Diabetes Mellitus tipo 2

Definición

Es un trastorno endocrino-metabólico complejo, en el que predomina una alteración del

metabolismo de los hidratos de carbono por disminución de la secreción pancreática de
insulina, disminución de la sensibilidad de los receptores periféricos a la hormona, o ambas. El
comienzo de la diabetes tipo 2 en lo habitual es a la edad adulta con resistencia periférica a la
acción de la insulina y con poca tendencia a la cetosis.

La diabetes tipo II o no dependiente tiene bases genéticas que se expresan por una mayor
ocurrencia familiar, los factores ambientales y el estilo de vida influyen con fuerza en su
desencadenamiento y evolución. Generalmente los pacientes con este padecimiento tienden a
tener sobrepeso se subclasifica como obesos. La obesidad cursa además con resistencia a la
insulina, un factor importante en la patogenia de la mayoría de los pacientes con este tipo de
diabetes. La hiperglucemia en ayunas y la curva de tolerancia a la glucosa suelen mejorar al
corregir el peso.

La diabetes denominada tipo 2 es la más prevalente de las diabetes y es el resultado de la

resistencia a la insulina con un defecto en su secreción. En dicho predominio de la resistencia a
la insulina que inicia en la edad adulta y presenta una deficiencia relativa de la hormona, más
que absoluta. El hecho de presentar aumento de la grasa abdominal en el perfil
antropométrico, aun son contar con el criterio de obesidad por sobrepeso, se relaciona con
resistencia a la insulina; los que no son por sobrepeso pueden presentar aumento de la
distribución de grasa en la región abdominal. La cetoacidosis no es un acontecimiento
frecuente en la diabetes tipo 2, cuando se presenta constituye una expresión de
padecimientos subyacentes como infecciones graves. Esto se traduce como un efecto de
resistencia a la insulina y un defecto para compensarla. Esto puede mejorar con reducción de
peso corporal, tratamiento farmacológico de la hiperglucemia, que por sí sola regresará a lo
normal, o ambos

El estado de intolerancia a la glucosa permanece dentro de la clasifica ción. Asimismo, se

incluye ahora un estado intermedio de intolerancia a la glucosa en ayunas. Los estados de
intolerancia a la glucosa e intolerancia a la glucosa en ayunas reflejan pasos intermedios entre
la diabetes y la homeostasia de la glucosa. El término de intolerancia a la glucosa en ayunas se
refiere a los niveles de la glucosa plasmática en ayunas ≥ 110 mg/100 ml (6.1 mmol/L), pero <
140 mg/100 ml (7.8 mmol/L). En la nueva clasificación se ha tomado la glucosa plasmática en
ayunas de 110 mg/100 ml como superior a la "normal" y, aunque un poco arbitraria, es el
límite en el cual se pierde la fase de secreción aguda de insulina en respuesta a la
administración endovenosa de glucosa, situación que se asocia con un riesgo mayor de
desarrollar complicaciones macrovasculares y microvasculares.

CRITERIOS PARA EL DIAGNOSTICO DE DIABETES MELLITUS

Hay tres maneras posibles de diagnosticar diabetes; cada una debe confirmarse un paciente
con síntomas clásicos y una elevación casual de la glucosa plasmática de 200 mg/100 ml o más,
debe someterse a estudio y confirmarse la glucemia al día siguiente con glucosa plasmática en
ayunas ≥ 126 mg/100 mi o curva de tolerancia oral con carga de 75 g de glucosa y ci-fras ≥ 200
mg/100 mi a las 2 horas.
Los estudios epidemiológicos cuyos fines sean calcular la prevalencia e incidencia de diabetes
pueden basarse en una glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/100 mí. Esta recomendación la
formula el Comité de Expertos con el interés de estandarizar criterios y facilitar el campo de
trabajo, en especial para disminuir costos y tiempo, lo que permitiría realizar un mayor
número de estudios en grandes grupos poblacionales sin tener que efectuarle a toda la curva
de tolerancia a la glucosa.

Dicha recomendación pudiera tender ligeramente a un cálculo disminuido de la prevalencia

que cuando se utiliza la combinación de glucosa plasmática en ayunas y la curva de tolerancia
a la glucosa. El Comité de Expertos reconoce que puede haber grupos de pacientes con
categorías intermedias que no reúnan las categorías para el diagnóstico de diabetes:

 Glucosa plasmática en ayunas < 110 mg/100 ml = glucosa en ayunas normal.

 Glucosa plasmática en ayunas ≥ 110 mg/100 ml y < 126 mg/100 ml = intolerancia a la
glucosa en ayunas.
 Glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/100 ml = diagnóstico provisional de diabetes
que debe confirmarse, como ya se mencionó.

El ubicar el punto de corte de 140 mg/100 ml a las 2 h en la curva de tolerancia a la glucosa

permite identificar a más personas con alteraciones de la homeostasia de glucosa que las que
se detectaban al determinar la glucosa en ayunas con el valor límite de 110 mg/100 ml.

Con objeto de definir el mejor factor de predicción de diabetes mellitus tipo 2, además de la
curva de tolerancia a la glucosa oral se valoraron las diferentes definiciones de resistencia a la
insulina, ya que esta entidad a menudo se asocia con el inicio de diabetes mellitus tipo 2. Para
lo anterior se consideraron dos definiciones: la del National Education for Cholesterol Program
(NECP) y la versión modificada de la OMS de 1999 para el diagnóstico de diabetes mellitus tipo
2, intolerancia a la glucosa e intolerancia a la glucosa en ayunas. La definición del NECP
necesita al menos tres de los siguientes criterios:

 Aumento de la circunferencia de la cintura (> 102 cm en varones y > 88 cm en

mujeres).
 Triglicéridos elevados (> 1.7 mmol/L).
 Lipoproteínas de alta densidad bajas (< 1.04 mmol/L en varones y < 1.29 mmol/L en
mujeres).
 Hipertensión arterial (> 130/85) o tratamiento farmacológico para hipertensión.

FACTORES RELACIONADOS CON LA OCURRENCIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Los factores relacionados con la ocurrencia de diabetes son aquellos que incrementan
(factores de riesgo) o reducen su presencia. Los factores de riesgo son aquellas características
del individuo o del ambiente que incrementan la probabilidad de enfermar. En la diabetes, los
principales factores de riesgo tienen que ver con la carga genética y con los estilos de vida.

Se ha observado que existe una fuerte predisposición genética, de forma que la ocurrencia de
diabetes se incrementa si los padres padecen la enfermedad. En la población mexicana se ha
observado que la prevalencia de diabetes es de 5.9% si ninguno de los padres la padece, de
10.2% si uno de ellos está enfermo y de 19.5% si ambos progenitores son o fueron diabéticos.

La edad es otro factor de riesgo conocido; a mayor edad, mayor la probabilidad de desarrollar
diabetes. En cuanto al sexo, los datos disponibles son discordantes. En algunos países, la
enfermedad puede predominar en algún sexo, pero en México, por ejemplo, la ocurrencia es
similar en varones y mujeres.

El grupo étnico o raza se ha relacionado con la ocurrencia de diabetes. En este sentido se ha

planteado la hipótesis del "gen ahorrador", mediante el cual los seres humanos respondieron
en las épocas de hambruna con una resistencia a la acción de la insulina.

La diabetes también se asocia con la obesidad y la hipertensión arterial. Se ha propuesto que

estos padecimientos comparten un sustrato fisiopatológico común de resistencia a la insulina,
cuya expresión fenotípica puede ser hipertensión, diabetes o ambas, entre otras. Lo cierto es
que las cifras de presión arterial en la adolescencia pueden predecir la ocurrencia de diabetes
20 a 25 años después en la edad adulta. La obesidad y el tiempo de obesidad incrementan el
riesgo de diabetes, mientras que la pérdida de peso lo reduce, al igual que la actividad física.

Otros factores relacionados con un mayor riesgo de diabetes son los niveles elevados en
ayunas de ácidos grasos libres, una menor condición física (capacidad cardiopulmonar), la
depresión, la grasa visceral, el roncar y el consumir agua con niveles elevados de arsénico
inorgánico.

El tabaquismo incrementa el riesgo de diabetes y el tabaquismo en el embarazo se asocia con

un mayor riesgo de inicio temprano de la diabetes en el producto.

Los cónyuges de los pacientes con diabetes también tienen mayor riesgo de enfermar y la
escolaridad está igualmente relacionada con su ocurrencia.

Tanto en la encuesta nacional de salud de México como en la de Estados Unidos se observó

que, a menor escolaridad, mayor la ocurrencia de diabetes.

CONCEPTS DE CONTIGUIDAD FUNCIONAL

El concepto de "contigüidad funcional" surge como la interacción en tiempo y espacio de la

insulina, el receptor de insulina y el sustrato 1 del receptor de insulina, originando una señal
que se trasmite a través de este complejo proteínico para llevar a cabo la serie de reacciones
intracelulares que caracterizan la actividad biológica de la insulina.

Insulina

Es una hormona predominante en el metabolismo de la glucosa, es decir, su mecanismo de

acción se da principalmente sobre dicho monosacárido. Para proseguir una homeostasis
adecuada se requiere que:

1. EL páncreas seecrete insulina de una manera regulada (secreción de insulina)

2. La insulina evite la salida de glucógeno hepático y promueve la disponibilidad de la
glucosa (sensibilidad a la insulina)
3. La glucosa sea internalizada en las células en presencia de insulina

La insulina desempeña un papel importante en el almacenaje de combustibles como el

glucógeno y los triglicéridos e inhibe la degradación de dichos combustibles; estimula la
síntesis e inhibe la degradación de proteínas. Asimismo, ejerce una acción directa, positiva o
negativa, sobre la expresión de ciertos genes, estimulando las señales de transducción al
unirse con su receptor.

Transportador de glucosa
El transporte facilitado de glucosa al interior de las células P lo realizan transportadores
constitutivos de glucosa denominados GLUT2 (cuadro 3-1), seguido por la fosforilación de la
glucosa mediante glucocinasa. Las características de este tipo de glucocinasa parecen indicar
que su distribución está limitada a pocos tejidos y que su cantidad es restringida, pero que
tiene alta afinidad por su sustrato. Esta glucocinasa es diferente de la hexocinasa, que también
se encuentra en las células de los islotes, aunque la primera tiene una mayor afinidad por su
sustrato y se encuentra en menor concentración.

La glucosa cierra los canales de potasio sensibles a trifosfato de adenosina (adenosine

triphosphate-sensitive K+ channels, KATP) mediante el desequilibrio del trifosfato de
adenosina-difosfato de adenosina a través del metabolismo oxidativo de la glucosa. La
generación de trifosfato de adenosina además favorece que el trifosfato de adenosina libre se
una a un receptor asociado a membrana, lo que resulta en la despolarización de la célula y el
cierre de KATP, el cual es tónicamente abierto por la unión de Mg-difosfato de adenosina a un
receptor diferente sobre el canal.

En conclusión, el incremento de la glucólisis eleva los niveles de ATP, reduce los de ADP y
cierra el canal KATP, lo que se traduce en la liberación de insulina inducida por glucosa. Debido
a que KATP consiste en una proteína específica que se asocia con una proteína receptora de
sulfonilurea, que también une trifosfato de adenosina y Mg-difosfato de adenosina, el cierre
del canal está íntimamente relacionado con la respuesta de las células p ante el efecto de
secretagogos, como las sulfonilureas.

Leptina

La leptina es una proteína difusible, denominada así porque su función es mantener delgado al
organismo; ejerce su función al reducir la ingestión de alimento y promover la liberación de
energía mediante la activación de su receptor, particularmente en hipotálamo. La falla en su
secreción o en la activación del receptor resulta en una falta de inhibición de la ingestión de
calorías, en una ausencia de gasto de energía y por lo tanto en el desarrollo de obesidad.

FACTORES AMBIENTALES Y ADQUIRIDOS

El anecdotario reúne una serie de acontecimientos que se relacionan con la aparición de

hiperglucemia en ayunas en individuos supuestamente predispuestos a la diabetes tipo 2, pero
no son muchos los que se sometieron a estudios cuidadosos. Los más consistentes parecen ser
el aumento de peso corporal, los desequilibrios de la dieta y de la actividad física, el embarazo
y el uso de ciertos fármacos. Para mayores detalles, véase el capítulo 4.

El factor que se relaciona más con el aumento de la frecuencia de aparición de hiperglucemia

en ayunas es la edad (a mayor edad, mayor el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2). Se sabe
que la edad participa en los dos componentes patógenos principales, pues disminuye la
secreción de insulina en respuesta a la glucosa y aumenta la resistencia a la hormona.

La obesidad no puede separarse fácilmente de la diabetes tipo 2, pues la frecuencia con que se
presentan ambos trastornos sugiere que forman parte de una sola enfermedad. La obesidad se
caracteriza también por ser un estado de resistencia a la insulina; el riesgo de que se
manifieste diabetes tipo 2 en un individuo obeso disminuye cuando éste logra reducir su peso
corporal. No obstante, el aumento solitario de peso en individuos que no parecen presentar
predisposición genética a la diabetes, aunque disminuye la tolerancia a la glucosa, no propicia
una disminución de la secreción de insulina en su fase temprana, al menos durante periodos
no muy largos.

La dieta con un contenido elevado de carbohidratos es difícil de separar de la obesidad como

factor de riesgo de diabetes tipo 2. Sin embargo, y aunque parezca paradójico, parece
propiciar más bien un aumento en la sensibilidad a la insulina por el músculo y por el tejido
adiposo.

El ejercicio físico mejora la sensibilidad a la insulina, pero es cuestionable la participación del

sedentarismo en el desarrollo de la diabetes tipo 2. No obstante, el entrenamiento físico
encuentra un lugar cada vez mejor en el tratamiento de la diabetes tipo 2. El embarazo, por su
parte, propicia una serie de cambios hormonales y, en sus últimos meses, una resistencia a la
insulina que puede favorecer la aparición de hiperglucemia en ayunas y diabetes tipo 2. El uso
de fármacos diabetógenos se relaciona también con el desenmascaramiento de la
enfermedad; entre ellos hay que incluir a los corticosteroides y, según se sabe ahora, a varios
de los antihipertensivos.

DEFECTO EN LA SECRECIÓN DE INSULINA

La diabetes tipo 2 muestra tanto un defecto en la secreción de insulina como una deficiente
acción de la hormona a nivel hístico. La definición de una de estas dos anormalidades como el
defecto básico es tema de una polémica todavía no resuelta. El problema no es tan simple; con
resolver la controversia no se aclararía todo lo referente a la patogenia de la enfermedad, pues
una serie de trastornos concurrentes hasta ahora no puede explicarse únicamente por alguna
de estas dos anormalidades.

En la patogenia de la diabetes tipo 2 también parecen participar la producción de glucosa por

el hígado, el metabolismo intermedio de las grasas y la secreción de las hormonas
contrarreguladoras.

RESISTENCIA A LA INSULINA

Una característica de la diabetes tipo 2 es que, a pesar de que con frecuencia evoluciona con
niveles normales o elevados de insulina plasmática, sus efectos a nivel celular no se
manifiestan en forma proporcional, lo cual se conoce como resistencia a la insulina.

La resistencia a la insulina se puede medir de diversas maneras, pero la más confiable se

relaciona con las llamadas técnicas de clamp, que consisten en cuantificar la capacidad de la
insulina endógena para estimular la utilización de glucosa en condiciones estables. Existen dos
variantes fundamentales, el clamp hiperglucémico y el clamp euglucémico, pero ambas se
basan en la cuantificación de glucosa que debe administrarse para mantener una
concentración estable durante un periodo de hiperglucemia controlada. La cantidad de glucosa
que se administra en estas circunstancias equivale a la cantidad que metabolizan los tejidos.

En los pacientes con diabetes tipo 2, la sensibilidad a la insulina disminuye de manera franca al
momento del diagnóstico, más allá del grado de hiperglucemia. Se ha propuesto que en las
etapas clínicas que preceden a la diabetes, la sensibilidad a la insulina disminuye en forma
progresiva y que esta resistencia a la insulina no se manifiesta como hiperglucemia ni como
intolerancia a la glucosa mientras las células insulares mantengan la capacidad de
compensarla.
La insulina ejerce su efecto sobre el transporte de glucosa al interior de la célula a través del
receptor de la hormona, que está compuesto por una subunidad alfa, localizada en el exterior
de la membrana y unida por puentes disulfuro a la subunidad beta, una proteína
transmembranal. La insulina se une a la subunidad alfa y esto propicia una autofosforilación
inmediata de la subunidad beta, que tiene lugar en los residuos de tirosina y serina, de modo
que se considera que la subunidad beta tiene una función de cinasa de tirosina. La
autofosforilación de la tirosina parece encontrarse en estrecha relación con el transporte de
glucosa hacia las células. Se ha demostrado que los adipocitos de diabéticos tipo 2 tienen una
reducción de 50 a 80% en la actividad de la cinasa de tirosina en comparación con los
individuos normales. Este defecto parece ser bastante específico del diabético, ya que no se
observa en la resistencia a la insulina del obeso no diabético.

La producción hepática de glucosa tiene una participación importante en la fisiopatología de la

diabetes tipo 2. Se ha demostrado que la producción hepática basal de glucosa se eleva en
pacientes con diabetes en relación con el grado de hiperglucemia en ayunas. Se cree que esto
puede deberse tanto a la disminución en la sensibilidad hepática a la glucosa, como a la
reducción en la secreción de insulina. Reaven propuso que una alteración en el metabolismo
de los ácidos grasos libres puede relacionarse con este aumento de la producción hepática de
glucosa. Se sabe que cuando la lipólisis aumenta hay un incremento en el transporte de ácidos
grasos libres a través de la membrana celular y hacia la región interna de la mitocondria; si el
aporte de oxígeno es suficiente, la oxidación de los ácidos grasos libres produce un aumento
en los niveles de citrato, ATP y acetil-CoA que interfieren con la glucólisis. Los ácidos grasos
libres pueden inhibir algunas enzimas del metabolismo de la glucosa y la administración de
lípidos en pacientes obesos suprime el efecto inhibitorio de la insulina sobre la producción
hepática de glucosa.

TRATAMIENTO

La parte más importante del tratamiento debe tener como objetivo la reducción del peso y la
promoción de la actividad física cotidiana. Para lograr estos objetivos se requiere la
participación de un equipo experimentado para que el consejo de dieta se traduzca en
cambios permanentes en el hábito de la alimentación. La participación de la familia es de igual
importancia para apoyar el nuevo estilo de alimentación recomendado; en condiciones
ideales, se requiere que la familia adopte dichos cambios. De la misma manera, en condiciones
de falta de espacio e inseguridad, la recomendación para realizar actividad física puede
fracasar. En este caso sería recomendable que en las instituciones educativas se enfatizaran los
programas de educación física, para que el alumno realice al menos cinco sesiones de ejercicio
de por lo menos 30 min a la semana. Los aspectos relativos a los cambios en el estilo de vida
constituyen la piedra angular en el tratamiento, por lo que el clínico no debe de escatimar
esfuerzos para lograr que el paciente y su familia adopten de manera permanente los cambios
necesarios en sus patrones de alimentación y ejercicio.

En relación con el manejo farmacológico y considerando que la fisiopatología de la diabetes

tipo 2 en niños y adolescentes es similar a la del adulto, es razonable asumir que el arsenal
terapéutico disponible para el adulto será útil en el tratamiento de los jóvenes con diabetes
tipo 2. Sin embargo, hay que considerar algunos aspectos relacionados con los efectos
colaterales de los fármacos que limitan su prescripción en los niños. Así, dado que las
sulfonilureas promueven el aumento de peso, su uso como primera línea de tratamiento no es
recomendable en niños con obesidad. De igual forma, en virtud de los efectos indeseables de
los inhibidores de la glucósidasa alfa, este tipo de fármacos no se recomienda en niños y
adolescentes. Las tiazolidinedionas no deben utilizarse en niños y adolescentes, ya que no
existen suficientes estudios a largo plazo para determinar el posible efecto de estos fármacos
en el proceso de crecimiento y desarrollo de los niños. Igualmente, no hay suficiente
experiencia en la utilización de secretagogos de la primera fase de secreción de insulina, como
la repaglinida o nateglinida. Su utilización en los niños y adolescentes requiere de una
valoración minuciosa en cada caso.

La insulina puede utilizarse para lograr un control adecuado. Sin embargo, debido al bajo
riesgo de desarrollar cetoacidosis, a los problemas de aceptación por parte de los niños y
adolescentes para utilizar insulina y al riesgo de hipoglucemia, esta opción terapéutica no está
recomendada como primera opción de tratamiento.

Finalmente, y teniendo en cuenta que en la mayor parte de los casos los jóvenes con diabetes
tipo 2 tienen sobrepeso u obesidad, la primera opción terapéutica son las biguanidas. A este
respecto, no hay una dosis recomendable o preestablecida de metformina, la que debe
individualizarse para cada paciente. Será recomendable, sin embargo, iniciar con dosis bajas y
fraccionadas de metformina y adaptar la dosis de acuerdo con la respuesta en la glucemia
según sea necesario.

RESUMEN

la resistencia a la insulina como el trastorno en la secreción pancreática de insulina tienen un

origen genético en los individuos predispuestos a la diabetes tipo 2; que estos dos trastornos
propician al inicio una serie de cambios metabólicos subclínicos o que se expresan como
obesidad, hipertensión, macrosomías, polihidramnios, etc. Cuando la incapacidad del páncreas
para incrementar su secreción de insulina en respuesta a la demanda aumentada que le
impone la disminución en la sensibilidad a la insulina alcanza un nivel crítico, aparece primero
la intolerancia a la glucosa y después la hiperglucemia en ayunas. A esta última contribuye el
hecho de que la insuficiencia secretora del páncreas no alcanza a compensar la resistencia de
los ácidos grasos libres a la acción de la insulina y que éstos aumentan en la circulación,
penetran en el tejido hepático y propician un aumento en la producción hepática de glucosa.