mutaciones. Como es una enfermedad de AR, la mutación se halla en
homocigosis o heterocigosis compuesta. En homocigosis se hallo una variante: gen RNASEH2B: c.529G>A (p.Ala177Thr)
→ síndrome de Aicardi-Goutieres (patogénica), frecuencia 0,2%.

Ejemplo 2: niña de 12 años. Hidrocefalia externa, RGD/DI con elementos de liberación piramidal y EEG alterado (RNM
de cráneo: normal), estrabismo, hendiduras palpebrales oblícuas hacia abajo, paladar hendido, dismorfias faciales: orejas
bajas, filtro largo y borrado, microretrognatia.
AF: padres sanos, no consanguíneos. No tiene hermanos. Estudios genéticos previos: cariotipo: 46, XX (prenatal en LA).
MLPA microalteraciones subteloméricas normal. Estudios neurometabólicos normales. Estudio aCGH: dos deleciones de
significancia incierta en cromosoma 20 y X → del20p11.21 (VUS) y Xq11.1q13.1 (VUS).
Luego se hizo una secuenciación del exoma, y se hallo que en el gen SATB2 en el exón 8: c.1375C>T lo que genera un
codon stop (p.R459X) y una mutación de pérdida de sentido, de frecuencia poblacional baja, los predictores
bioinformáticos de impacto fisicoquímico la consideran deletérea, en heterocigosis para enfermedad dominante. Se
demostró que es de novo.
El codón de stop se produce en la posición 459 (exón 8), de una proteína de 12 exones y 734 AA, se pierde
aproximadamente el 40% de la proteína, por lo que se espera una severa afectación de la función proteica y probablemente
una anulación de este alelo por el mecanismo de degradación del ARN mensajero mediada por mutaciones terminadoras.
Ha sido descrita previamente en tres pacientes con este fenotipo. Las mutaciones descritas de SATB2 asociadas a este
fenotipo son en su mayoría mutaciones de pérdida de función. La enfermedad no tiene cursa, pero se pueden prevenir
complicaciones.

Ejemplo 3:

Mujer de 46 años. Debilidad muscular progresiva. Infección respiratoria grave con falla ventilatoria. Biopsia muscular
alterada pero inespecífica. Se plantea glucogenosis tipo 4 (gen: GBE1).
Luego se hizo una secuenciación del exoma, y se hallo que en el gen PHYH en el exón 6: c.383dupG (p.G128fs) lo que
genera un corrimiento del marco de lectura, de frecuencia poblacional baja, los predictores bioinformáticos de impacto
fisicoquímico la consideran deletérea, en homocigosis para enfermedad recesiva.
El cambio en el marco de lectura se produce en el 53% al 67% de la proteína (dependiendo de los transcriptos que se
consideren) y está predicho que provoque degradación del ARN mensajero mediada por mutaciones terminadoras.
Ha sido descrita como patogénica en un caso (en heterocigosis compuesta con otro cambio).
EIM del metabolismo lipídico. Retinitis pigmentosa, neuropatía periférica, ataxia cerebelosa y elevación de los niveles de
proteína en LCR. Acumulación de ácido fitánico (ácido graso ramificado). Tratamiento dietético efectivo en detener el
deterioro neurológico.

Diagnóstico y screening prenatal:

El screening prenatal es una prueba no invasiva, indirecta, probabilística, que define riesgo y permite tomar
decisiones de futuros estudios. Por otro lado, el diagnóstico prenatal es una prueba invasiva, directa, de aporta
resultados de SI/NO, que permite tomar decisiones sobre la continuidad del embarazo.

Los métodos de screening son indirectos, y puede ser la captación de ADN fetal y placentario en sangre
materna. Los métodos de diagnostico son directos, y pueden ser la amniocentesis (invasivo, células del feto) y
muestra de vellosidades coriónicas (células de origen placentario). Luego de recolectadas las muestras lo que
cambia es el uso que se le da la información obtenida.

Indicaciones para diagnóstico prenatal:

 Edad MA (> 35 años): riesgo > de anomalías cromosómicas

 Screening alterado
 Hallazgos ecográficos
 Antecedentes F

Prevención en caso de riesgo reproductivo:

 Portadores de alteraciones cromosómicas balanceadas

 Madre y padre portadores de mutaciones autosómicas recesivas
 Madre portadora de mutación recesiva ligada al cromosoma X
 Madre o padre con enfermedad autosómica dominante

Se recomienda estudiar:

- Enfermedades autosómicas: AME, FQ, Gaucher y Tay-Sachs (judíos azhkenazim), HbS

(afrodescendientes).
- Enfermedades ligadas al cromosoma X: DMD, FRAXA.

Las enfermedades se pueden transmitir por métodos de selección o modificación:

 Selección: paternidad no biológica o “genética” (selección
de gametos sin mutación), diagnóstico genético
preimplantatorio (selección de embrión sin mutación), y
diagnóstico prenatal y terminación selectiva (selección fetal,
con terminación selectiva de embarazo).
 Modificación: modificación genética o “edición genómica”
(se recomienda de forma estricta no hacerlo), y
transferencia mitocondrial.

Screening poblacional: es la búsqueda de posibles riesgos

genéticos sobre el genoma de adultos sanos, de forma
preventiva. Muchas de las mutaciones son heterocigosis para
alteraciones recesivas, que implican riesgo para la
descendencia. Se hace la búsqueda sobre genes “accionables”.
Ej., screening gen BRCA (gen de riesgo para cáncer de mama).

Perfil genómico de riesgo en enfermedades multifactoriales:

uso de la información genetica en medicina para:

- Desarrollo de terapias basadas en mecanismos moleculares que causan enfermedad, para desarrollo de
fármacos y tratamientos.
- Predicción del riesgo de enfermedad, para estimar el riesgo genético en función del genoma, para la
prevención y detección precoz de la enfermedad.
- Adecuación de tratamiento farmacológico en función de la genetica individual o una enfermedad
característica (CV y cáncer principalmente, menos para enfermedades neurodegenerativas, porque no hay
nuevas estrategias preventivas).

Ejemplo, enfermedad de Parkinson: la pérdida de

neuromas dopaminérgicas comienza 5-10 años antes
del comienzo de los síntomas y signos en el
paciente, que es cuando se se suele hacen
diagnóstico, por lo cual en ese momento ya se dio
una perdida sustancial de las mismas. En el caso de
esta enfermedad, igualmente, no hay muchas
técnicas para enlentecer la pérdida de neuromas
dopaminérgicas (es similar en el Alzheimer).

Score poligénico de riesgo: en una población de apariencia homogénea una pequeña

proporción de los individuos por su genetica poligénica tienen mayor riesgo en
comparación con el promedio general. Hay estrategias de prevención comunes (ej.,
no fumar), y otras son más selectivas.

Farmacogenética: la respuesta individual a los fármacos es variable, y parte de la

misma depende de los genes, por lo cual, conociendo el genoma de antemano
podemos predecir esto. Dentro de en un grupo que parece homogéneo hay en
realidad 4 subgrupos

1. Grupo donde el fármaco no es toxico y es beneficial

2. Grupo donde el fármaco es toxico y no es beneficial
3. Grupo donde el fármaco es toxico pero es beneficial
4. Grupo donde el fármaco no es toxico pero no es beneficial
Entonces, según la etapa de la vida, los score de riesgo sirve para:

Cáncer: se estudian mutaciones puntuales en el ADN, mutaciones en el número de copias, fusiones de genes
(genes quiméricos), patrón de expresión de ARNm y de determinadas proteínas.

Por ejemplo, la gran mayoría de los cánceres de mama son

multifactoriales, habiendo genes de predisposición familiar.

Biotecnología y salud: hay estrategias para insertar genes

como tratamiento (de forma directa, o cultivados y luego
inoculados).

CRISPR permite la modificación de genes,

mediante edición genómica, para eliminar una
mutación, con fines terapéuticos. Se suelen
modificar algunas células somáticas del
individuo para poder corregir ciertas
enfermedades.

Transferencia de mitocondrias: las alteraciones

en el ADN mitocondrial se transmiten mediante
la madre a sus hijos. La transferencia de
mitocondrias usa el citoplasma de de ovulos de
una donante que tiene ADN mitocondrial sano.

Terapias genéticas: ej., bloqueadores proteina quimerica

ABL/BCR (Imatinib), ABL/BCR esta activa
constitutivamente y favorece la leucemia mieloide
cronica, Drisapersen altera el splicing de la distrofina,
salteando el exon mutado, y la proteina resultante
funciona de forma parcial (lo cual es preferible a que
tenga el exon mutado y no funciona nada, no es curativo
pero si tiene un efecto positivo), Nusinarsen para atrofia
muscular espinal donde no funciona las dos copias del
gen SMN1, y el farmaco modifica el splicing de un
pseudogen muy similar al adectado que lo suplanta y
genera una proteina funcional, etc.