El pancreas endocrino

El pancreas endocrino consta de aproximadamente 1 millon de grupos de celulas, los islotes

de Langerhans, que contienen cuatro tipos de celulas principales y dos menores. Los cuatro
tipos principales son celulas β, α, δ y PP (polipeptido pancreatico). Pueden diferenciarse por
las caracteristicas ultraestructurales de sus granulos y por su contenido hormonal (fig. 24-27).
Las celulas β producen insulina, que regula la utilizacion de glucosa en los tejidos y reduce
los niveles de glucosa en sangre, como se detallara en la discusion de la diabetes. Las celulas
α secretan glucagon, que estimula la glucogenolisis en el higado y, por tanto, aumenta el
azucar en sangre. Las celulas δ secretan somatostatina, que inhibe la liberacion de insulina y
glucagon. Las celulas PP secretan polipeptido pancreatico, que ejerce varios efectos
gastrointestinales, como la estimulacion de la secrecion de enzimas gastricas e intestinales y
la inhibicion de la motilidad intestinal. Estas celulas no solo estan presentes en los islotes,
sino que tambien estan dispersas en el pancreas exocrino. Los dos tipos de celulas raras son
las celulas D1 y las celulas enterocromafines. Las celulas D1 elaboran polipeptido intestinal
vasoactivo (VIP), una hormona que induce glucogenolisis e hiperglucemia; tambien estimula
la secrecion de liquido gastrointestinal y provoca diarrea secretora. Las celulas
enterocromafines sintetizan serotonina y son la fuente de tumores pancreaticos que causan el
sindrome carcinoide (capitulo 19).
Diabetes mellitus La diabetes mellitus es un grupo de trastornos metabolicos que
comparten la caracteristica comun de la hiperglucemia. La
hiperglucemia en la diabetes es el resultado de defectos en la
secrecion de insulina, la accion de la insulina o, mas comunmente,
ambos. La hiperglucemia cronica y la desregulacion metabolica
concomitante pueden estar asociadas con daño secundario en
multiples sistemas de organos, especialmente los riñones, ojos,
nervios y vasos sanguineos. En los Estados Unidos, la diabetes es
la principal causa de enfermedad renal en etapa terminal, ceguera
de inicio en la edad adulta y amputaciones no traumaticas de las
extremidades inferiores como resultado de la aterosclerosis de las
arterias.
La diabetes y los trastornos relacionados con el metabolismo de la
glucosa son extremadamente comunes. Segun la Asociacion
Estadounidense de Diabetes, la diabetes afecta a mas de 25
millones de niños y adultos, o mas del 8% de la poblacion, en los
Estados Unidos, casi un tercio de los cuales actualmente no saben
que tienen hiperglucemia. Aproximadamente 1,9 millones de
nuevos casos de diabetes en adultos se diagnostican cada año en
los Estados Unidos. Ademas, la asombrosa cantidad de 79
millones de adultos en este pais tienen intolerancia a la glucosa o
"prediabetes", que se define como un nivel elevado de azucar en
sangre que no alcanza el criterio aceptado para un diagnostico
absoluto de diabetes (ver mas adelante), y las personas con
prediabetes estan en alto riesgo de desarrollar diabetes franca. En
comparacion con los blancos no hispanos, los nativos americanos,
 los afroamericanos y los hispanos tienen entre 1,5 y 2 veces mas
probabilidades de desarrollar diabetes a lo largo de su vida. La
Organizacion Mundial de la Salud estima que hasta 346 millones
de personas padecen diabetes en todo el mundo, siendo India y
China los mayores contribuyentes a la carga diabetica mundial.
Los estilos de vida cada vez mas sedentarios y los malos habitos
alimenticios han contribuido al aumento simultaneo de la diabetes
y la obesidad, que algunos han denominado la epidemia de
diabesidad. Lamentablemente, la obesidad y la diabetes ahora se
han extendido incluso a los niños que subsisten con comida
“chatarra” y carecen de ejercicio adecuado.
La tasa de mortalidad por diabetes varia entre paises, y las
naciones de ingresos medios y bajos representan casi el 80% de
las muertes relacionadas con la diabetes y casi el doble de las
tasas de mortalidad observadas en las naciones desarrolladas. No
obstante, la diabetes sigue siendo una de las 10 principales
"causas de muerte" en los Estados Unidos. Se estima que los
costos anuales totales relacionados con la diabetes en los Estados
Unidos ascienden a unos asombrosos 174 mil millones de dolares,
incluidos $ 116 mil millones en costos medicos directos y los $ 58
mil millones adicionales en costos indirectos como discapacidad,
perdida de trabajo y mortalidad prematura.
Diagnostico La glucosa en sangre se mantiene normalmente en un rango muy
estrecho de 70 a 120 mg / dL. Segun la ADA y la OMS, los
criterios de diagnostico para la diabetes incluyen:
1. Una glucosa plasmatica en ayunas ≥ 126 mg / dL,
2. Una glucosa plasmatica aleatoria ≥ 200 mg / dL (en un
paciente con signos hiperglucemicos clasicos, como se
analiza mas adelante),
3. Glucosa plasmatica a las 2 horas ≥ 200 mg / dL durante una
prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) con una
dosis de carga de 75 g, y
4. Un nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1C) ≥ 6,5% (la
hemoglobina glucosilada se analiza con mas detalle en el
apartado de complicaciones cronicas de la diabetes)
Todas las pruebas, excepto la prueba aleatoria de glucosa en
sangre en un paciente con signos hiperglucemicos clasicos, deben
repetirse y confirmarse en un dia aparte. Si hay discordancia entre
dos analisis (p. Ej., Glucosa en ayunas y nivel de HbA1C), el
resultado con mayor grado de anomalia se considera la "lectura".
Es de destacar que muchas tensiones agudas, como infecciones
graves, quemaduras o traumatismos, pueden provocar una
hiperglucemia transitoria debido a la secrecion de hormonas como
las catecolaminas y el cortisol que se oponen a la accion de la
 insulina. El diagnostico de diabetes requiere la persistencia de la
hiperglucemia luego de la resolucion de la enfermedad aguda.

La intolerancia a la glucosa (prediabetes) se define como:

1. Una glucosa plasmatica en ayunas entre 100 y 125 mg / dL
("glucosa alterada en ayunas"),
2. Glucosa plasmatica a las 2 horas entre 140 y 199 mg / dL
luego de una OGTT de glucosa de 75 g, y / o
3. Un nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1C) entre 5,7%
y 6,4%
Hasta una cuarta parte de las personas con intolerancia a la
glucosa desarrollaran diabetes manifiesta durante 5 años, con
factores adicionales como la obesidad y los antecedentes
familiares que agravan el riesgo. Ademas, las personas con
prediabetes tambien tienen un riesgo significativo de
complicaciones cardiovasculares.
Clasificacion Aunque todas las formas de diabetes mellitus comparten la
hiperglucemia como caracteristica comun, las anomalias
subyacentes involucradas en el desarrollo de hiperglucemia varian
ampliamente. Los esquemas de clasificacion anteriores de la
diabetes mellitus se basaban en la edad de inicio de la enfermedad
o en el modo de tratamiento; por el contrario, la clasificacion
etiologica actual refleja nuestro mayor conocimiento de la
patogenia de cada variante (cuadro 24-6). La gran mayoria de los
casos de diabetes se clasifican en dos grandes clases:
• La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune caracterizada por la destruccion de
las celulas β pancreaticas y una deficiencia absoluta de insulina.
Representa aproximadamente del 5% al 10% de todos los casos y
es el subtipo mas comun diagnosticado en pacientes menores de
20 años.
• La diabetes tipo 2 es causada por una combinacion de resistencia periferica a la
accion de la insulina y una respuesta secretora inadecuada de las
celulas β pancreaticas ("deficiencia relativa de insulina").
Aproximadamente del 90% al 95% de los pacientes diabeticos
tienen diabetes tipo 2 y la gran mayoria de estos individuos tienen
sobrepeso. Aunque clasicamente se considera "de inicio en la
edad adulta", la prevalencia de diabetes tipo 2 en niños y
adolescentes ha aumentado a un ritmo alarmante debido a las
crecientes tasas de obesidad en estos grupos de edad. Una noticia
alentadora es que la incidencia de obesidad en los EE. UU. En
niños de 2 a 5 años se redujo en mas del 40% durante el periodo
de 2004 a 2012, un vuelco de la balanza que puede indicar una
reversion de una tendencia preocupante.
Una variedad de causas monogenicas y secundarias son
 responsables de los casos restantes (discutidos mas adelante).
Cabe destacar que, si bien los principales tipos de diabetes tienen
diferentes mecanismos patogenicos, las complicaciones a largo
plazo que afectan a los riñones, ojos, nervios y vasos sanguineos
son las mismas, ya que son las principales causas de morbilidad y
muerte. La patogenia de los dos tipos principales se analiza por
separado. Primero revisaremos brevemente la secrecion normal de
insulina y el mecanismo de accion de la insulina, ya que son
fundamentales para comprender la patogenia de la diabetes.
Homeostasis de glucosa La homeostasis normal de la glucosa esta estrechamente regulada
por tres procesos interrelacionados: produccion de glucosa en el
higado; captacion y utilizacion de glucosa por tejidos perifericos,
principalmente musculo esqueletico; y acciones de la insulina y
las hormonas contrarreguladoras, incluido el glucagon, sobre la
absorcion y el metabolismo de la glucosa.
La insulina y el glucagon tienen efectos reguladores opuestos
sobre la homeostasis de la glucosa. Durante los estados de ayuno,
los niveles bajos de insulina y glucagon facilitan la
gluconeogenesis y la glucogenolisis hepatica (degradacion del
glucogeno) al tiempo que disminuyen la sintesis de glucogeno,
evitando asi la hipoglucemia. Por tanto, los niveles de glucosa
plasmatica en ayunas estan determinados principalmente por la
produccion de glucosa hepatica. Despues de una comida, los
niveles de insulina aumentan y los niveles de glucagon
disminuyen en respuesta a la gran carga de glucosa. La insulina
promueve la captacion y utilizacion de glucosa en los tejidos
(discutido mas adelante). El musculo esqueletico es el principal
sitio que responde a la insulina para la utilizacion de la glucosa
posprandial y es fundamental para prevenir la hiperglucemia y
mantener la homeostasis de la glucosa.
Regulacion de la La insulina se produce en las celulas β de los islotes pancreaticos
liberacion de insulina (fig. 24-27) como proteina precursora y se escinde
proteoliticamente en el complejo de Golgi para generar la
hormona madura y un subproducto peptidico, el peptido C. A
continuacion, tanto la insulina como el peptido C se almacenan en
granulos secretores y se secretan en cantidades equimolares
despues de la estimulacion fisiologica; por tanto, los niveles de
peptido C sirven como sustituto de la funcion de las celulas β,
disminuyendo con la perdida de masa de celulas β en la diabetes
tipo 1 o aumentando con la hiperinsulinemia asociada a la
resistencia a la insulina.
El estimulo mas importante para la sintesis y liberacion de
insulina es la glucosa misma. Un aumento en los niveles de
glucosa en sangre da como resultado la captacion de glucosa en
las celulas β pancreaticas, facilitada por un transportador de
glucosa independiente de insulina, GLUT-2 (fig. 24-28). Las
celulas β expresan un canal de K + sensible a ATP en la
membrana, que comprende dos subunidades: un canal de K +
sensible a ATP y el receptor de sulfonilurea, siendo este ultimo el
sitio de union para los agentes hipoglucemiantes orales
(sulfonilureas), una de las diversas clases de farmacos. utilizado
en el tratamiento de la diabetes (ver mas adelante). El
metabolismo de la glucosa genera ATP, que inhibe la actividad
del canal de K + sensible al ATP, lo que provoca la
despolarizacion de la membrana y la entrada de Ca2 +. El
aumento resultante de Ca2 + intracelular estimula la secrecion de
insulina, probablemente de la hormona almacenada dentro de los
granulos de las celulas β. Esta es la fase de liberacion inmediata
de insulina. Si el estimulo secretor persiste, se produce una
respuesta retardada y prolongada que implica la sintesis activa de
insulina.
La ingesta oral de alimentos conduce a la secrecion de multiples
hormonas que desempeñan un papel en la homeostasis y la
saciedad de la glucosa. De estas, la clase mas importante de
hormonas responsables de promover la secrecion de insulina de
las celulas β pancreaticas despues de la alimentacion son las
incretinas. Se han identificado dos incretinas: el polipeptido
insulinotropico dependiente de glucosa (GIP), secretado por las
"celulas K" enteroendocrinas en el intestino delgado proximal, y
el peptido 1 similar al glucagon (GLP-1), secretado por las
"celulas L" en la zona distal. ileon y colon. La elevacion de los
niveles de GIP y GLP-1 despues de la ingesta de alimentos por
via oral se conoce como el "efecto incretina". Ademas del
aumento de la secrecion de insulina de las celulas β, estas
hormonas tambien reducen la secrecion de glucagon y retrasan el
vaciamiento gastrico, lo que promueve la saciedad. Una vez
liberados, el GIP y el GLP-1 circulantes se degradan en la
circulacion por una clase de enzimas conocidas como dipeptidil
peptidasa (DPP), especialmente DPP-4. El "efecto incretina" se
reduce significativamente en pacientes con diabetes tipo 2, y los
esfuerzos para restaurar la funcion incretina pueden conducir a un
mejor control glucemico y perdida de peso (a traves de la
restauracion de la saciedad). Estas observaciones han dado lugar
al desarrollo de dos nuevas clases de farmacos para pacientes con
diabetes tipo 2: agonistas del receptor de GLP-1, que son
mimeticos de GLP-1 sinteticos que se unen y activan el receptor
de GLP-1 en los islotes y sitios extrapancreaticos. e inhibidores de
DPP-4, que mejoran los niveles de incretinas endogenas al
 retrasar su degradacion.
Accion de la insulina y La insulina es la hormona anabolica mas potente conocida, con
vias de señalizacion de multiples efectos sinteticos y promotores del crecimiento (fig. 24-
la insulina 29). La principal funcion metabolica de la insulina es aumentar la
tasa de transporte de glucosa hacia ciertas celulas del cuerpo,
aumentando asi una fuente importante de energia, asi como los
intermediarios metabolicos que se utilizan en la biosintesis de
componentes basicos celulares como lipidos, nucleotidos y
aminoacidos. Estas celulas son las celulas del musculo estriado
(incluidas las celulas del miocardio) y, en menor medida, los
adipocitos, que en conjunto representan alrededor de dos tercios
del peso corporal total. La captacion de glucosa en otros tejidos
perifericos, especialmente el cerebro, es independiente de la
insulina. En las celulas musculares, la glucosa se almacena como
glucogeno o se oxida para generar ATP. En el tejido adiposo, la
glucosa se almacena principalmente como lipido. Ademas de
promover la sintesis de lipidos, la insulina tambien inhibe la
degradacion de lipidos en los adipocitos. De manera similar, la
insulina promueve la absorcion de aminoacidos y la sintesis de
proteinas, al tiempo que inhibe la degradacion de proteinas. Por lo
tanto, los efectos anabolicos de la insulina son atribuibles a una
mayor sintesis y una menor degradacion de glucogeno, lipidos y
proteinas. Ademas, la insulina tiene varias funciones mitogenicas,
incluida la iniciacion de la sintesis de ADN en ciertas celulas y la
estimulacion de su crecimiento y diferenciacion.
La base molecular de la señalizacion de la insulina es compleja;
los mediadores mas pertinentes se resumen en la figura 24-30. El
receptor de insulina es una proteina tetramerica compuesta por
dos subunidades α y dos β. El dominio citosolico de la subunidad
β posee actividad tirosina quinasa. La union de la insulina al
dominio extracelular de la subunidad α activa la subunidad β
tirosina quinasa, lo que da como resultado la autofosforilacion del
receptor y la fosforilacion (activacion) de varias proteinas de
sustrato intracelular, como la familia de sustratos del receptor de
insulina (IRS), que incluye IRS1 -IRS4 y GAB1. Las proteinas
del sustrato, a su vez, activan multiples cascadas de señalizacion
aguas abajo, incluidas las vias PI3K y MAP quinasa, que median
las actividades metabolicas y mitogenicas de la insulina en la
celula. La señalizacion de insulina tambien facilita el trafico y el
acoplamiento de vesiculas que contienen la proteina
transportadora de glucosa GLUT-4 sensible a la insulina a la
membrana plasmatica, lo que promueve la captacion de glucosa.
Este proceso esta mediado por AKT, el principal efector de la via
PI3K, pero tambien de forma independiente por la proteina
 citoplasmatica CBL, que es un objetivo de fosforilacion directo
del receptor de insulina.
Patogenia de la diabetes La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que la
mellitus tipo 1 destruccion de los islotes es causada principalmente por celulas
efectoras inmunes que reaccionan contra antigenos de celulas β
endogenos. La diabetes tipo 1 se desarrolla con mayor frecuencia
en la infancia, se manifiesta en la pubertad y progresa con la edad.
Debido a que la enfermedad puede desarrollarse a cualquier edad,
incluida la adultez tardia, la denominacion "diabetes juvenil"
utilizada anteriormente ahora se considera inexacta. De manera
similar, el antiguo apodo de "diabetes mellitus
insulinodependiente" se ha excluido de la clasificacion actual de
diabetes porque todas las formas de diabetes pueden tratarse con
insulina. No obstante, la mayoria de los pacientes con diabetes
tipo 1 necesitan insulina para sobrevivir; sin insulina desarrollan
graves complicaciones metabolicas como cetoacidosis y coma.
Como ocurre con la mayoria de las enfermedades autoinmunes, la
patogenia de la diabetes tipo 1 implica una interaccion de factores
geneticos y ambientales.
Predisposicion genetica Los estudios epidemiologicos, como los que demuestran tasas de
concordancia mas altas para la enfermedad en gemelos
monocigoticos frente a dicigoticos, han establecido de manera
convincente una base genetica para la diabetes tipo 1. Mas
recientemente, los estudios de asociacion de todo el genoma han
identificado multiples loci de susceptibilidad genetica para la
diabetes tipo 1, asi como para la diabetes tipo 2 (ver mas
adelante). Actualmente se conocen mas de 30 loci de
susceptibilidad para la diabetes tipo 1. De estos, el locus mas
importante es el grupo de genes HLA en el cromosoma 6p21, que
segun algunas estimaciones contribuye hasta en un 50% de la
susceptibilidad genetica a la diabetes tipo 1. Entre el 90 y el 95%
de los caucasicos con esta enfermedad tienen un haplotipo HLA-
DR3 o HLA-DR4, en contraste con aproximadamente el 40% de
los sujetos normales; ademas, del 40% al 50% de los pacientes
con diabetes tipo 1 son heterocigotos combinados DR3 / DR4, en
contraste con el 5% de los sujetos normales. Las personas que
tienen DR3 o DR4 al mismo tiempo que un haplotipo DQ8 (que
corresponde a los alelos DQA1 * 0301-DQB1 * 0302) demuestran
uno de los mayores riesgos hereditarios de diabetes tipo 1 en
estudios de hermanos. Como era de esperar, los polimorfismos en
las moleculas de HLA estan ubicados en o adyacentes a los
bolsillos de union de peptidos, de acuerdo con la nocion de que
los alelos asociados a enfermedades codifican moleculas que
tienen la capacidad de mostrar antigenos particulares. Sin
 embargo, como se discutio en el capitulo 6, todavia no se sabe si
estas asociaciones de HLA-enfermedad reflejan la capacidad de
moleculas de HLA especificas para presentar antigenos propios de
los islotes o si estan relacionadas con la funcion de las moleculas
de HLA en la seleccion y tolerancia de celulas T.
Varios genes que no son HLA tambien confieren susceptibilidad a
la diabetes tipo 1. El primer gen no MHC asociado a la
enfermedad que se identifico fue la insulina, con un numero
variable de repeticiones en tandem (VNTR) en la region
promotora que se asocia con la susceptibilidad a la enfermedad.
Se desconoce el mecanismo subyacente a esta asociacion. Es
posible que estos polimorfismos influyan en el nivel de expresion
de insulina en el timo, afectando asi la seleccion negativa de
celulas T reactivas a la insulina (Capitulo 6). La asociacion entre
polimorfismos en CTLA4 y PTPN22 y tiroiditis autoinmune se
menciono anteriormente; no es sorprendente que estos genes
tambien se hayan relacionado con la susceptibilidad a la diabetes
tipo 1. La relacion de la diabetes tipo 1 con la seleccion y
regulacion alterada de celulas T tambien se ve subrayada por la
sorprendente prevalencia de esta enfermedad en individuos con
defectos raros de la linea germinal en genes que codifican
reguladores inmunitarios, como AIRE, cuyas mutaciones causan
el sindrome de poliendocrinopatia autoinmune tipo 1 (APS, tipo
1) (ver Glandula suprarrenal mas adelante).
Factores Como ocurre con otras enfermedades autoinmunes, la
medioambientales susceptibilidad genetica contribuye solo a una parte del riesgo de
diabetes y los factores ambientales deben influir. La naturaleza de
estas influencias ambientales sigue siendo un enigma. Aunque se
han sugerido antecedentes de infecciones virales como
desencadenantes del desarrollo de la enfermedad, no se ha
establecido ni el tipo de virus ni como promueve la
autoinmunidad especifica de los islotes. Algunos estudios
sugieren que los virus pueden compartir epitopos con antigenos de
los islotes, y la respuesta inmune al virus da como resultado una
reactividad cruzada y destruccion de los tejidos de los islotes, un
fenomeno conocido como mimetismo molecular. Por otro lado,
tambien se sabe que las infecciones protegen contra la diabetes
tipo 1.
Mecanismos de Aunque el inicio clinico de la diabetes tipo 1 suele ser repentino,
destruccion de celulas β existe un periodo de retraso prolongado entre el inicio del proceso
autoinmunitario y la aparicion de la enfermedad, durante el cual
hay una perdida progresiva de las reservas de insulina (fig. 24-
31). Las manifestaciones clasicas de la enfermedad
(hiperglucemia y cetosis) ocurren tarde en su curso, despues de
 que se han destruido mas del 90% de las celulas β.
La anomalia inmunitaria fundamental en la diabetes tipo 1 es la
falta de tolerancia propia en las celulas T especificas para los
antigenos de los islotes. Este fallo de tolerancia puede ser el
resultado de alguna combinacion de delecion clonal defectuosa de
celulas T autorreactivas en el timo, asi como defectos en las
funciones de las celulas T reguladoras o resistencia de las celulas
T efectoras a la supresion por celulas reguladoras. Por tanto, las
celulas T autorreactivas no solo sobreviven sino que estan
preparadas para responder a los autoantigenos. Se cree que la
activacion inicial de estas celulas ocurre en los ganglios linfaticos
peripancreaticos, quizas en respuesta a los antigenos que se
liberan de los islotes dañados. Las celulas T activadas luego se
trasladan al pancreas, donde causan daño a las celulas β. Se han
implicado multiples poblaciones de celulas T en este daño,
incluidas las celulas TH1 (que pueden secretar citocinas, que
incluyen IFN-γ y TNF, que dañan las celulas β) y CTL CD8 +
(que destruyen las celulas β directamente). Los autoantigenos de
los islotes que son los objetivos del ataque inmunologico pueden
incluir insulina, la enzima de celulas β descarboxilasa del acido
glutamico (GAD) y el autoantigeno 512 de las celulas de los
islotes (ICA512).
Se sospecha un papel de los anticuerpos en la diabetes tipo 1
debido a la observacion de que los autoanticuerpos contra los
antigenos de los islotes se encuentran en la gran mayoria de los
pacientes con diabetes tipo 1, asi como en familiares
asintomaticos con riesgo de progresion a una enfermedad
manifiesta; de hecho, la presencia de anticuerpos de celulas de los
islotes se utiliza como marcador predictivo de la enfermedad. Sin
embargo, no esta claro si los autoanticuerpos causan lesiones o
simplemente se producen como consecuencia de una lesion en los
islotes.
Patogenia de la diabetes La diabetes tipo 2 es una enfermedad compleja que implica una
mellitus tipo 2 interaccion de factores geneticos y ambientales y un estado
proinflamatorio. A diferencia de la diabetes tipo 1, no hay
evidencia de una base autoinmune.
Factores geneticos La susceptibilidad genetica contribuye a la patogenesis, como lo
demuestra la tasa de concordancia de la enfermedad de mas del
90% en gemelos monocigoticos. Ademas, los familiares de primer
grado tienen de 5 a 10 veces mas riesgo de desarrollar diabetes
tipo 2 que los que no tienen antecedentes familiares, cuando se
comparan por edad y peso. Los estudios de asociacion de todo el
genoma (GWAS) realizados durante la ultima decada han
identificado al menos 30 loci que confieren individualmente un
 aumento minimo o modesto en el riesgo de por vida de diabetes
tipo 2. La descripcion detallada de estos loci de susceptibilidad
esta fuera del alcance de este capitulo, aunque muchos de los
polimorfismos identificados se encuentran en genes asociados con
la secrecion de insulina. Elucidar los mecanismos bioquimicos a
traves de los cuales estos y otros genes relacionados contribuyen a
la patogenesis de la diabetes es un trabajo en progreso.
Factores El factor de riesgo ambiental mas importante para la diabetes tipo
medioambientales 2 es la obesidad, en particular la obesidad central o visceral. Mas
del 80% de las personas con diabetes tipo 2 son obesas y la
incidencia de diabetes en todo el mundo ha aumentado en
proporcion a la obesidad. La obesidad contribuye a las anomalias
metabolicas cardinales de la diabetes (ver mas adelante) y a la
resistencia a la insulina en las primeras etapas de la enfermedad.
De hecho, incluso una perdida de peso modesta mediante
modificaciones en la dieta puede reducir la resistencia a la
insulina y mejorar la tolerancia a la glucosa. Un estilo de vida
sedentario (tipificado por la falta de ejercicio) es otro factor de
riesgo de diabetes, independiente de la obesidad. La perdida de
peso y el ejercicio suelen tener efectos aditivos en la mejora de la
sensibilidad a la insulina y, a menudo, son las primeras medidas
no farmacologicas que se intentan en pacientes con diabetes tipo 2
mas leve.
Defectos metabolicos en Los dos defectos metabolicos cardinales que caracterizan la
la diabetes diabetes tipo 2 son:
• Disminucion de la respuesta de los tejidos perifericos,
especialmente el musculo esqueletico, el tejido adiposo y el
higado, a la insulina (resistencia a la insulina)
• Secrecion inadecuada de insulina ante la resistencia a la insulina
y la hiperglucemia (disfuncion de las celulas β)
La resistencia a la insulina es anterior al desarrollo de la
hiperglucemia y suele acompañarse de hiperfuncion
compensadora de celulas β e hiperinsulinemia en las primeras
etapas de la evolucion de la diabetes (fig. 24-32). Con el tiempo,
la incapacidad de las celulas β para adaptarse a las crecientes
necesidades secretoras para mantener un estado euglucemico da
como resultado una hiperglucemia cronica y las complicaciones
de la diabetes de larga duracion resultantes.
Resistencia a la insulina La resistencia a la insulina es la incapacidad de los tejidos diana
para responder normalmente a la insulina. El higado, el musculo
esqueletico y el tejido adiposo son los principales tejidos donde la
resistencia a la insulina se manifiesta en una tolerancia anormal a
la glucosa. La resistencia a la insulina da como resultado:
• No inhibir la produccion de glucosa endogena (gluconeogenesis)
 en el higado, lo que contribuye a niveles elevados de glucosa en
sangre en ayunas.
• Falta de absorcion de glucosa y sintesis de glucogeno en el
musculo esqueletico despues de una comida, lo que contribuye a
un nivel alto de glucosa en sangre posprandial.
• No inhibir la activacion de la lipasa "sensible a las hormonas" en
el tejido adiposo, lo que provoca una degradacion excesiva de los
trigliceridos en los adipocitos y un exceso de acidos grasos libres
circulantes (AGL)
Se ha informado de una variedad de defectos funcionales en la via
de señalizacion de la insulina en estados de resistencia a la
insulina. Por ejemplo, se observa una reduccion de la fosforilacion
de tirosina del receptor de insulina y de las proteinas IRS en los
tejidos perifericos, lo que compromete la señalizacion de la
insulina y reduce el nivel del transportador de glucosa GLUT-4 en
la superficie celular (fig. 24-30). De hecho, uno de los
mecanismos por los cuales el ejercicio puede mejorar la
sensibilidad a la insulina es mediante una mayor translocacion de
GLUT-4 a la superficie de las celulas del musculo esqueletico.
Obesidad y resistencia a Multiples factores contribuyen a la resistencia a la insulina, de los
la insulina. cuales la obesidad es probablemente el mas importante. El riesgo
de diabetes aumenta a medida que aumenta el indice de masa
corporal (una medida del contenido de grasa corporal). No es solo
la cantidad absoluta, sino tambien la distribucion de la grasa
corporal lo que tiene un efecto sobre la sensibilidad a la insulina:
la obesidad central (grasa abdominal) tiene mas probabilidades de
estar relacionada con la resistencia a la insulina que los depositos
de grasa perifericos (gluteos / subcutaneos).
La obesidad puede afectar negativamente a la sensibilidad a la
insulina de muchas formas (fig.24-32):
• Acidos grasos libres Los estudios transversales han demostrado una correlacion inversa
(AGL). entre los AGL plasmaticos en ayunas y la sensibilidad a la
insulina. El tejido adiposo central es mas "lipolitico" que los sitios
perifericos, lo que podria explicar las consecuencias
particularmente perjudiciales de este patron de distribucion de
grasa. El exceso de AGL sobrepasa las vias de oxidacion de los
acidos grasos intracelulares, lo que lleva a la acumulacion de
intermediarios citoplasmicos como el diacilglicerol (DAG). Estos
intermedios "toxicos" pueden atenuar la señalizacion a traves de
la via del receptor de insulina. En las celulas del higado, la
insulina normalmente inhibe la gluconeogenesis al bloquear la
actividad de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, el primer paso
enzimatico en este proceso. La señalizacion atenuada de la
insulina permite que la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
 "aumente" la gluconeogenesis. El exceso de AGL tambien
compite con la glucosa por la oxidacion del sustrato, lo que lleva a
la inhibicion por retroalimentacion de las enzimas glucoliticas, lo
que agrava aun mas el desequilibrio de glucosa existente.
• Adipocinas. Recordara que el tejido adiposo no es simplemente un deposito de
almacenamiento pasivo de grasa, sino que es un organo endocrino
funcional que libera hormonas en respuesta a cambios en el estado
metabolico (capitulo 9). Se han identificado una variedad de
proteinas secretadas en la circulacion sistemica por el tejido
adiposo, que se denominan colectivamente adipocinas (o citocinas
adiposas). Algunos de estos promueven la hiperglucemia y otras
adipocinas (como la leptina y la adiponectina) disminuyen la
glucosa en sangre, en parte al aumentar la sensibilidad a la
insulina en los tejidos perifericos. Los niveles de adiponectina se
reducen en la obesidad, contribuyendo asi a la resistencia a la
insulina.
• Inflamacion: en los ultimos años, la inflamacion se ha convertido en un factor
importante en la patogenia de la diabetes tipo 2. Ahora se sabe
que un medio inflamatorio, mediado no por un proceso
autoinmunitario como la diabetes tipo 1, sino por citocinas
proinflamatorias que se secretan en respuesta al exceso de
nutrientes como los acidos grasos libres (AGL) y la glucosa,
produce resistencia a la insulina y Disfuncion de las celulas β. El
exceso de AGL dentro de los macrofagos y las celulas β puede
activar el inflamasoma, un complejo citoplasmico multiproteico
que conduce a la secrecion de la citocina interleucina IL-1β
(capitulo 3). IL-1β, a su vez, media en la secrecion de citocinas
proinflamatorias adicionales de macrofagos, celulas de los islotes
y otras celulas. La IL-1 y otras citocinas se liberan en la
circulacion y actuan en los principales sitios de accion de la
insulina para promover la resistencia a la insulina. Por tanto, el
exceso de AGL puede impedir la señalizacion de la insulina
directamente dentro de los tejidos perifericos, asi como
indirectamente a traves de la liberacion de citocinas
proinflamatorias.
Disfuncion de celulas β Si bien la resistencia a la insulina por si misma puede conducir a
una tolerancia alterada a la glucosa, la disfuncion de las celulas β
es practicamente un requisito para el desarrollo de una diabetes
manifiesta. En contraste con los defectos geneticos graves en la
funcion de las celulas β que ocurren en las formas monogenicas
de diabetes (ver mas adelante), la funcion de las celulas β en
realidad aumenta temprano en el proceso de la enfermedad en la
mayoria de los pacientes con diabetes tipo 2 "esporadica",
principalmente como un mecanismo compensatorio. medir para
 contrarrestar la resistencia a la insulina y mantener la euglucemia.
Sin embargo, con el tiempo, las celulas β aparentemente agotan su
capacidad para adaptarse a las demandas a largo plazo de la
resistencia periferica a la insulina, y el estado hiperinsulinemico
da paso a un estado de deficiencia relativa de insulina.
Se han implicado varios mecanismos en la promocion de la
disfuncion de las celulas β en la diabetes tipo 2, que incluyen:
• Exceso de acidos grasos libres que comprometen la funcion de
las celulas β y atenuan la liberacion de insulina ("lipotoxicidad")
• El impacto de la hiperglucemia cronica ("glucotoxicidad")
• Un "efecto incretina" anormal, que conduce a una secrecion
reducida de GIP y GLP-1, hormonas que promueven la liberacion
de insulina (ver antes)
• Deposicion de amiloide dentro de los islotes. Este es un hallazgo
caracteristico en personas con diabetes tipo 2 de larga duracion,
que esta presente en mas del 90% de los islotes diabeticos
examinados, pero no esta claro si es una causa o un efecto del
"agotamiento" de las celulas β.
• Finalmente, no se puede descartar el impacto de la genetica, ya
que muchos de los polimorfismos asociados con un mayor riesgo
de por vida de diabetes tipo 2 ocurren en genes que controlan la
secrecion de insulina (ver antes).
Formas monogenicas de diabetes
Aunque las causas geneticamente definidas de la diabetes son
poco frecuentes, se han estudiado intensamente con la esperanza
de conocer mejor la enfermedad. Como ilustra el cuadro 24-6, las
formas monogenicas de diabetes se clasifican por separado de los
tipos 1 y 2. Estas formas de diabetes son el resultado de un
defecto primario en la funcion de las celulas β o de un defecto en
la señalizacion del receptor de insulina (descrito mas adelante).
Defectos geneticos en la Aproximadamente del 1% al 2% de los pacientes con diabetes
funcion de las celulas β. tienen un defecto primario en la funcion de las celulas β que
ocurre sin perdida de las mismas, lo que afecta la masa de las
celulas β y / o la produccion de insulina. Esta forma de diabetes
monogenica es causada por un grupo heterogeneo de defectos
geneticos. El subgrupo mas grande de pacientes en esta categoria
fue designado tradicionalmente como con “diabetes joven de
inicio en la madurez” (MODY) debido a su parecido superficial
con la diabetes tipo 2 y su aparicion en pacientes mas jovenes.
MODY puede resultar de mutaciones de perdida de funcion de la
linea germinal en uno de seis genes (cuadro 24-6), de los cuales
las mutaciones de glucocinasa (GCK) son las mas comunes. La
glucoquinasa es un paso limitante de la velocidad en el
metabolismo oxidativo de la glucosa, que a su vez se acopla a la
 secrecion de insulina dentro de las celulas β de los islotes (fig. 24-
28). Otras causas geneticas raras de defectos primarios en la
funcion de las celulas β incluyen mutaciones de genes que
codifican las dos subunidades del canal de K + sensible al ATP,
defectos en el ADN mitocondrial (que pueden impedir la sintesis
de ATP) y mutaciones del gen de la insulina en si.
Defectos geneticos que Las mutaciones raras del receptor de insulina que afectan la
afectan la respuesta de sintesis del receptor, la union a la insulina o la actividad del
los tejidos a la insulina. receptor tirosina quinasa pueden causar una resistencia grave a la
insulina, acompañada de hiperinsulinemia y diabetes (resistencia a
la insulina tipo A). Estos pacientes suelen mostrar una
hiperpigmentacion aterciopelada de la piel, conocida como
acantosis nigricans. Las mujeres con resistencia a la insulina tipo
A con frecuencia tienen ovarios poliquisticos y niveles elevados
de androgenos. La diabetes lipoatrofica, como su nombre indica,
es una hiperglucemia acompañada de perdida de tejido adiposo,
ocurriendo esta ultima de forma selectiva en la grasa subcutanea.
Este grupo raro de trastornos geneticos tiene en comun resistencia
a la insulina, diabetes, hipertrigliceridemia, acantosis nigricans y
deposito anormal de grasa en el higado (esteatosis hepatica). Se
han informado multiples subtipos de diabetes lipoatrofica, cada
uno atribuido a una mutacion causal diferente.
Diabetes y embarazo El embarazo puede complicarse por la diabetes en uno de dos
contextos: cuando las mujeres con diabetes preexistente quedan
embarazadas (diabetes "pregestacional" o manifiesta), o cuando
las mujeres que antes eran euglucemicas desarrollan intolerancia a
la glucosa y diabetes por primera vez durante el embarazo
("gestacional" diabetes). Aproximadamente el 5% de los
embarazos que ocurren en los Estados Unidos se complican por la
hiperglucemia, y la incidencia de diabetes pregestacional y
gestacional esta aumentando en paralelo con la creciente
incidencia de obesidad y diabetes en la poblacion general. El
embarazo es un estado “diabetogenico” en el que el medio
hormonal predominante favorece un estado de resistencia a la
insulina. En una mujer previamente euglucemica que por lo
demas es susceptible debido a factores geneticos y ambientales
concurrentes, la consecuencia puede ser diabetes gestacional. Las
mujeres con diabetes pregestacional (donde la hiperglucemia ya
esta presente en el periodo de periconcepcion) tienen un mayor
riesgo de muerte fetal y malformaciones congenitas en el feto. La
diabetes mal controlada que surge mas adelante en el embarazo,
independientemente de la historia previa, puede provocar un peso
excesivo al nacer en el recien nacido (macrosomia), asi como
secuelas a largo plazo para el niño expuesto a un entorno
 diabetico en el utero, incluida la obesidad y la diabetes mas
adelante. en la vida. La diabetes gestacional generalmente se
resuelve despues del parto; sin embargo, la mayoria de las
mujeres con esta afeccion desarrollaran diabetes manifiesta
durante los proximos 10 a 20 años.
Caracteristicas clinicas Es dificil esbozar con brevedad las diversas presentaciones
de la diabetes clinicas de la diabetes mellitus. Discutiremos la presentacion
inicial o el modo de diagnostico mas comun para cada uno de los
dos subtipos principales, seguido de una discusion sobre las
complicaciones agudas y luego cronicas (a largo plazo) de la
diabetes.
Anteriormente se pensaba que la diabetes tipo 1 ocurria
principalmente en personas menores de 18 años, pero ahora se
sabe que ocurre a cualquier edad. En los primeros 1 o 2 años
posteriores al inicio de la diabetes tipo 1 manifiesta, las
necesidades de insulina exogena pueden ser minimas debido a la
secrecion de insulina endogena continua (conocida como periodo
de luna de miel). A partir de entonces, cualquier reserva residual
de celulas β se agota y las necesidades de insulina aumentan
drasticamente. Aunque la destruccion de las celulas β es un
proceso prolongado, la transicion de la tolerancia a la glucosa
alterada a la diabetes manifiesta puede ser abrupta y a menudo es
provocada por un evento, como una infeccion, que tambien se
asocia con un aumento de las necesidades de insulina.
A diferencia de la diabetes tipo 1, los pacientes con diabetes tipo 2
suelen ser mayores de 40 años y con frecuencia obesos. Sin
embargo, con el aumento de la obesidad y el sedentarismo en esta
sociedad, la diabetes tipo 2 se observa en niños y adolescentes con
una frecuencia cada vez mayor. En algunos casos, se busca
atencion medica debido a fatiga inexplicable, mareos o vision
borrosa. Sin embargo, con mayor frecuencia, el diagnostico de
diabetes tipo 2 se realiza despues de analisis de sangre de rutina
en personas asintomaticas. De hecho, a la luz del gran numero de
personas asintomaticas con hiperglucemia no diagnosticada en los
Estados Unidos, se recomienda la prueba de glucosa de rutina
para todas las personas mayores de 45 años.
La triada clasica de la El inicio de la diabetes tipo 1 suele estar marcado por la triada de
diabetes poliuria, polidipsia, polifagia y, cuando es grave, cetoacidosis
diabetica, todas ellas como resultado de alteraciones metabolicas.
Debido a que la insulina es una de las principales hormonas
anabolicas, su deficiencia da como resultado un estado catabolico
que afecta no solo al metabolismo de la glucosa sino tambien al
metabolismo de las grasas y las proteinas. La secrecion sin
oposicion de hormonas contrarreguladoras (glucagon, hormona
 del crecimiento, epinefrina) tambien juega un papel en estos
trastornos metabolicos. La asimilacion de glucosa en el tejido
muscular y adiposo se reduce o anula drasticamente. No solo cesa
el almacenamiento de glucogeno en el higado y los musculos, sino
que tambien las reservas se agotan por la glucogenolisis. La
hiperglucemia resultante excede el umbral renal para la
reabsorcion y sobreviene glucosuria. La glucosuria induce
diuresis osmotica y, por tanto, poliuria, lo que provoca una
perdida profunda de agua y electrolitos (fig. 24-33). La perdida
renal obligatoria de agua combinada con la hiperosmolaridad
resultante del aumento de los niveles de glucosa en sangre tiende
a agotar el agua intracelular, lo que activa los osmorreceptores de
los centros de sed del cerebro. De esta forma aparece una sed
intensa (polidipsia). Con una deficiencia de insulina, las escalas
oscilan del anabolismo promovido por la insulina al catabolismo
de proteinas y grasas. Sigue la proteolisis, que libera aminoacidos
gluconeogenicos que son eliminados por el higado y utilizados
como componentes basicos de la glucosa. El catabolismo de
proteinas y grasas tiende a inducir un balance energetico negativo,
que a su vez conduce a un aumento del apetito (polifagia),
completando asi la triada clasica de la diabetes: poliuria,
polidipsia y polifagia. A pesar del aumento del apetito, prevalecen
los efectos catabolicos, lo que resulta en perdida de peso y
debilidad muscular. La combinacion de polifagia y perdida de
peso es paradojica y siempre debe suscitar la sospecha de
diabetes.
Complicaciones La cetoacidosis diabetica es una complicacion metabolica aguda
metabolicas agudas de grave de la diabetes tipo 1, pero tambien puede ocurrir en la
la diabetes diabetes tipo 2, aunque no con tanta frecuencia ni en un grado tan
marcado. El factor desencadenante mas comun es la falta de
administracion de insulina, aunque otros factores estresantes
como infecciones intercurrentes, enfermedades, traumatismos y
ciertos medicamentos tambien pueden conducir a esta
complicacion. Muchos de estos factores estan asociados con la
liberacion de epinefrina catecolamina, que bloquea cualquier
accion de insulina residual y estimula la secrecion de glucagon.
La deficiencia de insulina junto con el exceso de glucagon
disminuye la utilizacion periferica de glucosa mientras aumenta la
gluconeogenesis, lo que exacerba gravemente la hiperglucemia
(los niveles de glucosa plasmatica suelen estar en el rango de 250
a 600 mg / dl). La hiperglucemia provoca una diuresis osmotica y
una deshidratacion caracteristica del estado cetoacidotico.
El segundo efecto principal de la deficiencia de insulina es la
activacion de la maquinaria cetogenica. La deficiencia de insulina
estimula la lipasa sensible a hormonas, con la consiguiente
degradacion de las reservas adiposas y un aumento de los niveles
de acidos grasos libres. Cuando estos acidos grasos libres llegan al
higado, se esterifican a acil graso coenzima A. La oxidacion de las
moleculas de acil graso coenzima A dentro de las mitocondrias
hepaticas produce cuerpos cetonicos (acido acetoacetico y acido
β-hidroxibutirico). La velocidad a la que se forman los cuerpos
cetonicos puede exceder la velocidad a la que los tejidos
perifericos pueden utilizar el acido acetoacetico y el acido β-
hidroxibutirico, lo que conduce a cetonemia y cetonuria. Si la
excrecion urinaria de cetonas se ve comprometida por la
deshidratacion, el resultado es una cetoacidosis metabolica
sistemica. La liberacion de aminoacidos cetogenicos por el
catabolismo proteico agrava el estado cetogenico.
Las manifestaciones clinicas de la cetoacidosis diabetica incluyen
fatiga, nauseas y vomitos, dolor abdominal intenso, un olor
afrutado caracteristico y respiracion profunda y dificultosa
(tambien conocida como respiracion de Kussmaul). La
persistencia del estado cetotico eventualmente conduce a
depresion en la conciencia cerebral y coma. La reversion de la
cetoacidosis requiere la administracion de insulina, la correccion
de la acidosis metabolica y el tratamiento de los factores
desencadenantes subyacentes, como la infeccion.
En contraste con la diabetes tipo 1, la frecuencia de cetoacidosis
es significativamente menor en la diabetes tipo 2,
presumiblemente debido a niveles mas altos de insulina en la vena
porta en estos pacientes, lo que evita la oxidacion irrestricta de
acidos grasos hepaticos y mantiene bajo control la formacion de
cuerpos cetonicos. En cambio, los diabeticos tipo 2 pueden
desarrollar una condicion conocida como sindrome hiperosmolar
hiperosmolar (HHS) debido a la deshidratacion severa resultante
de la diuresis osmotica sostenida (particularmente en pacientes
que no beben suficiente agua para compensar las perdidas
urinarias por hiperglucemia cronica). Normalmente, el paciente es
un diabetico de edad avanzada que esta discapacitado por un
accidente cerebrovascular o una infeccion y no puede mantener
una ingesta adecuada de agua. Ademas, la ausencia de
cetoacidosis y sus sintomas (nauseas, vomitos, respiracion de
Kussmaul) retrasa la busqueda de atencion medica hasta que se
produce una deshidratacion grave y un deterioro del estado
mental. La hiperglucemia suele ser mas grave que en la
cetoacidosis diabetica, en el rango de 600 a 1200 mg / dL.
Ironicamente, la complicacion metabolica aguda mas comun en
cualquier tipo de diabetes es la hipoglucemia, generalmente como
 resultado de haber omitido una comida, un esfuerzo fisico
excesivo, una administracion excesiva de insulina o durante la
fase de busqueda de dosis de agentes antidiabeticos. Los signos y
sintomas de la hipoglucemia incluyen mareos, confusion,
sudoracion, palpitaciones y taquicardia; si la hipoglucemia
persiste, puede producirse perdida del conocimiento. La reversion
de la hipoglucemia mediante la ingesta de glucosa por via oral o
intravenosa previene la aparicion de daño neurologico
permanente.
Complicaciones La morbilidad asociada con la diabetes de larga duracion de
cronicas de la diabetes cualquier tipo se debe al daño inducido en las arterias musculares
de tamaño grande y mediano (enfermedad macrovascular
diabetica) y en los vasos pequeños (enfermedad macrovascular
diabetica) por la hiperglucemia cronica. La enfermedad
macrovascular causa aterosclerosis acelerada entre los diabeticos,
lo que aumenta el riesgo de infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular e isquemia de las extremidades inferiores. Los
efectos de la enfermedad microvascular son mas profundos en la
retina, los riñones y los nervios perifericos, lo que da lugar a
retinopatia, nefropatia y neuropatia diabeticas, respectivamente
(vease mas adelante).
Patogenia de las La hiperglucemia persistente ("glucotoxicidad") parece ser
complicaciones responsable de las complicaciones a largo plazo de la diabetes.
cronicas. Gran parte de la evidencia que respalda el papel del control
glucemico en la mejora de las complicaciones a largo plazo de la
diabetes proviene de grandes ensayos aleatorizados. La
evaluacion del control glucemico en estos ensayos se ha basado
en el porcentaje de hemoglobina glucosilada, tambien conocida
como HbA1C, que se forma mediante la adicion covalente no
enzimatica de restos de glucosa a la hemoglobina en los globulos
rojos. A diferencia de los niveles de glucosa en sangre, la HbA1C
proporciona una medida del control glucemico durante la vida util
de un globulo rojo (120 dias) y se ve poco afectada por las
variaciones de un dia a otro. Se recomienda que la HbA1C se
mantenga por debajo del 7% en pacientes diabeticos. Es
importante enfatizar que la hiperglucemia no es el unico factor
responsable de las complicaciones a largo plazo de la diabetes, y
que otras anomalias subyacentes, como la resistencia a la insulina
y comorbilidades como la obesidad, tambien juegan un papel
importante.
Se han implicado al menos cuatro mecanismos distintos en los
efectos deletereos de la hiperglucemia persistente en los tejidos
perifericos, aunque no esta clara la primacia de uno sobre los
demas. En cada uno de los mecanismos propuestos, se cree que el
 aumento del flujo de glucosa a traves de diversas vias metabolicas
intracelulares genera precursores nocivos que contribuyen al daño
de los organos terminales.
Formacion de Los productos finales de glicacion avanzada (AGE) se forman
productos finales de como resultado de reacciones no enzimaticas entre precursores de
glicacion avanzada. dicarbonilo derivados de glucosa intracelulares (glioxal,
metilglioxal y 3-desoxiglucosona) con los grupos amino de
proteinas tanto intracelulares como extracelulares. La tasa natural
de formacion de AGE se acelera mucho en presencia de
hiperglucemia. Los AGE se unen a un receptor especifico
(RAGE) que se expresa en las celulas inflamatorias (macrofagos y
celulas T), endotelio y musculo liso vascular. Los efectos
perjudiciales del eje de señalizacion AGE-RAGE dentro del
compartimento vascular incluyen:
• Liberacion de citocinas y factores de crecimiento, incluido el
factor de crecimiento transformante β (TGFβ), que conduce a la
deposicion del exceso de material de la membrana basal, y el
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), implicado en la
retinopatia diabetica (ver mas adelante)
• Generacion de especies reactivas de oxigeno (ROS) en celulas
endoteliales
• Aumento de la actividad procoagulante en celulas endoteliales y
macrofagos.
• Proliferacion mejorada de celulas de musculo liso vascular y
sintesis de matriz extracelular
No es sorprendente que la sobreexpresion especifica de endotelio
de RAGE en ratones diabeticos acelere la lesion de vasos grandes
y la microangiopatia, mientras que los ratones sin RAGE
muestran atenuacion de estas caracteristicas. Los antagonistas de
RAGE han surgido como una estrategia terapeutica en la diabetes
y se estan probando en ensayos clinicos.
Ademas de los efectos mediados por receptores, los AGE pueden
reticular directamente proteinas de la matriz extracelular. La
reticulacion de las moleculas de colageno tipo I en los vasos
grandes disminuye su elasticidad, lo que puede predisponer a
estos vasos a sufrir un esfuerzo cortante y daño endotelial
(capitulo 11). De forma similar, el entrecruzamiento del colageno
tipo IV inducido por AGE en la membrana basal disminuye la
adhesion de las celulas endoteliales y aumenta la extravasacion de
liquido. Las proteinas reticuladas por los AGE son resistentes a la
digestion proteolitica. Por lo tanto, la reticulacion disminuye la
eliminacion de proteinas al tiempo que mejora la deposicion de
proteinas. Los componentes de la matriz modificados por AGE
tambien atrapan plasma no glucosado o proteinas intersticiales. En
 los vasos grandes, el atrapamiento de LDL, por ejemplo, retrasa
su salida de la pared del vaso y aumenta el deposito de colesterol
en la intima, acelerando asi la aterogenesis (capitulo 11). En los
capilares, incluidos los de los glomerulos renales, las proteinas
plasmaticas como la albumina se unen a la membrana basal
glucosilada, lo que explica en parte el engrosamiento de la
membrana basal que es caracteristico de la microangiopatia
diabetica.
Activacion de la La activacion de la proteina quinasa C intracelular (PKC)
proteina quinasa C. dependiente del calcio y el segundo mensajero diacilglicerol
(DAG) es una via importante de transduccion de señales. La
hiperglucemia intracelular estimula la sintesis de novo de DAG a
partir de intermedios glucoliticos y, por tanto, provoca una
activacion excesiva de la PKC. Los efectos posteriores de la
activacion de PKC son numerosos, incluida la produccion de
VEGF, TGF-β y la proteina procoagulante inhibidor del activador
del plasminogeno-1 (PAI-1) (capitulo 4) por parte del endotelio
vascular.
Deberia ser evidente que algunos efectos de los AGE y la PKC
activada se superponen y es probable que ambos contribuyan a la
microangiopatia diabetica.
Estres oxidativo y Incluso en algunos tejidos que no requieren insulina para el
alteraciones en las vias transporte de glucosa (p. Ej., Nervios, lentes, riñones, vasos
de los polioles. sanguineos), la hiperglucemia persistente en el medio extracelular
conduce a un aumento de la glucosa intracelular. Este exceso de
glucosa es metabolizado por la enzima aldosa reductasa a sorbitol,
un poliol, y eventualmente a fructosa, en una reaccion que usa
NADPH (la forma reducida de nicotinamida dinucleotido fosfato)
como cofactor. NADPH tambien es requerido por la enzima
glutation reductasa en una reaccion que regenera el glutation
reducido (GSH). GSH es uno de los mecanismos antioxidantes
importantes en la celula (Capitulo 2), y cualquier reduccion en
GSH aumenta la susceptibilidad celular a ROS ("estres
oxidativo"). Ante la hiperglucemia sostenida, el agotamiento
progresivo de NADPH intracelular por la aldol reductasa
compromete la regeneracion de GSH, aumentando la
susceptibilidad celular al estres oxidativo. La acumulacion de
sorbitol en el cristalino contribuye a la formacion de cataratas.
Vias de hexosamina y Finalmente, se postula que el flujo inducido por la hiperglucemia
generacion de fructosa- a traves de la via de la hexosamina aumenta los niveles
6-fosfato. intracelulares de fructosa-6-fosfato, que es un sustrato para la
glicosilacion de proteinas, lo que lleva a la generacion de
proteoglicanos en exceso. Estos cambios de glicosilacion van
acompañados de una expresion anormal de TGFβ o PAI-1, que
 agrava aun mas el daño del organo terminal.
Morfologia y Los cambios morfologicos importantes estan relacionados con las
caracteristicas clinicas muchas complicaciones sistemicas tardias de la diabetes. Como se
de las complicaciones menciono anteriormente, estos cambios se observan tanto en la
cronicas de la diabetes diabetes tipo 1 como en la tipo 2 (fig. 24-34). Primero
discutiremos los cambios morfologicos y luego describiremos las
manifestaciones clinicas resultantes de la morfologia alterada.
Morfologia
Pancreas Las lesiones en el pancreas son inconstantes y rara vez tienen
valor diagnostico. Los cambios distintivos se asocian mas
comunmente con la diabetes tipo 1 que con la diabetes tipo 2.
Puede haber una o mas de las siguientes alteraciones:
• Reduccion del numero Esto se ve con mayor frecuencia en la diabetes tipo 1,
y tamaño de los islotes particularmente con la enfermedad que avanza rapidamente. La
mayoria de los islotes son pequeños y discretos.
• Los infiltrados estan compuestos principalmente por linfocitos T y tambien se
leucociticos en los observan en modelos animales de diabetes autoinmune (fig. 24-
islotes (insulitis) 35A). Los infiltrados linfociticos pueden estar presentes en los
diabeticos tipo 1 en el momento de la presentacion clinica. La
distribucion de la insulitis puede ser sorprendentemente desigual
en los lactantes que no logran sobrevivir al periodo posnatal
inmediato.
• En la diabetes tipo 2 puede haber una reduccion sutil en la masa de celulas de los
islotes, demostrada solo por estudios morfometricos especiales.
• El deposito de comienza dentro y alrededor de los capilares y entre las celulas.
amiloide dentro de los En estadios avanzados, los islotes pueden practicamente
islotes en la diabetes desaparecer (fig. 24-35B); tambien se puede observar fibrosis. Se
tipo 2 pueden encontrar lesiones similares en ancianos no diabeticos,
aparentemente como parte del envejecimiento normal.
• Un aumento en el es especialmente caracteristico de los recien nacidos no diabeticos
numero y tamaño de los de madres diabeticas. Es de suponer que los islotes fetales sufren
islotes hiperplasia en respuesta a la hiperglucemia materna.
Enfermedad La diabetes cobra un alto precio en el sistema vascular. La
macrovascular disfuncion endotelial (capitulo 11), que predispone a la
diabetica aterosclerosis y otras morbilidades cardiovasculares, esta muy
extendida en la diabetes, como consecuencia de los efectos
deletereos de la hiperglucemia persistente y la resistencia a la
insulina en el compartimento vascular. El sello distintivo de la
enfermedad macrovascular diabetica es la aterosclerosis acelerada
que afecta a la aorta y las arterias de tamaño grande y mediano.
Excepto por su mayor gravedad y edad de inicio mas temprana, la
aterosclerosis en los diabeticos es indistinguible de la de los no
diabeticos (capitulo 11). El infarto de miocardio, causado por
aterosclerosis de las arterias coronarias, es la causa mas comun de
 muerte en diabeticos. La gangrena de las extremidades inferiores,
como resultado de una enfermedad vascular avanzada, es
aproximadamente 100 veces mas comun en los diabeticos que en
la poblacion general. Las arterias renales mas grandes tambien
estan sujetas a aterosclerosis severa, pero el efecto mas dañino de
la diabetes sobre los riñones se ejerce a nivel de los glomerulos y
la microcirculacion. Esto se analiza mas adelante.
La arteriolosclerosis la lesion vascular asociada con la hipertension (capitulos 11 y 20),
hialina, es mas prevalente y mas grave en los diabeticos que en los no
diabeticos, pero no es especifica de la diabetes y puede observarse
en ancianos no diabeticos sin hipertension. Toma la forma de un
engrosamiento hialino amorfo de la pared de las arteriolas, que
provoca el estrechamiento de la luz (fig. 24-36). No es
sorprendente que en los diabeticos este relacionado no solo con la
duracion de la enfermedad sino tambien con el nivel de presion
arterial.
Microangiopatia Una de las caracteristicas morfologicas mas consistentes de la
diabetica diabetes es el engrosamiento difuso de las membranas basales. El
engrosamiento es mas evidente en los capilares de la piel, el
musculo esqueletico, la retina, los glomerulos renales y la medula
renal. Sin embargo, tambien se puede observar en estructuras no
vasculares como los tubulos renales, la capsula de Bowman, los
nervios perifericos y la placenta. Cabe señalar que a pesar del
aumento en el grosor de las membranas basales, los capilares
diabeticos tienen mas fugas de lo normal para las proteinas
plasmaticas. La microangiopatia subyace al desarrollo de
nefropatia diabetica, retinopatia y algunas formas de neuropatia.
Se puede encontrar una microangiopatia indistinguible en
pacientes no diabeticos de edad avanzada, pero rara vez en la
medida en que se observa en pacientes con diabetes de larga
duracion.
Nefropatia diabetica Los riñones son los principales objetivos de la diabetes. La
insuficiencia renal ocupa el segundo lugar despues del infarto de
miocardio como causa de muerte por esta enfermedad. Se
encuentran tres lesiones: (1) lesiones glomerulares; (2) lesiones
vasculares renales, principalmente arteriolosclerosis; y (3)
pielonefritis, que incluye papilitis necrotizante.
Las lesiones glomerulares mas importantes son el engrosamiento
de la membrana basal capilar, la esclerosis mesangial difusa y la
glomeruloesclerosis nodular.
Engrosamiento capilar El engrosamiento generalizado de la membrana basal capilar
de la membrana del glomerular (MBG) se produce en practicamente todos los casos de
sotano. nefropatia diabetica y es parte integral de la microangiopatia
diabetica. El engrosamiento puro de la membrana basal capilar
 solo se puede detectar mediante microscopia electronica (fig. 24-
37). Los estudios morfometricos cuidadosos demuestran que este
engrosamiento comienza tan pronto como 2 años despues del
inicio de la diabetes tipo 1 y a los 5 años asciende a
aproximadamente un 30% de aumento. El engrosamiento continua
de forma progresiva y habitualmente al mismo tiempo que el
ensanchamiento mesangial. Simultaneamente, hay un
engrosamiento de las membranas basales tubulares (fig. 24-38).
Esclerosis mesangial Esta lesion consiste en un aumento difuso de la matriz mesangial.
difusa. Puede haber una proliferacion leve de celulas mesangiales al
principio del proceso de la enfermedad, pero la proliferacion
celular no es una parte importante de esta lesion. El aumento
mesangial se asocia tipicamente con el engrosamiento general del
GBM. Las deposiciones de la matriz son PAS positivas (fig. 24-
39). A medida que avanza la enfermedad, la expansion de las
areas mesangiales puede extenderse a configuraciones nodulares.
Se ha demostrado que la expansion progresiva del mesangio se
correlaciona bien con medidas de deterioro de la funcion renal,
como el aumento de la proteinuria.
Glomeruloesclerosis Esto tambien se conoce como glomeruloesclerosis intercapilar o
nodular. enfermedad de Kimmelstiel-Wilson. Las lesiones glomerulares
adoptan la forma de nodulos de matriz ovoides o esfericos, a
menudo laminados, situados en la periferia del glomerulo. Los
nodulos son PAS positivos. Se encuentran dentro del nucleo
mesangial de los lobulillos glomerulares y pueden estar rodeados
por asas capilares perifericas permeables (fig. 24-39) o asas
marcadamente dilatadas. Los nodulos a menudo muestran
caracteristicas de mesangiolisis con deshilachado de la interfase
luz mesangial / capilar y ruptura de los sitios en los que los
capilares estan anclados en los tallos mesangiales. Este ultimo
puede producir microaneurismas capilares cuando los capilares
sueltos se distienden hacia afuera debido a la fuerza impartida por
la presion y el flujo sanguineo intracapilar. Por lo general, no
todos los lobulos de los glomerulos individuales estan afectados
por lesiones nodulares, pero incluso los lobulos y glomerulos no
afectados muestran una esclerosis mesangial difusa llamativa. A
medida que avanza la enfermedad, los nodulos individuales se
agrandan y eventualmente pueden comprimir y engullir los
capilares, obliterando el mechon glomerular. Estas lesiones
nodulares suelen ir acompañadas de acumulaciones prominentes
de material hialino en asas capilares ("tapas de fibrina") o
adherentes a las capsulas de Bowman ("gotas capsulares"). Las
arteriolas hiliares glomerulares aferentes y eferentes muestran
hialinosis. Como consecuencia de las lesiones glomerulares y
 arteriolares, el riñon sufre isquemia, desarrolla atrofia tubular y
fibrosis intersticial y, por lo general, sufre una contraccion general
de tamaño (fig. 24-40). Aproximadamente entre el 15% y el 30%
de las personas con diabetes a largo plazo desarrollan
glomeruloesclerosis nodular y, en la mayoria de los casos, se
asocia con insuficiencia renal.
La aterosclerosis renal forman parte de la enfermedad macrovascular en los diabeticos.
y la arteriolosclerosis El riñon es uno de los organos afectados con mayor frecuencia y
gravedad; sin embargo, los cambios en las arterias y arteriolas son
similares a los que se encuentran en otros tejidos. La
arteriolosclerosis hialina afecta no solo a la arteriola aferente sino
tambien a la eferente. Esta arteriolosclerosis eferente rara vez, o
nunca, se encuentra en personas que no tienen diabetes.
La pielonefritis es una inflamacion aguda o cronica de los riñones que
generalmente comienza en el tejido intersticial y luego se
disemina para afectar los tubulos. Tanto la forma aguda como la
cronica de esta enfermedad son mas frecuentes en los diabeticos
que en la poblacion general y, una vez afectados, los diabeticos
tienden a tener una afectacion mas grave. Un patron especial de
pielonefritis aguda, la papilitis necrotizante (o necrosis papilar), es
mucho mas frecuente en diabeticos que en no diabeticos.
Complicaciones El ojo se ve profundamente afectado por la diabetes mellitus. La
oculares diabeticas arquitectura y microanatomia del ojo se comentan en el capitulo
29.
La hiperglucemia inducida por diabetes conduce a una
opacificacion adquirida del cristalino, una condicion conocida
como catarata. La diabetes de larga duracion tambien se asocia
con un aumento de la presion intraocular (glaucoma) (ver mas
adelante) y el daño resultante del nervio optico.
Los cambios histopatologicos mas profundos de la diabetes se
observan en la retina. La vasculopatia retiniana de la diabetes
mellitus se puede clasificar en retinopatia diabetica de fondo
(preproliferativa) y retinopatia diabetica proliferativa (capitulo
29).
Neuropatia diabetica La prevalencia de neuropatia periferica en individuos con diabetes
depende de la duracion de la enfermedad; hasta el 50% de los
diabeticos en general tienen neuropatia periferica clinicamente, y
hasta el 80% de los que han tenido la enfermedad durante mas de
15 años. Esto se analiza con mas detalle en el Capitulo 27.
Manifestaciones clinicas En el cuadro 24-7 se resumen algunas de las caracteristicas
de la diabetes cronica clinicas, geneticas e histopatologicas pertinentes que distinguen la
diabetes tipo 1 de la tipo 2. En ambos tipos son los efectos a largo
plazo de la diabetes, mas que las complicaciones metabolicas
agudas, los responsables de la inmensa mayoria de la morbilidad y
 la mortalidad. En la mayoria de los casos, estas complicaciones
aparecen aproximadamente de 15 a 20 años despues del inicio de
la hiperglucemia. La gravedad de las complicaciones cronicas esta
relacionada tanto con el grado como con la duracion de la
hiperglucemia, como lo demuestra la atenuacion del daño de
organos diana mediante un control glucemico eficaz en estudios
prospectivos.
• Las complicaciones son las causas mas frecuentes de mortalidad en la diabetes de
macrovasculares como larga duracion. Los diabeticos tienen una incidencia de dos a
el infarto de miocardio, cuatro veces mayor de enfermedad de las arterias coronarias y un
la insuficiencia vascular riesgo cuatro veces mayor de morir por complicaciones
renal y los accidentes cardiovasculares que los no diabeticos. Incluso se observa un
cerebrovasculares riesgo elevado de enfermedad cardiovascular en prediabeticos. Es
significativo que el infarto de miocardio sea casi tan comun en las
mujeres diabeticas como en los hombres diabeticos. Por el
contrario, el infarto de miocardio es poco comun en mujeres no
diabeticas en edad reproductiva. La diabetes suele ir acompañada
de condiciones subyacentes que favorecen el desarrollo de
eventos cardiovasculares adversos. Por ejemplo, la hipertension se
encuentra en aproximadamente el 75% de los individuos con
diabetes tipo 2 y potencia los efectos de la hiperglucemia y la
resistencia a la insulina sobre la disfuncion endotelial y la
aterosclerosis. Otro riesgo cardiovascular que se observa con
frecuencia en los diabeticos es la dislipidemia, que incluye tanto
un aumento de los niveles de trigliceridos y LDL como una
disminucion de los niveles de la lipoproteina "protectora", la
lipoproteina de alta densidad (capitulo 11). Se cree que la
resistencia a la insulina contribuye a la "dislipidemia diabetica" al
favorecer la produccion hepatica de lipoproteinas aterogenicas y
al suprimir la captacion de lipidos circulantes en los tejidos
perifericos. Por ultimo, los diabeticos tienen niveles elevados de
PAI-1, que es un inhibidor de la fibrinolisis y por tanto actua
como procoagulante en la formacion de placas ateroscleroticas.
• La nefropatia diabetica es una de las principales causas de
enfermedad renal en etapa terminal en los Estados Unidos.
Aproximadamente del 30% al 40% de todos los diabeticos
desarrollan evidencia clinica de nefropatia, pero una fraccion
considerablemente menor de pacientes con diabetes tipo 2
progresa a enfermedad renal en etapa terminal. Sin embargo,
debido a la prevalencia mucho mayor de diabetes tipo 2, estos
pacientes constituyen algo mas de la mitad de los pacientes
diabeticos que comienzan la dialisis cada año.
La frecuencia de la nefropatia diabetica esta muy influenciada por
la composicion genetica de la poblacion en cuestion; por ejemplo,
 los nativos americanos, los hispanos y los afroamericanos tienen
un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad renal en etapa
terminal que los blancos no hispanos con diabetes tipo 2. La
manifestacion mas temprana de la nefropatia diabetica es la
aparicion de bajas cantidades de albumina en la orina (> 30 mg /
dia, pero <300 mg / dia), es decir, microalbuminuria. En
particular, la microalbuminuria tambien es un marcador de un
aumento considerable de la morbilidad y mortalidad
cardiovascular en personas con diabetes tipo 1 o tipo 2. Por lo
tanto, todos los pacientes con microalbuminuria deben someterse
a pruebas de deteccion de enfermedad macrovascular y se debe
realizar una intervencion agresiva para reducir los factores de
riesgo cardiovascular. Sin intervenciones especificas,
aproximadamente el 80% de los diabeticos tipo 1 y el 20% al 40%
de los diabeticos tipo 2 desarrollaran una nefropatia manifiesta
con macroalbuminuria (> 300 mg de albumina urinaria por dia)
durante 10 a 15 años, generalmente acompañada de la aparicion
de hipertension. . La progresion de una nefropatia manifiesta a
una nefropatia terminal es muy variable, pero a los 20 años, mas
del 75% de los diabeticos tipo 1 y aproximadamente el 20% de los
diabeticos tipo 2 con nefropatia manifiesta desarrollaran una
enfermedad renal terminal que requerira dialisis o trasplante renal.
• el deterioro visual, a veces incluso la ceguera total, es una de las consecuencias mas
temidas de la diabetes de larga duracion. Aproximadamente entre
el 60% y el 80% de los pacientes desarrollan alguna forma de
retinopatia diabetica aproximadamente entre 15 y 20 años despues
del diagnostico. La lesion fundamental de la retinopatia, la
neovascularizacion, es atribuible a la sobreexpresion de VEGF
inducida por hipoxia en la retina. El tratamiento actual para esta
afeccion incluye la administracion de agentes antiangiogenicos.
Como se indico anteriormente, los diabeticos tambien tienen una
mayor propension a la formacion de glaucoma y cataratas, los
cuales contribuyen a la discapacidad visual en la diabetes.
• La neuropatia puede desencadenar una variedad de sindromes clinicos que
diabetica afectan el sistema nervioso central, los nervios sensitivomotores
perifericos y el sistema nervioso autonomo. El patron de
afectacion mas frecuente es una polineuropatia simetrica distal de
las extremidades inferiores que afecta tanto a la funcion motora
como sensitiva. Con el tiempo, las extremidades superiores
tambien pueden verse afectadas, lo que se aproxima a un patron
de polineuropatia en "guante y media". Otras formas incluyen
neuropatia autonoma, que produce alteraciones en la funcion
intestinal y vesical y, a veces, disfuncion erectil, y
mononeuropatia diabetica, que puede manifestarse como pisada
 repentina, caida de la muñeca o paralisis aislada de pares
craneales.
• Los diabeticos Estas infecciones provocan la muerte de aproximadamente el 5%
padecen una mayor de los diabeticos. En un individuo con neuropatia diabetica, una
susceptibilidad a las infeccion trivial en un dedo del pie puede ser el primer evento en
infecciones de la piel y a una larga sucesion de complicaciones (gangrena, bacteriemia,
la tuberculosis, la neumonia) que finalmente pueden conducir a la muerte. La base
neumonia y la de la susceptibilidad aumentada es multifactorial e incluye
pielonefritis. funciones de neutrofilos disminuidas (quimiotaxis, adherencia al
endotelio, fagocitosis y actividad microbicida) y produccion
alterada de citocinas por los macrofagos. El compromiso vascular
tambien reduce el suministro de celulas y moleculas circulantes
que se requieren para la defensa del huesped.
Ya se han debatido las asombrosas cifras y el impacto social y
economico de la diabetes. En su mayor parte, la diabetes sigue
siendo un diagnostico de por vida, aunque el trasplante de celulas
de los islotes pancreaticos tiene el potencial de mejorar la diabetes
tipo 1 en muchos pacientes. Para algunas personas con diabetes
tipo 2, las modificaciones dieteticas, el ejercicio y los regimenes
de perdida de peso pueden reducir la resistencia a la insulina y la
hiperglucemia al menos al comienzo de la enfermedad. Sin
embargo, todos los pacientes requeriran en ultima instancia alguna
forma de intervencion terapeutica para mantener el control
glucemico.
Conceptos clave Diabetes mellitus: patogenia y complicaciones a largo plazo
▪ La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune caracterizada
por la destruccion progresiva de las celulas β de los islotes, lo que
conduce a una deficiencia absoluta de insulina. La anomalia
inmunitaria fundamental en la diabetes tipo 1 es un fallo de la
auto-tolerancia en las celulas T, y los autoanticuerpos circulantes
contra los antigenos de las celulas de los islotes (incluida la
insulina) a menudo se detectan en los pacientes afectados.
▪ La diabetes tipo 2 no tiene una base autoinmune; en cambio, las
caracteristicas fundamentales de su patogenesis son la resistencia
a la insulina y la disfuncion de las celulas β, lo que da como
resultado una deficiencia relativa de insulina.
▪ La obesidad tiene una relacion importante con la resistencia a la
insulina (y por lo tanto con la diabetes tipo 2), mediada por
multiples factores que incluyen el exceso de acidos grasos libres,
las citocinas liberadas por los tejidos adiposos (adipocitocinas) y
la inflamacion.
▪ Las formas monogenicas de diabetes son poco frecuentes y son
causadas por defectos de un solo gen que dan como resultado una
disfuncion primaria de las celulas β (p. Ej., Mutacion de
 glucocinasa) o conducen a anomalias en la señalizacion del
receptor de insulina-insulina (p. Ej., Mutaciones del gen del
receptor de insulina).
▪ Las complicaciones a largo plazo de la diabetes son similares en
ambos tipos e involucran cuatro mecanismos potenciales que
resultan de la hiperglucemia sostenida: formacion de productos
finales de glicacion avanzada (AGE), activacion de la proteina
quinasa C (PKC), alteraciones en las vias de los polioles que
conducen al estres oxidativo. y sobrecarga de la via de la
hexosamina.
▪ Las complicaciones a largo plazo de la diabetes incluyen tanto la
enfermedad de los vasos grandes (macroangiopatia), como la
aterosclerosis, la cardiopatia isquemica y la isquemia de las
extremidades inferiores, como la enfermedad de los vasos
pequeños (microangiopatia), que se manifiesta principalmente
como retinopatia, nefropatia y neuropatia.

Glandula tiroides
La glandula tiroides, generalmente ubicada debajo y anterior a la laringe, consta de dos
lobulos laterales voluminosos conectados por un istmo relativamente delgado. La
tiroides esta dividida por delgados tabiques fibrosos en lobulos compuestos de
aproximadamente 20 a 40 foliculos uniformemente dispersos, revestidos por un epitelio
cuboidal a columnar bajo y llenos de tiroglobulina PAS positiva. En respuesta a factores
hipotalamicos, los tirotrofos liberan TSH (tirotropina) en la pituitaria anterior hacia la
circulacion. La union de TSH a su receptor en el epitelio folicular tiroideo da como
resultado la activacion del receptor, lo que le permite asociarse con una proteina Gs (fig.
24-8). La activacion de la proteina G estimula eventos posteriores que dan como
resultado un aumento en los niveles de AMPc intracelular, lo que estimula el
crecimiento de la tiroides y la sintesis y liberacion de la hormona tiroidea a traves de las
proteinas quinasas dependientes de AMPc.
Las celulas epiteliales T4 y T3 se liberan en la circulacion sistemica, donde la mayoria
foliculares tiroideas de estos peptidos se unen de manera reversible a las proteinas
convierten la plasmaticas circulantes, como la globulina transportadora de
tiroglobulina en tiroxina y la transtiretina. Las proteinas de union actuan como un
tiroxina (T4) y amortiguador que mantiene las concentraciones sericas de T3 y
cantidades menores de T4 no unidas ("libres") dentro de limites estrechos, al tiempo que
triyodotironina (T3) asegura que las hormonas esten facilmente disponibles para los
tejidos. En la periferia, la mayor parte de la T4 libre se desyoda a
T3; este ultimo se une a los receptores nucleares de la hormona
tiroidea en las celulas diana con una afinidad diez veces mayor
que la T4 y tiene una actividad proporcionalmente mayor. La
union de la hormona tiroidea a su receptor nuclear de hormona
tiroidea (TR) da como resultado el ensamblaje de un complejo
 hormona-receptor multiproteico en los elementos de respuesta de
la hormona tiroidea (TRE) en los genes diana, regulando al alza
su transcripcion (fig. 24-8). La hormona tiroidea tiene diversos
efectos celulares, incluida la estimulacion del catabolismo de
carbohidratos y lipidos y la sintesis de proteinas en una amplia
gama de celulas. El resultado neto es un aumento de la tasa
metabolica basal. Ademas, la hormona tiroidea tiene un papel
fundamental en el desarrollo del cerebro en el feto y el recien
nacido (ver mas adelante).
La funcion de la glandula tiroides puede ser inhibida por una
variedad de agentes quimicos, denominados colectivamente
bociogenos. Debido a que suprimen la sintesis de T3 y T4, el
nivel de TSH aumenta y sigue un agrandamiento hiperplasico
subsiguiente de la glandula (bocio). El agente antitiroideo
propiltiouracilo inhibe la oxidacion del yoduro y por tanto
bloquea la produccion de hormonas tiroideas; entre parentesis, el
propiltiouracilo tambien inhibe la desyodacion periferica de la T4
circulante hacia la T3, mejorando asi los sintomas del exceso de
hormona tiroidea (vease mas adelante). El yoduro, cuando se
administra en grandes dosis a personas con hiperfuncion tiroidea,
tambien bloquea la liberacion de hormonas tiroideas al inhibir la
proteolisis de la tiroglobulina. Por tanto, la hormona tiroidea se
sintetiza y se incorpora al coloide, pero no se libera en la sangre.
Los foliculos de la glandula tiroides tambien contienen una
poblacion de celulas parafoliculares, o celulas C, que sintetizan y
secretan la hormona calcitonina. Esta hormona promueve la
absorcion de calcio por el sistema esqueletico e inhibe la
reabsorcion de hueso por los osteoclastos.
Las enfermedades de la tiroides incluyen afecciones asociadas
con la liberacion excesiva de hormonas tiroideas
(hipertiroidismo), deficiencia de hormonas tiroideas
(hipotiroidismo) y lesiones masivas de la tiroides. Primero
consideraremos las consecuencias clinicas de la funcion tiroidea
alterada y luego pasaremos a los trastornos que generan estos
problemas.
Hipertiroidismo La tirotoxicosis es un estado hipermetabolico causado por niveles
circulantes elevados de T3 y T4 libres. Debido a que la causa mas
comun es la hiperfuncion de la glandula tiroides, a menudo se lo
conoce como hipertiroidismo. Sin embargo, en ciertas
condiciones, el exceso de oferta esta relacionado con la liberacion
excesiva de hormona tiroidea preformada (p. Ej., En la tiroiditis)
o con una fuente extratiroidea, en lugar de la hiperfuncion de la
glandula (cuadro 24-3). Por lo tanto, estrictamente hablando, el
hipertiroidismo es solo una (aunque la mas comun) causa de
 tirotoxicosis. Los terminos hipertiroidismo primario y secundario
se utilizan a veces para designar el hipertiroidismo que surge de
una anomalia tiroidea intrinseca y el que surge de procesos fuera
de la tiroides, como un tumor hipofisario secretor de TSH,
respectivamente. Con esta salvedad, seguimos la practica comun
de usar los terminos tirotoxicosis e hipertiroidismo
indistintamente. Las tres causas mas comunes de tirotoxicosis
estan asociadas con la hiperfuncion de la glandula e incluyen las
siguientes:
• Hiperplasia difusa de la tiroides asociada con la enfermedad de
Graves (aproximadamente el 85% de los casos)
• Bocio multinodular hiperfuncional
• Adenoma tiroideo hiperfuncional
Evolucion clinico. Las manifestaciones clinicas del hipertiroidismo son proteicas e
incluyen cambios atribuibles al estado hipermetabolico inducido
por el exceso de hormona tiroidea y a la hiperactividad del
sistema nervioso simpatico (es decir, un aumento del "tono" β-
adrenergico).
• Los niveles excesivos de hormona tiroidea provocan un aumento
en la tasa metabolica basal. La piel de los pacientes tirotoxicos
tiende a estar suave, caliente y enrojecida debido al aumento del
flujo sanguineo y la vasodilatacion periferica, adaptaciones que
sirven para aumentar la perdida de calor. La intolerancia al calor
es comun. La sudoracion aumenta debido a los niveles mas altos
de calorigenesis. El aumento del metabolismo catabolico da como
resultado la perdida de peso a pesar del aumento del apetito.
• Las manifestaciones cardiacas se encuentran entre las
caracteristicas mas tempranas y consistentes. Los individuos con
hipertiroidismo pueden tener una contractilidad y un gasto
cardiaco elevados, en respuesta al aumento de las necesidades de
oxigeno periferico. Son frecuentes la taquicardia, las
palpitaciones y la cardiomegalia. Las arritmias, particularmente la
fibrilacion auricular, ocurren con frecuencia y son mas comunes
en pacientes de edad avanzada. Se puede desarrollar insuficiencia
cardiaca congestiva, especialmente en pacientes mayores con
enfermedad cardiaca preexistente. Se han descrito cambios
miocardicos, como infiltrados linfociticos y eosinofilicos focales,
fibrosis leve, cambio graso de las miofibrillas y aumento del
tamaño y numero de mitocondrias. Algunas personas con
tirotoxicosis desarrollan disfuncion ventricular izquierda
reversible e insuficiencia cardiaca de "gasto bajo", la llamada
miocardiopatia tirotoxica o hipertiroidea.
• La hiperactividad del sistema nervioso simpatico produce
temblores, hiperactividad, labilidad emocional, ansiedad,
 incapacidad para concentrarse e insomnio. Son frecuentes la
debilidad de los musculos proximales y la disminucion de la masa
muscular (miopatia tiroidea). En el sistema gastrointestinal, la
hiperestimulacion simpatica del intestino produce hipermotilidad,
diarrea y malabsorcion.
• Los cambios oculares suelen llamar la atencion sobre el
hipertiroidismo. Se observa una mirada amplia y fija y un retraso
palpebral debido a la sobreestimulacion simpatica del musculo
tarsal superior (tambien conocido como musculo de Müller), que
funciona junto con el musculo elevador palpebral superior para
elevar el parpado superior (figura 24-9). Sin embargo, la
verdadera oftalmopatia tiroidea asociada con proptosis ocurre
solo en la enfermedad de Graves (vease mas adelante).
• El sistema esqueletico La hormona tiroidea estimula la reabsorcion osea, aumentando la
tambien se ve afectado. porosidad del hueso cortical y reduciendo el volumen del hueso
trabecular. El efecto neto es la osteoporosis y un mayor riesgo de
fracturas en pacientes con hipertiroidismo cronico. Otros
hallazgos incluyen atrofia del musculo esqueletico, con
infiltracion grasa e infiltrados linfociticos intersticiales focales;
agrandamiento minimo del higado debido a cambios grasos en los
hepatocitos; e hiperplasia linfoide generalizada y linfadenopatia
en pacientes con enfermedad de Graves.
• La tormenta tiroidea se refiere a la aparicion abrupta de hipertiroidismo severo. Esta
afeccion ocurre con mayor frecuencia en pacientes con
enfermedad de Graves subyacente y probablemente sea el
resultado de una elevacion aguda en los niveles de catecolaminas,
como podria ocurrir durante una infeccion, cirugia, cese de la
medicacion antitiroidea o cualquier forma de estres. Los pacientes
suelen estar febriles y presentan taquicardia desproporcionada con
la fiebre. La tormenta tiroidea es una emergencia medica. Un
numero significativo de pacientes no tratados muere de arritmias
cardiacas.
• El hipertiroidismo se refiere a la tirotoxicosis que ocurre en adultos mayores, en
apatico quienes la edad avanzada y diversas comorbilidades pueden
atenuar las caracteristicas del exceso de hormona tiroidea que
tipicamente atraen la atencion de los pacientes mas jovenes. El
diagnostico de tirotoxicosis en estos individuos a menudo se
realiza durante un analisis de laboratorio para detectar una perdida
de peso inexplicable o un empeoramiento de la enfermedad
cardiovascular.
El diagnostico de hipertiroidismo se realiza mediante hallazgos
clinicos y de laboratorio. La medicion de la concentracion serica
de TSH es la prueba de deteccion unica mas util para el
hipertiroidismo, porque sus niveles disminuyen incluso en las
 etapas mas tempranas, cuando la enfermedad aun puede ser
subclinica. Un valor de TSH bajo generalmente se confirma con
la medicion de T4 libre, que es previsible que aumenta. En
pacientes ocasionales, el hipertiroidismo se debe principalmente
al aumento de los niveles circulantes de T3 ("toxicosis T3"). En
estos casos, los niveles de T4 libre pueden estar disminuidos y la
medicion directa de T3 serica puede ser util. En casos raros de
hipertiroidismo (secundario) asociado a la hipofisis, los niveles de
TSH son normales o estan elevados. La determinacion de los
niveles de TSH despues de la inyeccion de hormona liberadora de
tirotropina (prueba de estimulacion de TRH) se utiliza en la
evaluacion de casos de sospecha de hipertiroidismo con cambios
equivocos en el nivel basal de TSH en suero. Un aumento normal
de TSH despues de la administracion de TRH excluye el
hipertiroidismo secundario. Una vez que se ha confirmado el
diagnostico de tirotoxicosis mediante una combinacion de
ensayos de TSH y niveles de hormona tiroidea libre, la medicion
de la captacion de yodo radiactivo por la glandula tiroides puede
ayudar a determinar la etiologia. Por ejemplo, puede haber un
aumento difuso de la captacion en toda la glandula (enfermedad
de Graves), un aumento de la captacion en un nodulo solitario
(adenoma toxico) o una disminucion de la captacion (tiroiditis).
Las opciones terapeuticas para el hipertiroidismo incluyen varios
medicamentos, cada uno con un mecanismo de accion diferente.
Por lo general, estos incluyen un bloqueador β para controlar los
sintomas inducidos por el aumento del tono adrenergico, una
tionamida para bloquear la sintesis de nuevas hormonas, una
solucion de yodo para bloquear la liberacion de hormona tiroidea
y agentes que inhiben la conversion periferica de T4 en T3.
Tambien se puede usar yodo radiactivo, que se incorpora a los
tejidos tiroideos, lo que da como resultado la ablacion de la
funcion tiroidea durante un periodo de 6 a 18 semanas.
Hipotiroidismo El hipotiroidismo es una afeccion causada por un trastorno
estructural o funcional que interfiere con la produccion de
hormona tiroidea. El hipotiroidismo es un trastorno bastante
comun. Segun algunas estimaciones, la prevalencia poblacional
del hipotiroidismo manifiesto es del 0,3%, mientras que el
hipotiroidismo subclinico se puede encontrar en mas del 4%. La
prevalencia aumenta con la edad y es casi diez veces mas comun
en mujeres que en hombres. Puede ser el resultado de un defecto
en cualquier parte del eje hipotalamico-pituitario-tiroideo. Como
en el caso del hipertiroidismo, este trastorno se divide en formas
primarias y secundarias, dependiendo de si el hipotiroidismo
surge de una anomalia intrinseca en la tiroides misma o se
 produce como resultado de una enfermedad hipofisaria e
hipotalamica (cuadro 24-4). El hipotiroidismo primario representa
la gran mayoria de los casos y puede ir acompañado de un
agrandamiento del tamaño de la glandula tiroides (bocio).
Hipotiroidismo En todo el mundo, el hipotiroidismo congenito suele ser el
congenito. resultado de una deficiencia endemica de yodo en la dieta (ver
mas adelante). Otras formas raras de hipotiroidismo congenito
incluyen errores innatos del metabolismo de la tiroides (bocio
dishormonogenetico), en los que cualquiera de los multiples pasos
que conducen a la sintesis de la hormona tiroidea puede ser
defectuoso, como (1) el transporte de yoduro a los tirocitos, (2) la
"organizacion" de yodo (union del yodo a los residuos de tirosina
de la proteina de almacenamiento, tiroglobulina) y (3)
acoplamiento de yodotirosina para formar T3 y T4
hormonalmente activas. En raras ocasiones puede haber una
ausencia completa de parenquima tiroideo (agenesia tiroidea) o la
glandula puede tener un tamaño muy reducido (hipoplasia
tiroidea) debido a mutaciones de la linea germinal en genes
responsables del desarrollo de la tiroides (cuadro 24-4).
Hipotiroidismo El hipotiroidismo autoinmune es la causa mas comun de
autoinmune. hipotiroidismo en las areas del mundo con suficiente yodo. La
gran mayoria de los casos de hipotiroidismo autoinmune se deben
a la tiroiditis de Hashimoto. En este trastorno se encuentran
autoanticuerpos circulantes, incluidos los anticuerpos
antimicrosomales, antitiroideos peroxidasa y antitiroglobulina, y
la tiroides suele estar agrandada (bocio). El hipotiroidismo
autoinmune puede ocurrir de forma aislada o junto con el
sindrome poliendocrino autoinmune (SAF), tipos 1 y 2 (ver
discusion en “Glandulas suprarrenales”).
Hipotiroidismo Esto puede ser causado por ablacion quirurgica o inducida por
yatrogeno. radiacion. Una gran reseccion de la glandula (tiroidectomia total)
para el tratamiento del hipertiroidismo o una neoplasia primaria
puede provocar hipotiroidismo. La glandula tambien se puede
extirpar por radiacion, ya sea en forma de yodo radiactivo
administrado para el tratamiento del hipertiroidismo, o por
irradiacion exogena, como radioterapia externa dirigida al cuello.
Los farmacos que se administran intencionalmente para disminuir
la secrecion tiroidea (p. Ej., Metimazol y propiltiouracilo)
tambien pueden causar hipotiroidismo adquirido, al igual que los
farmacos que se usan para tratar afecciones no tiroideas (p. Ej.,
Litio, acido p-aminosalicilico).
El hipotiroidismo secundario (o central) es causado por
deficiencias de TSH o, con mucha menos frecuencia, TRH.
Cualquiera de las causas de hipopituitarismo (por ejemplo, tumor
 hipofisario, necrosis hipofisaria posparto, traumatismo y tumores
no hipofisarios) o de daño hipotalamico por tumores,
traumatismo, radioterapia o enfermedades infiltrativas puede
causar hipotiroidismo central.
Cretinismo El cretinismo se refiere al hipotiroidismo que se desarrolla en la
infancia o niñez temprana. El termino cretino se deriva del frances
chretien, que significa "cristiano" o "semejante a Cristo", y se
aplico a estos desafortunados porque se les consideraba tan
retrasados mentales que eran incapaces de pecar. En el pasado,
este trastorno se presentaba con bastante frecuencia en regiones
del mundo donde la deficiencia de yodo en la dieta es endemica,
como el Himalaya, el interior de China, Africa y otras areas
montañosas. Ahora es mucho menos frecuente como resultado de
la suplementacion generalizada de alimentos con yodo. En raras
ocasiones, el cretinismo tambien puede deberse a defectos
geneticos que interfieren con la biosintesis de la hormona tiroidea
(bocio dishormonogenetico, ver antes).
Las caracteristicas clinicas del cretinismo incluyen deterioro del
desarrollo del sistema esqueletico y del sistema nervioso central,
que se manifiesta por retraso mental severo, baja estatura, rasgos
faciales toscos, lengua protuberante y hernia umbilical. La
gravedad del deterioro mental parece estar relacionada con el
momento en que se produce la deficiencia de tiroides en el utero.
Normalmente, la T3 y la T4 materna atraviesan la placenta y son
fundamentales para el desarrollo del cerebro fetal. Si hay
deficiencia de tiroides materna antes del desarrollo de la glandula
tiroides fetal, el retraso mental es severo. Por el contrario, la
deficiencia de la hormona tiroidea materna mas adelante en el
embarazo, despues de que la tiroides fetal se ha vuelto funcional,
no afecta el desarrollo normal del cerebro.
Mixedema El termino mixedema se aplica al hipotiroidismo que se desarrolla
en niños mayores o adultos. El mixedema se relaciono por
primera vez con la disfuncion tiroidea en 1873 por Sir William
Gull en un articulo que abordaba el desarrollo de un "estado
cretinoide" en adultos. Las manifestaciones clinicas varian con la
edad de aparicion de la deficiencia. Los niños mayores muestran
signos y sintomas intermedios entre los del cretino y los del
adulto con hipotiroidismo. En el adulto, la afeccion aparece de
manera insidiosa y puede tardar años en despertar sospechas
clinicas.
El mixedema se caracteriza por una disminucion de la actividad
fisica y mental. Los sintomas iniciales incluyen fatiga
generalizada, apatia y lentitud mental, que pueden simular
depresion. El habla y las funciones intelectuales se ralentizan. Los
 pacientes con mixedema son apaticos, intolerantes al frio y, con
frecuencia, tienen sobrepeso. La disminucion de la actividad
simpatica produce estreñimiento y disminucion de la sudoracion.
La piel esta fria y palida debido a la disminucion del flujo
sanguineo. La reduccion del gasto cardiaco probablemente
contribuye a la dificultad para respirar y la disminucion de la
capacidad de ejercicio, dos quejas frecuentes. Las hormonas
tiroideas regulan la transcripcion de varios genes sarcolemicos,
como las ATPasas de calcio y el receptor adrenergico β, y la
expresion disminuida de estos genes da como resultado una
disminucion del gasto cardiaco. Ademas, el hipotiroidismo
promueve un perfil aterogenico, un aumento en los niveles de
colesterol total y lipoproteinas de baja densidad (LDL), que
probablemente contribuya al aumento de la mortalidad
cardiovascular en esta enfermedad. Histologicamente, hay una
acumulacion de sustancias de la matriz, como los
glicosaminoglicanos y el acido hialuronico, en la piel, el tejido
subcutaneo y varios sitios viscerales. Esto da como resultado un
edema sin fovea, un ensanchamiento y endurecimiento de los
rasgos faciales, agrandamiento de la lengua y profundizacion de
la voz.
La evaluacion de laboratorio juega un papel vital en el
diagnostico de hipotiroidismo sospechado debido a la naturaleza
inespecifica de los sintomas. Los pacientes con aumentos
inexplicables del peso corporal o hipercolesterolemia deben ser
evaluados por hipotiroidismo potencial. La medicion del nivel de
TSH en suero es la prueba de deteccion mas sensible para este
trastorno. El nivel de TSH aumenta en el hipotiroidismo primario
como resultado de la perdida de la inhibicion por
retroalimentacion de la produccion de TRH y TSH por parte del
hipotalamo y la pituitaria, respectivamente. El nivel de TSH no
aumenta en personas con hipotiroidismo debido a enfermedad
hipotalamica o pituitaria primaria. Los niveles de T4 estan
disminuidos en personas con hipotiroidismo de cualquier origen.
Tiroiditis La tiroiditis, o inflamacion de la glandula tiroides, abarca un
grupo diverso de trastornos caracterizados por alguna forma de
inflamacion de la tiroides.
Aunque existen multiples entidades bajo el paraguas diagnostico
de "tiroiditis", esta discusion se centra en los tres subtipos mas
comunes y clinicamente significativos: (1) tiroiditis de
Hashimoto, (2) tiroiditis granulomatosa (de Quervain) y (3)
tiroiditis linfocitica subaguda.
Tiroiditis de Hashimoto La tiroiditis de Hashimoto es una enfermedad autoinmune que
resulta en la destruccion de la glandula tiroides e insuficiencia
 tiroidea gradual y progresiva. Es la causa mas comun de
hipotiroidismo en areas del mundo donde los niveles de yodo son
suficientes. El nombre se deriva del informe de 1912 de
Hashimoto que describe pacientes con bocio e infiltracion
linfocitica intensa de la tiroides (estruma linfomatosa). Es mas
prevalente entre los 45 y los 65 años de edad y es mas comun en
mujeres que en hombres, con un predominio femenino de 10: 1 a
20: 1. Tambien puede ocurrir en niños y es una de las principales
causas de bocio no endemico en el poblacion pediatrica.
Patogenia. La tiroiditis de Hashimoto es causada por una ruptura de la auto-
tolerancia a los autoantigenos tiroideos. Esto se ejemplifica por la
presencia de autoanticuerpos circulantes contra la tiroglobulina y
la peroxidasa tiroidea en la gran mayoria de los pacientes con
Hashimoto. Los eventos desencadenantes no se han aclarado, pero
las posibilidades incluyen anomalias de las celulas T reguladoras
(Tregs) o exposicion de antigenos tiroideos normalmente
secuestrados (Capitulo 6). Al igual que otras enfermedades
autoinmunes, la tiroiditis de Hashimoto tiene un fuerte
componente genetico. El aumento de la susceptibilidad a la
tiroiditis de Hashimoto se asocia con polimorfismos en genes
asociados a la regulacion inmunitaria, incluido el antigeno 4
asociado a linfocitos T citotoxicos (CTLA4) y la proteina tirosina
fosfatasa-22 (PTPN22), que codifican reguladores de las
respuestas de las celulas T. La susceptibilidad a otras
enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1 (ver mas
adelante), tambien se asocia con polimorfismos tanto en CTLA4
como en PTPN22.
La induccion de la autoinmunidad tiroidea se acompaña de un
agotamiento progresivo de las celulas epiteliales tiroideas por
apoptosis y reemplazo del parenquima tiroideo por infiltracion de
celulas mononucleares y fibrosis. Multiples mecanismos
inmunologicos pueden contribuir a la muerte de las celulas
tiroideas, entre ellos (fig.24-10):
• Muerte celular mediada por celulas T citotoxicas CD8 +: las
celulas T citotoxicas CD8 + pueden destruir las celulas foliculares
tiroideas.
• Muerte celular mediada por citocinas: la activacion de las
celulas T CD4 + conduce a la produccion de citocinas
inflamatorias como el interferon-γ en la glandula tiroides, con el
consiguiente reclutamiento y activacion de macrofagos y daño a
los foliculos.
• Un mecanismo menos probable implica la union de anticuerpos
antitiroideos (anticuerpos antitiroglobulina y peroxidasa
antitiroidea) seguida de citotoxicidad celular dependiente de
 anticuerpos (capitulo 6).
Morfologia La tiroides a menudo se agranda de manera difusa, aunque en
algunos casos se puede observar un agrandamiento mas
localizado. La capsula esta intacta y la glandula esta bien
delimitada de las estructuras adyacentes. La superficie del corte es
palida, de color amarillo tostado, firme y algo nodular. Hay una
infiltracion extensa del parenquima por un infiltrado inflamatorio
mononuclear que contiene linfocitos pequeños, celulas
plasmaticas y centros germinales bien desarrollados (fig. 24-11).
Los foliculos tiroideos estan atroficos y estan revestidos en
muchas areas por celulas epiteliales que se distinguen por la
presencia de abundante citoplasma granular eosinofilico,
denominado celulas de Hürthle. Esta es una respuesta metaplasica
del epitelio folicular cuboidal normalmente bajo a una lesion en
curso. En las muestras de biopsia por aspiracion con aguja fina, la
presencia de celulas de Hürthle junto con una poblacion
heterogenea de linfocitos es caracteristica de la tiroiditis de
Hashimoto. En la tiroiditis de Hashimoto "clasica", el tejido
conectivo intersticial esta aumentado y puede ser abundante. A
diferencia de la tiroiditis de Reidel (ver mas adelante), la fibrosis
no se extiende mas alla de la capsula de la glandula.
Evolucion clinico. La tiroiditis de Hashimoto suele llamar la atencion clinica como
un agrandamiento indoloro de la tiroides, generalmente asociado
con cierto grado de hipotiroidismo, en una mujer de mediana
edad. El agrandamiento de la glandula suele ser simetrico y
difuso, pero en algunos casos puede estar lo suficientemente
localizado como para plantear la sospecha de una neoplasia. En el
caso habitual, el hipotiroidismo se desarrolla de forma gradual.
En algunos pacientes, sin embargo, puede estar precedida por una
tirotoxicosis transitoria causada por la alteracion de los foliculos
tiroideos, que conduce a la liberacion de hormonas tiroideas
("hashitoxicosis"). Durante esta fase, las concentraciones de T4 y
T3 libres estan elevadas, la TSH disminuye y la captacion de
yodo radiactivo disminuye. A medida que sobreviene el
hipotiroidismo, los niveles de T4 y T3 caen, acompañados de un
aumento compensatorio de TSH.
Las personas con tiroiditis de Hashimoto tienen mayor riesgo de
desarrollar otras enfermedades autoinmunitarias, tanto endocrinas
(diabetes tipo 1, adrenalitis autoinmunitaria) como no endocrinas
(lupus eritematoso sistemico, miastenia grave y sindrome de
Sjögren; capitulo 6). Tambien tienen mayor riesgo de desarrollar
linfomas extraganglionares de celulas B de la zona marginal
dentro de la glandula tiroides (capitulo 13). La relacion entre la
enfermedad de Hashimoto y los canceres epiteliales de tiroides
 sigue siendo controvertida, y algunos estudios morfologicos y
moleculares sugieren una predisposicion a los carcinomas
papilares.
Tiroiditis linfocitica La tiroiditis linfocitica subaguda, que tambien se conoce como
(indolora) subaguda tiroiditis indolora, suele ser objeto de atencion clinica debido a un
hipertiroidismo leve, un agrandamiento bocio de la glandula o
ambos. Aunque puede ocurrir a cualquier edad, se observa con
mayor frecuencia en adultos de mediana edad y es mas comun en
mujeres. Un proceso patologico parecido a la tiroiditis indolora
puede ocurrir durante el periodo posparto en hasta el 5% de las
mujeres (tiroiditis posparto). Las tiroiditis indoloras y posparto
son variantes de la tiroiditis autoinmune. La mayoria de los
pacientes tienen anticuerpos contra la peroxidasa antitiroidea
circulantes o antecedentes familiares de otros trastornos
autoinmunitarios. Hasta un tercio de los casos puede evolucionar
hacia un hipotiroidismo manifiesto con el tiempo, y la histologia
de la tiroides puede parecerse a la tiroiditis de Hashimoto.
Morfologia Excepto por un posible agrandamiento simetrico leve, la tiroides
parece muy normal. El examen microscopico revela infiltracion
linfocitica con grandes centros germinales dentro del parenquima
tiroideo y rotura irregular y colapso de los foliculos tiroideos. Sin
embargo, a diferencia de la tiroiditis de Hashimoto, la fibrosis y la
metaplasia de celulas de Hürthle no son prominentes.
Evolucion clinico. Los individuos afectados pueden presentar bocio indoloro,
hipertiroidismo manifiesto transitorio o ambos. Algunos pacientes
pasan del hipertiroidismo al hipotiroidismo antes de la
recuperacion. Como se indico, hasta un tercio de las personas
afectadas eventualmente progresan a un hipotiroidismo manifiesto
durante un periodo de 10 años.
Tiroiditis La tiroiditis granulomatosa (tambien llamada tiroiditis de De
granulomatosa Quervain) ocurre con mucha menos frecuencia que la enfermedad
de Hashimoto. El trastorno es mas comun entre las edades de 40 y
50 y, al igual que otras formas de tiroiditis, afecta a las mujeres
con mucha mas frecuencia que a los hombres (4: 1).
Patogenesis. Se cree que la tiroiditis granulomatosa es provocada por una
infeccion viral. La mayoria de los pacientes tienen antecedentes
de infeccion de las vias respiratorias superiores justo antes del
inicio de la tiroiditis. La enfermedad tiene una incidencia
estacional, con un pico de ocurrencia en el verano, y se han
reportado grupos de casos asociados con coxsackievirus, paperas,
sarampion, adenovirus y otras infecciones virales. Aunque la
patogenia de la enfermedad no esta clara, un modelo sugiere que
es el resultado de una infeccion viral que conduce a la exposicion
a un antigeno viral o tiroideo secundario al daño del tejido del
 huesped inducido por virus. Este antigeno estimula los linfocitos
T citotoxicos, que luego dañan las celulas foliculares tiroideas. A
diferencia de la enfermedad tiroidea autoinmune, la respuesta
inmune es iniciada por virus y no se perpetua a si misma, por lo
que el proceso es limitado.
Morfologia La glandula puede estar agrandada y firme unilateral o
bilateralmente, con una capsula intacta que puede adherirse a las
estructuras circundantes. En la seccion de corte, las areas
afectadas son firmes y de color blanco amarillento y se destacan
de la sustancia tiroidea marron normal mas gomosa. Los cambios
histologicos son irregulares y dependen del estadio de la
enfermedad. Al principio de la fase inflamatoria activa, los
foliculos dispersos pueden romperse y reemplazarse por
neutrofilos que forman microabscesos. Mas tarde, aparecen
rasgos mas caracteristicos en forma de agregados de linfocitos,
macrofagos activados y celulas plasmaticas asociadas con
foliculos tiroideos colapsados y dañados. Las celulas gigantes
multinucleadas encierran grupos desnudos o fragmentos de
coloide (fig. 24-12), de ahi la designacion de tiroiditis
granulomatosa. En etapas posteriores de la enfermedad, un
infiltrado inflamatorio cronico y una fibrosis pueden reemplazar
los focos de lesion. A veces se encuentran diferentes estadios
histologicos en la misma glandula, lo que sugiere ondas de
destruccion durante un periodo de tiempo.
Evolucion clinico. La tiroiditis granulomatosa es la causa mas comun de dolor de
tiroides. Hay un agrandamiento variable de la tiroides. La
inflamacion de la tiroides y el hipertiroidismo son transitorios, por
lo general disminuyen en 2 a 6 semanas, incluso si el paciente no
recibe tratamiento. Casi todos los pacientes tienen niveles sericos
elevados de T4 y T3 y niveles sericos bajos de TSH durante esta
fase. Sin embargo, a diferencia de los estados hipertiroideos como
la enfermedad de Graves, la captacion de yodo radiactivo esta
disminuida. Despues de la recuperacion, generalmente en 6 a 8
semanas, la funcion tiroidea normal regresa.
Otras formas menos comunes de tiroiditis incluyen la tiroiditis de
Riedel, un trastorno poco comun caracterizado por una fibrosis
extensa que afecta la tiroides y las estructuras contiguas del
cuello. La presencia de una masa tiroidea dura y fija simula
clinicamente un carcinoma de tiroides. Puede estar asociado con
fibrosis en otros sitios del cuerpo, como el retroperitoneo, y
parece ser otra manifestacion de una enfermedad sistemica
autoinmune relacionada con IgG4, que se asocia con fibrosis e
infiltracion tisular por celulas plasmaticas productoras de IgG4
(capitulo 6). .
Conceptos clave Tiroiditis
▪ La tiroiditis de Hashimoto es la causa mas comun de
hipotiroidismo en regiones donde los niveles de yodo en la dieta
son suficientes.
▪ La tiroiditis de Hashimoto es una tiroiditis autoinmune
caracterizada por la destruccion progresiva del parenquima
tiroideo, cambio de celulas de Hürthle e infiltrados
mononucleares (linfoplasmociticos), con centros germinales y con
o sin fibrosis extensa.
▪ La tiroiditis linfocitica subaguda a menudo ocurre despues de un
embarazo (tiroiditis posparto), por lo general es indolora y se
caracteriza por inflamacion linfocitica en la tiroides. Tambien es
un tipo de tiroiditis autoinmune.
▪ La tiroiditis granulomatosa (De Quervain) es una enfermedad
autolimitada, probablemente secundaria a una infeccion viral, y se
caracteriza por dolor y la presencia de una inflamacion
granulomatosa en la tiroides.
La enfermedad de La enfermedad de Graves es la causa mas comun de
Graves hipertiroidismo endogeno. Graves informo en 1835 de sus
observaciones de una enfermedad caracterizada por "palpitaciones
violentas y prolongadas en las mujeres" asociadas con el
agrandamiento de la glandula tiroides. La enfermedad se
caracteriza por una triada de hallazgos clinicos:
• Hipertiroidismo asociado con agrandamiento difuso de la
glandula
• Oftalmopatia infiltrativa con exoftalmos resultante
• Dermopatia infiltrativa localizada, a veces llamada mixedema
pretibial, que esta presente en una minoria de pacientes
La enfermedad de Graves tiene una incidencia maxima entre los
20 y los 40 años de edad. Las mujeres se ven afectadas hasta 10
veces mas frecuentemente que los hombres. Se dice que este
trastorno afecta del 1,5% al 2% de las mujeres en los Estados
Unidos.
Patogenia. La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmune
caracterizado por la produccion de autoanticuerpos contra
multiples proteinas tiroideas, sobre todo el receptor de TSH. En la
circulacion se detecta una variedad de anticuerpos que pueden
estimular o bloquear el receptor de TSH. El subtipo de
anticuerpos mas comun, conocido como inmunoglobulina
estimulante de la tiroides (TSI), se observa en aproximadamente
el 90% de los pacientes con enfermedad de Graves. A diferencia
de los anticuerpos reactivos con tiroglobulina y peroxidasa
tiroidea, la ETI casi nunca se observa en otras enfermedades
autoinmunes de la tiroides. TSI se une al receptor de TSH e imita
 sus acciones, estimulando la adenil ciclasa y aumentando la
liberacion de hormonas tiroideas. Como se indico, algunos
pacientes tambien tienen anticuerpos que bloquean los receptores
de TSH en la circulacion y, en una minoria de pacientes, estos
pueden provocar hipotiroidismo.
La enfermedad de Graves (hipertiroidismo) y la tiroiditis de
Hashimoto (hipotiroidismo) representan dos extremos de los
trastornos tiroideos autoinmunitarios y, como es logico,
comparten muchas caracteristicas subyacentes. Por ejemplo,
como ocurre con la tiroiditis de Hashimoto, los factores geneticos
son importantes en la etiologia de la enfermedad de Graves. La
tasa de concordancia en gemelos monocigoticos es del 30% al
40%, en comparacion con menos del 5% entre gemelos
dicigoticos, y al igual que la tiroiditis de Hashimoto, la
susceptibilidad genetica esta relacionada con polimorfismos en
genes de funcion inmunologica como CTLA4 y PTPN22 y el
alelo HLA-DR3.
La autoinmunidad tambien juega un papel en el desarrollo de la
oftalmopatia infiltrativa que es caracteristica de la enfermedad de
Graves. En la oftalmopatia de Graves, la protuberancia del globo
ocular (exoftalmos) se asocia con un aumento del volumen de los
tejidos conectivos retroorbitarios y los musculos extraoculares,
por varias razones. Estos incluyen (1) infiltracion marcada del
espacio retroorbital por celulas mononucleares,
predominantemente celulas T; (2) inflamacion con edema e
hinchazon de los musculos extraoculares; (3) acumulacion de
componentes de la matriz extracelular, especificamente
glicosaminoglicanos hidrofilos tales como acido hialuronico y
sulfato de condroitina; y (4) mayor numero de adipocitos
(infiltracion grasa). Estos cambios desplazan el globo ocular hacia
adelante y pueden interferir con la funcion de los musculos
extraoculares. Los estudios realizados en modelos animales
sugieren que los fibroblastos de preadipocitos orbitales, que
expresan el receptor de TSH, parecen estimular la reaccion
autoinmune. Las celulas T auxiliares CD4 + activadas secretan
citocinas que estimulan la proliferacion de fibroblastos y la
sintesis de proteinas de la matriz extracelular
(glicosaminoglicanos), lo que conduce a la infiltracion progresiva
del espacio retroorbitario y a la oftalmopatia.
Morfologia La glandula tiroides suele estar agrandada simetricamente debido
a la hipertrofia difusa y la hiperplasia de las celulas epiteliales
foliculares tiroideas (fig. 24-13A). Los aumentos de peso a mas
de 80 g no son infrecuentes. En la seccion cortada, el parenquima
tiene una apariencia suave y carnosa que se asemeja a un
 musculo. Histologicamente, las celulas epiteliales foliculares en
los casos no tratados son altas y estan mas pobladas de lo
habitual. Este apiñamiento a menudo da como resultado la
formacion de pequeñas papilas, que se proyectan hacia la luz
folicular e invaden el coloide, llenando a veces los foliculos (fig.
24-13B). Estas papilas carecen de nucleos fibrovasculares, a
diferencia de los del carcinoma papilar (vease mas adelante). El
coloide dentro de la luz folicular es palido, con margenes
festoneados. Los infiltrados linfoides, que consisten
principalmente en celulas T, junto con celulas B dispersas y
celulas plasmaticas maduras, estan presentes en todo el intersticio.
Los centros germinales son comunes.
La terapia preoperatoria altera la morfologia de la tiroides en la
enfermedad de Graves. La administracion de yodo provoca la
involucion del epitelio y la acumulacion de coloide al bloquear la
secrecion de tiroglobulina. El tratamiento con el farmaco
antitiroideo propiltiouracilo exagera la hipertrofia e hiperplasia
epiteliales al estimular la secrecion de TSH.
Los cambios en el tejido extratiroideo incluyen hiperplasia
linfoide, especialmente agrandamiento del timo en pacientes mas
jovenes. El corazon puede estar hipertrofiado y puede haber
cambios isquemicos, en particular en pacientes con enfermedad
arterial coronaria preexistente. En pacientes con oftalmopatia, los
tejidos de la orbita estan edematosos debido a la presencia de
mucopolisacaridos hidrofilos. Ademas, hay infiltracion por
linfocitos y fibrosis. Los musculos orbitarios estan edematosos al
principio, pero pueden sufrir fibrosis al final de la evolucion de la
enfermedad. La dermopatia, si esta presente, se caracteriza por un
engrosamiento de la dermis debido al deposito de
glicosaminoglicanos y la infiltracion de linfocitos.
Evaluacion clinico. Los hallazgos clinicos en la enfermedad de Graves incluyen
algunos cambios asociados con la tirotoxicosis y otros asociados
unicamente con la enfermedad de Graves, como hiperplasia
difusa de la tiroides, oftalmopatia y dermopatia. El grado de
tirotoxicosis varia de un caso a otro y, a veces, es menos notorio
que otras manifestaciones de la enfermedad. En todos los casos
esta presente un agrandamiento difuso de la tiroides. El
agrandamiento de la tiroides puede ir acompañado de un mayor
flujo de sangre a traves de la glandula hiperactiva, que a menudo
produce un "soplo" audible. La hiperactividad simpatica produce
una mirada amplia y fija caracteristica y un retraso del parpado.
La oftalmopatia de la enfermedad de Graves produce una
protrusion anormal del globo ocular (exoftalmos). Los musculos
extraoculares suelen estar debiles. El exoftalmos puede persistir o
 progresar a pesar del tratamiento exitoso de la tirotoxicosis, lo
que a veces da como resultado una lesion corneal. La dermopatia
infiltrativa, o mixedema pretibial, es mas comun en la piel que
recubre las espinillas, donde se presenta como un engrosamiento
escamoso e induracion. La base de tal localizacion no esta clara y
esta presente solo en una minoria de pacientes. A veces, los
individuos desarrollan hipofuncion tiroidea de forma espontanea.
Los pacientes tienen un mayor riesgo de otras enfermedades
autoinmunes, como lupus eritematoso sistemico, anemia
perniciosa, diabetes tipo 1 y enfermedad de Addison.
Los hallazgos de laboratorio en la enfermedad de Graves incluyen
niveles elevados de T4 y T3 libres y niveles bajos de TSH.
Debido a la estimulacion continua de los foliculos tiroideos por
inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides, las gammagrafias
con yodo radiactivo muestran un aumento difuso de la captacion
de yodo.
La enfermedad de Graves se trata con β-bloqueadores, que
abordan los sintomas relacionados con el aumento del tono β-
adrenergico (p. Ej., Taquicardia, palpitaciones, temblores y
ansiedad) y con medidas destinadas a disminuir la sintesis de
hormonas tiroideas, como la administracion de tionamidas ( p. ej.,
propiltiouracilo), ablacion con yodo radiactivo y tiroidectomia. La
cirugia se usa principalmente en pacientes que tienen bocios
grandes que comprimen las estructuras circundantes.

Conceptos clave La enfermedad de Graves

▪ La enfermedad de Graves, la causa mas comun de
hipertiroidismo endogeno, se caracteriza por la triada de
tirotoxicosis, oftalmopatia y dermopatia.
▪ La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmune causado
por la activacion de las celulas epiteliales tiroideas por
autoanticuerpos contra el receptor de TSH que imitan la accion de
la TSH (inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides).
▪ La tiroides en la enfermedad de Graves se caracteriza por
hipertrofia difusa e hiperplasia de foliculos e infiltrados linfoides;
El deposito de glicosaminoglicanos y los infiltrados linfoides son
responsables de la oftalmopatia y dermopatia.
▪ Las caracteristicas de laboratorio incluyen elevaciones de T3 y
T4 libres sericas y TSH serica disminuida.
Bocios difusos y El agrandamiento de la tiroides o bocio es causado por una
multinodulares sintesis alterada de la hormona tiroidea, que con mayor frecuencia
es el resultado de la deficiencia de yodo en la dieta. El deterioro
 de la sintesis de la hormona tiroidea conduce a un aumento
compensatorio del nivel serico de TSH, que, a su vez, causa
hipertrofia e hiperplasia de las celulas foliculares tiroideas y, en
ultima instancia, agrandamiento macroscopico de la glandula
tiroides. El aumento compensatorio de la masa funcional de la
glandula supera la deficiencia hormonal, asegurando un estado
metabolico eutiroideo en la mayoria de los individuos. Si el
trastorno subyacente es suficientemente grave (p. Ej., Un defecto
biosintetico congenito o una deficiencia endemica de yodo, que se
comenta mas adelante), las respuestas compensatorias pueden ser
inadecuadas, lo que da lugar a hipotiroidismo bocio. El grado de
agrandamiento de la tiroides es proporcional al nivel y la duracion
de la deficiencia de la hormona tiroidea. Los bocios se pueden
dividir ampliamente en dos tipos: difusos no toxicos y
multinodulares.
Bocio difuso no toxico El bocio difuso no toxico (simple) causa agrandamiento de toda la
(simple) glandula sin producir nodularidad. Debido a que los foliculos
agrandados estan llenos de coloide, se ha aplicado el termino
bocio coloide a esta afeccion. Este trastorno se presenta tanto en
una distribucion endemica como esporadica.
• El bocio endemico ocurre en areas geograficas donde el suelo, el agua y el suministro
de alimentos contienen niveles bajos de yodo. El termino
endemico se utiliza cuando los bocios estan presentes en mas del
10% de la poblacion de una region determinada. Estas
condiciones son particularmente comunes en las areas
montañosas del mundo, incluidos los Andes y el Himalaya, donde
la deficiencia de yodo esta muy extendida. La falta de yodo
conduce a una sintesis disminuida de hormona tiroidea y un
aumento compensatorio de TSH, lo que lleva a hipertrofia e
hiperplasia de las celulas foliculares y agrandamiento del bocio.
Con el aumento de la suplementacion de yodo en la dieta, la
frecuencia y la gravedad del bocio endemico han disminuido
significativamente, aunque hasta 200 millones de personas en
todo el mundo continuan en riesgo de sufrir una deficiencia grave
de yodo.
Las variaciones en la prevalencia del bocio endemico en regiones
con niveles similares de deficiencia de yodo apuntan a la
existencia de otras influencias causales, en particular sustancias
dieteticas, conocidas como bociogenos. Se ha documentado que la
ingestion de sustancias que interfieren con la sintesis de la
hormona tiroidea en algun nivel, como las verduras que
pertenecen a la familia Brassicaceae (Cruciferae) (p. Ej., Repollo,
coliflor, coles de Bruselas, nabos y mandioca) es bociogenica. Las
poblaciones nativas que subsisten a base de raiz de yuca estan
 particularmente en riesgo. La yuca contiene un tiocianato que
inhibe el transporte de yoduro dentro de la tiroides, empeorando
cualquier posible deficiencia de yodo concurrente.
• El bocio esporadico ocurre con menos frecuencia que el bocio endemico. Hay una
preponderancia femenina notable y una incidencia maxima en la
pubertad o en la edad adulta joven. El bocio esporadico puede ser
causado por varias afecciones, incluida la ingestion de sustancias
que interfieren con la sintesis de la hormona tiroidea. En otros
casos, el bocio puede ser el resultado de defectos enzimaticos
hereditarios que interfieren con la sintesis de la hormona tiroidea,
todos transmitidos como afecciones autosomicas recesivas (bocio
dishormonogenetico; ver antes). En la mayoria de los casos, sin
embargo, la causa del bocio esporadico no es evidente.
Morfologia Se pueden identificar dos fases en la evolucion del bocio no
toxico difuso: la fase hiperplasica y la fase de involucion coloide.
En la fase hiperplasica, la glandula tiroides se agranda de manera
difusa y simetrica, aunque el aumento suele ser modesto y la
glandula rara vez supera los 100 a 150 g. Los foliculos estan
revestidos por celulas columnares apiñadas, que pueden
acumularse y formar proyecciones similares a las que se observan
en la enfermedad de Graves. La acumulacion no es uniforme en
toda la glandula y algunos foliculos estan muy dilatados, mientras
que otros permanecen pequeños. Si el yodo de la dieta aumenta
posteriormente o si la demanda de hormona tiroidea disminuye, el
epitelio folicular estimulado involuciona para formar una
glandula agrandada y rica en coloides (bocio coloide). En estos
casos, la superficie cortada de la tiroides suele ser marron, algo
vidriosa y translucida. Histologicamente, el epitelio folicular es
aplanado y cuboidal, y el coloide es abundante durante los
periodos de involucion.
Evolucion clinico. Como se menciono anteriormente, la gran mayoria de las
personas con bocio simple son clinicamente eutiroideos. Por
tanto, las manifestaciones clinicas se relacionan principalmente
con los efectos de masa de la glandula tiroides agrandada (fig. 24-
14). Aunque las concentraciones sericas de T3 y T4 son normales,
la TSH serica suele estar elevada o en el rango superior de la
normalidad, como es de esperar en individuos ligeramente
eutiroideos. En los niños, el bocio dishormonogenetico, causado
por un defecto biosintetico congenito, puede inducir cretinismo.
Bocio multinodular Con el tiempo, los episodios recurrentes de hiperplasia e
involucion se combinan para producir un agrandamiento mas
irregular de la tiroides, denominado bocio multinodular.
Practicamente todos los bocios simples de larga data se
convierten en bocios multinodulares. Los bocios multinodulares
 producen los agrandamientos tiroideos mas extremos y se
confunden con mas frecuencia con neoplasias que con cualquier
otra forma de enfermedad tiroidea. Debido a que se derivan del
bocio simple, se presentan tanto en formas esporadicas como
endemicas, con la misma distribucion de mujer a hombre y
presumiblemente los mismos origenes, pero afectan a personas
mayores porque son complicaciones tardias.
Se cree que los bocios multinodulares surgen debido a variaciones
entre las celulas foliculares en su respuesta a estimulos externos,
como las hormonas troficas. Si algunas celulas de un foliculo
tienen una ventaja de crecimiento, quizas debido a anomalias
geneticas intrinsecas similares a las que dan lugar a los adenomas,
dichas celulas pueden dar lugar a clones de celulas en
proliferacion. Esto puede resultar en la formacion de un nodulo
cuyo crecimiento continuo es autonomo, sin el estimulo externo.
De acuerdo con este modelo, tanto los nodulos policlonales como
los monoclonales coexisten dentro del mismo bocio multinodular,
este ultimo presumiblemente surgido por la adquisicion de una
anomalia genetica que favorece el crecimiento. No es
sorprendente que se hayan identificado mutaciones activadoras
que afectan a proteinas de la via de señalizacion de TSH en un
subconjunto de nodulos tiroideos autonomos (las mutaciones de la
via de señalizacion de TSH y sus implicaciones se analizan en
“Adenomas”). La hiperplasia folicular desigual, la generacion de
nuevos foliculos y la acumulacion de coloide producen estres
fisico que puede conducir a la ruptura de foliculos y vasos,
seguida de hemorragias, cicatrizacion y, a veces, calcificaciones.
Con la cicatrizacion, aparece la nodularidad, que puede
acentuarse por el marco estromal preexistente de la glandula.
Morfologia Los bocios multinodulares son glandulas multilobuladas y
asimetricamente agrandadas que pueden alcanzar pesos de mas de
2000 g. El patron de agrandamiento es bastante impredecible y
puede afectar un lobulo mucho mas que el otro, produciendo
presion lateral sobre las estructuras de la linea media, como la
traquea y el esofago. En otros casos, el bocio crece detras del
esternon y las claviculas para producir el llamado bocio
intratoracico o profundo. En ocasiones, la mayor parte se oculta
detras de la traquea y el esofago; en otros casos, un nodulo puede
sobresalir, impartiendo el aspecto clinico de un nodulo solitario.
En la seccion cortada, se encuentran presentes nodulos irregulares
que contienen cantidades variables de coloide gelatinoso marron
(fig. 24-15A). Las lesiones mas antiguas tienen areas de
hemorragia, fibrosis, calcificacion y cambio quistico. La
apariencia microscopica incluye foliculos ricos en coloides
 revestidos por epitelio aplanado e inactivo y areas de hiperplasia
folicular, acompañadas de cambios degenerativos relacionados
con el estres fisico. A diferencia de las neoplasias foliculares, no
hay una capsula prominente entre los nodulos hiperplasicos y el
parenquima tiroideo comprimido residual (fig. 24-15B).
Evolucion clinico. Las caracteristicas clinicas dominantes del bocio multinodular son
las causadas por efectos de masa. Ademas de los efectos
cosmeticos obvios, los bocios pueden causar obstruccion de las
vias respiratorias, disfagia y compresion de grandes vasos en el
cuello y la parte superior del torax (sindrome de la vena cava
superior). La mayoria de los pacientes son eutiroideos o tienen
hipertiroidismo subclinico (identificado solo por niveles
reducidos de TSH), pero en una minoria sustancial de pacientes se
puede desarrollar un nodulo autonomo dentro de un bocio de
larga duracion y producir hipertiroidismo (bocio multinodular
toxico). Esta condicion, conocida como sindrome de Plummer, no
se acompaña de la oftalmopatia infiltrativa y la dermopatia de la
enfermedad de Graves. Se estima que se desarrollan nodulos
autonomos clinicamente evidentes en aproximadamente el 10%
de los bocios multinodulares durante un seguimiento de 10 años.
La incidencia de malignidad en los bocios multinodulares de larga
duracion es baja (<5%) pero no nula, y la preocupacion por la
malignidad surge en los bocios que muestran cambios repentinos
de tamaño o sintomas (p. Ej., Ronquera). Los nodulos dominantes
en un bocio multinodular pueden presentarse como un "nodulo
tiroideo solitario", imitando una neoplasia tiroidea. Una
gammagrafia con yodo radiactivo demuestra una captacion
desigual de yodo (incluido el nodulo autonomo "caliente"
ocasional) compatible con la afectacion parenquimatosa difusa y
una mezcla de nodulos hiperplasicos e involutivos. Una biopsia
por aspiracion con aguja fina es util y, a menudo, aunque no
siempre, puede facilitar la distincion entre la hiperplasia folicular
y una neoplasia de tiroides (vease mas adelante).
Neoplasias de tiroides El nodulo tiroideo solitario es una tumefaccion discreta palpable
dentro de una glandula tiroides aparentemente normal. La
incidencia estimada de nodulos palpables solitarios en la
poblacion adulta de los Estados Unidos varia entre el 1% y el
10%, pero es significativamente mayor en las regiones endemicas
de bocio. Los nodulos unicos son aproximadamente cuatro veces
mas comunes en mujeres que en hombres. La incidencia de
nodulos tiroideos aumenta a lo largo de la vida.
Desde un punto de vista clinico, la principal preocupacion en las
personas que presentan nodulos tiroideos es la posibilidad de una
neoplasia maligna. Afortunadamente, la inmensa mayoria de los
 nodulos solitarios de la tiroides resultan ser lesiones localizadas
no neoplasicas (p. Ej., Un nodulo dominante en el bocio
multinodular, quistes simples o focos de tiroiditis) o neoplasias
benignas como el adenoma folicular. De hecho, las neoplasias
benignas superan en numero a los carcinomas de tiroides en una
proporcion de casi 10: 1. Aunque menos del 1% de los nodulos
tiroideos solitarios son malignos, esto todavia representa
alrededor de 15.000 nuevos casos de carcinoma de tiroides por
año en los Estados Unidos. Afortunadamente, la mayoria de estos
canceres son indolentes; mas del 90% de los pacientes afectados
viven 20 años despues del diagnostico.
Varios criterios clinicos proporcionan pistas sobre la naturaleza
de un nodulo tiroideo:
• Los nodulos solitarios, en general, tienen mas probabilidades de
ser neoplasicos que los nodulos multiples.
• Los nodulos en pacientes mas jovenes tienen mas probabilidades
de ser neoplasicos que los de pacientes mayores.
• Los nodulos en los machos tienen mas probabilidades de ser
neoplasicos que en las hembras.
• Los antecedentes de radioterapia en la region de la cabeza y el
cuello se asocian con una mayor incidencia de neoplasias
tiroideas.
• Los nodulos funcionales que absorben yodo radiactivo en los
estudios de imagenes (nodulos calientes) tienen muchas mas
probabilidades de ser benignos que malignos.
Sin embargo, estas asociaciones y estadisticas son de poco
consuelo para un paciente, en quien el reconocimiento oportuno
de una malignidad puede salvarle la vida. En ultima instancia, la
evaluacion morfologica de un nodulo tiroideo dado, mediante
aspiracion con aguja fina y reseccion quirurgica, proporciona la
informacion mas definitiva sobre su naturaleza. En las siguientes
secciones se consideran los principales tumores de tiroides,
incluidos el adenoma y el carcinoma en sus diversas formas.
Adenomas Los adenomas de la tiroides son tipicamente masas aisladas y
discretas, derivadas del epitelio folicular y, por lo tanto, tambien
se conocen como adenomas foliculares. Clinicamente, los
adenomas foliculares pueden ser dificiles de distinguir de los
nodulos dominantes de hiperplasia folicular o de los carcinomas
foliculares menos comunes. En general, los adenomas foliculares
no son precursores de carcinomas; sin embargo, las alteraciones
geneticas compartidas apoyan la posibilidad de que al menos un
subconjunto de carcinomas foliculares surja en adenomas
preexistentes (ver mas adelante). Aunque la gran mayoria de los
adenomas no son funcionales, un pequeño subconjunto produce
 hormonas tiroideas y causa tirotoxicosis clinicamente aparente.
La produccion de hormonas en los adenomas funcionales
("adenomas toxicos") es independiente de la estimulacion de
TSH.
Patogenesis. Las mutaciones somaticas de la via de señalizacion del receptor
de TSH se encuentran en los adenomas toxicos, asi como en el
bocio multinodular toxico. Las mutaciones de ganancia de
funcion en uno de los dos componentes de este sistema de
señalizacion, con mayor frecuencia el gen que codifica el receptor
de TSH (TSHR) o la subunidad α de Gs (GNAS), hacen que las
celulas foliculares secreten hormona tiroidea independientemente
de la estimulacion de TSH ( “Autonomia tiroidea”). Esto conduce
a sintomas de hipertiroidismo y produce un nodulo funcional
"caliente" en las imagenes. En general, las mutaciones en la via de
señalizacion del receptor de TSH estan presentes en poco mas de
la mitad de los nodulos tiroideos toxicos. En particular, las
mutaciones TSHR y GNAS son raras en los carcinomas
foliculares; por tanto, los adenomas toxicos y el bocio
multinodular toxico no parecen ser precursores de malignidad.
Una minoria (<20%) de los adenomas foliculares no funcionantes
tienen mutaciones de RAS o PIK3CA, que codifica una
subunidad de la cinasa PI-3, o portan un gen de fusion PAX8-
PPARG, alteraciones geneticas que se comparten con los
carcinomas foliculares. Estos se describen con mas detalle en
"Carcinomas" (ver mas adelante).
Morfologia El adenoma tiroideo tipico es una lesion aislada, esferica y
encapsulada que esta demarcada del parenquima tiroideo
circundante por una capsula intacta bien definida (fig. 24-16A).
Estas caracteristicas son importantes para hacer la distincion de
los bocios multinodulares, que contienen multiples nodulos
incluso en pacientes que presentan clinicamente un nodulo
dominante solitario. Los adenomas foliculares tienen un promedio
de aproximadamente 3 cm de diametro, pero algunos son mucho
mas grandes (≥10 cm de diametro). En muestras recien resecadas,
el adenoma sobresale de la superficie del corte y comprime la
tiroides adyacente. El color varia de blanco grisaceo a marron
rojizo, segun la celularidad del adenoma y su contenido coloide.
Las areas de hemorragia, fibrosis, calcificacion y cambio quistico,
similares a las que se encuentran en los bocios multinodulares,
son comunes en los adenomas foliculares, en particular dentro de
las lesiones mas grandes.
Microscopicamente, las celulas constituyentes a menudo forman
foliculos de apariencia uniforme que contienen coloide (fig. 24-
16B). El patron de crecimiento folicular suele ser bastante distinto
 al de la tiroides no neoplasica adyacente. Las celulas neoplasicas
muestran poca variacion en el tamaño celular, la forma celular o
la morfologia nuclear, y las figuras mitoticas son raras. En
ocasiones, las celulas neoplasicas adquieren un citoplasma
granular eosinofilo brillante (cambio de celulas oxifilas o de
Hürthle) (fig. 24-17). El sello distintivo de todos los adenomas
foliculares es la presencia de una capsula intacta y bien formada
que rodea el tumor. Por lo tanto, una evaluacion cuidadosa de la
integridad de la capsula es fundamental para distinguir los
adenomas foliculares de los carcinomas foliculares, que
demuestran invasion capsular y / o vascular (ver mas adelante).
La actividad mitotica extensa, la necrosis o la celularidad alta
tambien justifican una inspeccion minuciosa para excluir el
carcinoma folicular y la variante folicular del carcinoma papilar
(vease mas adelante).
Caracteristicas clinicas. Muchos adenomas foliculares se presentan como masas
unilaterales indoloras que se descubren durante un examen fisico
de rutina. Las masas mas grandes pueden producir sintomas
locales, como dificultad para tragar. Los adenomas no funcionales
absorben menos yodo radiactivo que el parenquima tiroideo
normal. En la gammagrafia con radionuclidos, por lo tanto, los
adenomas no funcionales aparecen como nodulos frios en relacion
con el tejido tiroideo adyacente. Sin embargo, hasta el 10% de los
nodulos frios son malignos. Otras tecnicas utilizadas para evaluar
la sospecha de adenomas son la ecografia y la biopsia por
aspiracion con aguja fina. Debido a la necesidad de evaluar la
integridad capsular, el diagnostico definitivo de los adenomas
solo se puede hacer despues de un examen histologico cuidadoso
de la muestra resecada. Por lo tanto, los posibles adenomas de la
tiroides se extirpan quirurgicamente para excluir la malignidad.
Los adenomas foliculares no recurren ni hacen metastasis y tienen
un pronostico excelente.
Carcinomas Los carcinomas de tiroides son relativamente poco frecuentes en
los Estados Unidos y representan alrededor del 1,5% de todos los
canceres. Se ha observado un predominio femenino entre los
pacientes que desarrollan carcinoma de tiroides en la edad adulta
temprana y media. Por el contrario, los casos que se presentan en
la infancia y la edad adulta avanzada se distribuyen por igual
entre hombres y mujeres.
Los principales subtipos de carcinoma de tiroides y sus
frecuencias relativas son los siguientes:
• Carcinoma papilar (> 85% de los casos)
• Carcinoma folicular (5 a 15% de los casos)
• Carcinoma anaplasico (indiferenciado) (<5% de los casos)
 • Carcinoma medular (5% de los casos)
La mayoria de los carcinomas de tiroides (excepto los carcinomas
medulares) se derivan del epitelio folicular de la tiroides, y de
estos, la gran mayoria son lesiones bien diferenciadas. Debido a
las caracteristicas clinicas, moleculares y biologicas unicas
asociadas con cada variante de carcinoma de tiroides, estos
subtipos se describen por separado. Comenzamos con una
discusion de la patogenesis molecular de todos los canceres de
tiroides.
Patogenesis
Factores geneticos. En la patogenia de las cuatro variantes histologicas principales del
cancer de tiroides estan implicados distintos eventos geneticos.
Como se indico, los carcinomas medulares no surgen del epitelio
folicular. Las alteraciones geneticas de las tres neoplasias
malignas derivadas de las celulas foliculares se encuentran en las
vias de señalizacion del receptor del factor de crecimiento (fig.
24-18). Recordara que en las celulas normales, estas vias se
activan de forma transitoria mediante la union de ligandos del
factor de crecimiento soluble al dominio extracelular de las
tirosina quinasas receptoras, lo que da como resultado la
autofosforilacion del dominio citoplasmico del receptor. Esto a su
vez pone en movimiento eventos que conducen a la activacion de
RAS y dos brazos de señalizacion aguas abajo que involucran
MAP quinasa (MAPK) y PI-3 quinasa (PI3K). En los carcinomas
de tiroides, como ocurre con muchos canceres (capitulo 7), las
mutaciones de ganancia de funcion en los componentes de estas
vias conducen a su activacion constitutiva, lo que provoca una
proliferacion celular excesiva y una mayor supervivencia celular.
CARCINOMAS La mayoria de los carcinomas papilares tienen mutaciones con
PAPILARES. ganancia de funcion que involucran los genes que codifican los
receptores de tirosina quinasas RET o NTRK1, o en la serina /
treonina quinasa BRAF, que como recordara se encuentra en la
via MAPK (fig. 24-18).
• El gen RET se encuentra en el cromosoma 10q11, y el receptor
tirosina quinasa que codifica normalmente no se expresa en las
celulas foliculares tiroideas. En los canceres papilares, una
inversion paracentrica del cromosoma 10 o una translocacion
reciproca entre los cromosomas 10 y 17 coloca el dominio
tirosina quinasa de RET bajo el control transcripcional de genes
que se expresan constitutivamente en el epitelio tiroideo. Los
nuevos genes de fusion que se forman de esta manera se conocen
como RET / PTC (RET / carcinoma papilar de tiroides) y estan
presentes en aproximadamente el 20% al 40% de los canceres de
tiroides papilar. Hay mas de 15 parejas de fusion de RET y dos,
 denominadas PTC1 y PTC2, se observan con mayor frecuencia en
canceres papilares esporadicos. La frecuencia de reordenamientos
de RET / PTC es significativamente mayor en los canceres
papilares que surgen en el contexto de la exposicion a la
radiacion. Los reordenamientos RET / PTC producen genes que
codifican proteinas de fusion con actividad constitutiva de tirosina
quinasa. De manera similar, las inversiones o translocaciones
paracentricas de NTRK1 en el cromosoma 1q21 estan presentes
en 5 a 10% de los canceres de tiroides papilares. Estos eventos
geneticos tambien producen proteinas de fusion NTRK1
constitutivamente activas.
• BRAF codifica un componente de señalizacion intermedio en la
via MAP quinasa. De un tercio a la mitad de los carcinomas
papilares de tiroides albergan una mutacion de ganancia de
funcion en el gen BRAF, que con mayor frecuencia es un cambio
de valina a glutamato en el codon 600 (BRAFV600E). La
presencia de mutaciones en BRAF en carcinomas papilares se
correlaciona con factores pronosticos adversos como enfermedad
metastasica y extension extratiroidea. Como se analizo en otros
capitulos, tambien se encuentra una mutacion BRAF similar en
algunos otros canceres, incluidos los melanomas, la leucemia de
celulas pilosas y un subconjunto de canceres de colon, lo que
sugiere que diversos tumores pueden compartir una ruta similar a
la malignidad.
Debido a que los reordenamientos cromosomicos de los genes
RET o NTRK1 y las mutaciones de BRAF tienen efectos
redundantes sobre la señalizacion de la MAP quinasa, no es
sorprendente que usualmente (pero no siempre) sean eventos
mutuamente excluyentes. Las variantes histologicas del
carcinoma papilar demuestran algunas caracteristicas unicas con
respecto a la frecuencia o naturaleza de la mutacion BRAF (ver
mas adelante). De mayor interes, los reordenamientos de RET /
PTC y las mutaciones puntuales de BRAF no se observan en los
adenomas o carcinomas foliculares.
CARCINOMAS A diferencia de los carcinomas papilares, los carcinomas
FOLICULARES. foliculares se asocian con mutaciones adquiridas que activan el
RAS o el brazo PI-3K / AKT de la via de señalizacion del
receptor tirosina quinasa. Es evidente a partir de la figura 24-18
que se esperaria que las mutaciones activadas en RAS estimularan
las vias de señalizacion tanto de MAPK como de PI3K. No se
comprende por que las mutaciones RAS producen neoplasias
foliculares, en lugar de neoplasias papilares, un punto que pone de
relieve nuestra falta de comprension de los matices de la
señalizacion intracelular. Aproximadamente de un tercio a la
 mitad de los carcinomas foliculares de tiroides albergan
mutaciones puntuales de ganancia de funcion de RAS o PIK3CA
(el gen que codifica la quinasa PI-3), amplificaciones de PIK3CA
o mutaciones de perdida de funcion de PTEN, un gen supresor de
tumores y regulador negativo de esta via (fig. 24-18). Estas
alteraciones geneticas son casi siempre mutuamente excluyentes
en los carcinomas foliculares, en consonancia con su equivalencia
funcional. El aumento progresivo en la prevalencia de mutaciones
de RAS y PIK3CA desde adenomas foliculares benignos hasta
carcinomas foliculares y carcinomas anaplasicos (vease mas
adelante) sugiere una histogenesis y evolucion molecular
compartidas entre estos tumores foliculares.
Se ha descrito una translocacion unica (2; 3) (q13; p25) en un
tercio a la mitad de los carcinomas foliculares. Esta translocacion
crea un gen de fusion compuesto por porciones de PAX8, un gen
homeobox emparejado que es importante en el desarrollo de la
tiroides, y el gen del receptor activado por proliferador de
peroxisoma (PPARG), cuyo producto genico es un receptor de
hormonas nucleares implicado en la diferenciacion terminal de las
celulas. Menos del 10% de los adenomas foliculares albergan
genes de fusion PAX8-PPARG, y estos no se han documentado
hasta ahora en otras neoplasias tiroideas.
CARCINOMAS Estos tumores altamente agresivos y letales pueden surgir de
ANAPLASTICOS novo, o mas comunmente, por "desdiferenciacion" de un
(INDIFERENCIADOS). carcinoma papilar o folicular bien diferenciado. Las alteraciones
moleculares presentes en los carcinomas anaplasicos incluyen las
que tambien se observan en los carcinomas bien diferenciados (p.
Ej., Mutaciones en RAS o PIK3CA). Otros "exitos" geneticos,
como la inactivacion de TP53 o la activacion de mutaciones de β-
catenina, estan esencialmente restringidos a los carcinomas
anaplasicos y pueden contribuir a su comportamiento agresivo.
CARCINOMAS Los carcinomas de tiroides medulares familiares ocurren en la
TIROIDES neoplasia endocrina multiple tipo 2 (MEN-2, vease mas adelante)
MEDULARES. y se relacionan con mutaciones de la linea germinal RET que
conducen a la activacion constitutiva del receptor. Las mutaciones
RET tambien se observan en aproximadamente la mitad de los
canceres de tiroides medulares no familiares (esporadicos). Los
reordenamientos cromosomicos que involucran a RET, como las
translocaciones de RET / PTC informadas en canceres papilares,
no se observan en los carcinomas medulares.
Factores El principal factor de riesgo que predispone al cancer de tiroides
medioambientales. es la exposicion a la radiacion ionizante, en particular durante las
dos primeras decadas de vida. De acuerdo con esto, hubo un
marcado aumento en la incidencia de carcinomas papilares entre
 los niños expuestos a radiaciones ionizantes despues del desastre
nuclear de Chernobyl en 1986. La deficiencia de yodo en la dieta
(y por extension, una asociacion con el bocio) esta relacionada
con una mayor frecuencia de carcinomas foliculares.
Carcinoma papilar Los carcinomas papilares son la forma mas comun de cancer de
tiroides y representan casi el 85% de los canceres de tiroides
primarios en los Estados Unidos. Ocurren durante toda la vida,
pero con mayor frecuencia entre las edades de 25 y 50, y
representan la mayoria de los carcinomas de tiroides asociados
con la exposicion previa a radiacion ionizante. El diagnostico de
carcinoma papilar ha aumentado notablemente en los ultimos 30
años, en parte debido al reconocimiento de variantes foliculares
(ver mas adelante) que se clasificaron erroneamente en el pasado.
Morfologia Los carcinomas papilares pueden ser solitarios o multifocales.
Algunos tumores estan bien delimitados e incluso encapsulados;
otros infiltran el parenquima adyacente y tienen margenes mal
definidos. Los tumores pueden contener areas de fibrosis y
calcificacion y, a menudo, son quisticos. La superficie de corte a
veces revela focos papilares que apuntan al diagnostico. Las
caracteristicas microscopicas de las neoplasias papilares son las
siguientes (fig.24-19):
• Los carcinomas papilares pueden contener papilas ramificadas
que tienen un tallo fibrovascular cubierto por una o varias capas
de celulas epiteliales cuboidales. En la mayoria de las neoplasias,
el epitelio que recubre las papilas consiste en celulas cuboidales
bien diferenciadas, uniformes y ordenadas, pero en el otro
extremo estan aquellas con epitelio bastante anaplasico que
muestran una variacion considerable en la morfologia celular y
nuclear. Cuando estan presentes, las papilas del carcinoma papilar
difieren de las que se observan en las areas de hiperplasia por ser
mas complejas y tener nucleos fibrovasculares densos.
• Los nucleos de las celulas de carcinoma papilar contienen
cromatina finamente dispersa, que les confiere un aspecto
opticamente transparente o vacio, dando lugar a la designacion de
nucleos de ojo de vidrio esmerilado u Orphan Annie. Ademas, las
invaginaciones del citoplasma pueden dar la apariencia de
inclusiones intranucleares ("pseudoinclusiones") o surcos
intranucleares. El diagnostico de carcinoma papilar se puede
realizar con base en estas caracteristicas nucleares, incluso en
ausencia de arquitectura papilar.
• A menudo se encuentran presentes estructuras concentricamente
calcificadas denominadas cuerpos de psammoma, por lo general
dentro de los nucleos de las papilas. Estas estructuras casi nunca
se encuentran en los carcinomas foliculares y medulares, por lo
que, cuando estan presentes en el material de aspiracion con aguja
fina, son una fuerte indicacion de que la lesion es un carcinoma
papilar.
• A menudo hay focos de invasion linfatica por tumor, pero la
afectacion de los vasos sanguineos es relativamente infrecuente,
sobre todo en lesiones mas pequeñas. Las metastasis a los
ganglios linfaticos cervicales adyacentes se producen hasta en la
mitad de los casos.
Hay mas de una docena de variantes histologicas de carcinoma
papilar que pueden imitar otras lesiones tiroideas o albergar
distintas implicaciones pronosticas; la mayoria estan mas alla del
alcance de este libro. La variante mas comun, y la mas propensa a
un diagnostico erroneo, es la variante folicular, que tiene los
rasgos nucleares caracteristicos del carcinoma papilar y una
arquitectura casi totalmente folicular. Los carcinomas papilares
variantes foliculares pueden estar encapsulados o mal
circunscritos e infiltrantes. La variante folicular encapsulada del
carcinoma papilar tiene un pronostico generalmente favorable,
mientras que las lesiones infiltrativas y mal circunscritas
necesitan un tratamiento mas agresivo. Las alteraciones geneticas
en la variante folicular, especialmente los tumores encapsulados,
demuestran varias distinciones de los carcinomas papilares
convencionales, incluida una frecuencia mas baja de
reordenamientos de RET / PTC, una frecuencia mas baja y un
espectro diferente de mutaciones BRAF, y una frecuencia
significativamente mayor de mutaciones RAS. Cuando se
considera junto con su mayor propension a la angioinvasion y la
menor incidencia de metastasis en los ganglios linfaticos, se ha
hecho evidente que al menos un subconjunto de la variante
folicular encapsulada muestra caracteristicas biologicas que son
mas comparables a los carcinomas foliculares minimamente
invasivos (ver mas adelante) que los convencionales. carcinomas
papilares.
La variante de celulas altas tiene celulas columnares altas con
citoplasma intensamente eosinofilico que recubre las estructuras
papilares. Estos tumores tienden a ocurrir en personas mayores y
tienen mayor frecuencia de invasion vascular, extension
extratiroidea y metastasis cervicales y distantes que el carcinoma
papilar de tiroides convencional. Los carcinomas papilares
variantes de celulas altas albergan mutaciones BRAF en la
mayoria de los casos (55% a 100%) y, a menudo, tambien tienen
translocaciones RET / PTC. La aparicion de estas dos
aberraciones juntas puede mejorar sinergicamente la señalizacion
de MAPK, contribuyendo al comportamiento agresivo de esta
 variante.
Una variante esclerosante difusa inusual del carcinoma papilar se
presenta en individuos mas jovenes, incluidos los niños. El tumor
tiene un patron de crecimiento papilar prominente entremezclado
con areas solidas que contienen nidos de metaplasia escamosa.
Como sugiere el nombre, existe una fibrosis extensa y difusa en
toda la glandula tiroides, a menudo asociada con un infiltrado
linfocitico prominente, que simula la tiroiditis de Hashimoto. Las
metastasis en los ganglios linfaticos estan presentes en casi todos
los casos. Los carcinomas variantes esclerosantes difusos carecen
de mutaciones BRAF, pero se encuentran translocaciones RET /
PTC en aproximadamente la mitad de los casos.
Finalmente, el microcarcinoma papilar se define como un
carcinoma papilar convencional de menos de 1 cm de tamaño.
Estas lesiones suelen llamar la atencion como un hallazgo
incidental en pacientes sometidos a cirugia y pueden ser
precursores de los carcinomas papilares tipicos.
Evolucion clinico. La mayoria de los carcinomas papilares convencionales se
presentan como nodulos tiroideos asintomaticos, pero la primera
manifestacion puede ser una masa en un ganglio linfatico
cervical. Curiosamente, la presencia de metastasis ganglionares
cervicales aisladas no tiene una influencia significativa en el
pronostico, que en general es bueno. La mayoria de los
carcinomas son nodulos unicos que se mueven libremente con la
glandula tiroides durante la deglucion y no se pueden distinguir
en el examen de los nodulos benignos. La ronquera, la disfagia, la
tos o la disnea sugieren una enfermedad avanzada. En una
minoria de pacientes, las metastasis hematogenas estan presentes
en el momento del diagnostico, mas comunmente en el pulmon.
Se han utilizado una variedad de pruebas de diagnostico para
ayudar a separar los nodulos tiroideos benignos de los malignos,
incluida la exploracion con radionuclidos y la aspiracion con
aguja fina. Los carcinomas papilares son masas frias en
escintiscanos. Las mejoras en el analisis citologico han hecho que
la citologia por aspiracion con aguja fina sea una prueba confiable
para distinguir entre nodulos benignos y malignos. Las
caracteristicas nucleares a menudo se demuestran muy bien en
muestras aspiradas.
Los canceres de tiroides papilares tienen un pronostico excelente,
con una tasa de supervivencia a 10 años superior al 95%. Entre el
5% y el 20% de los pacientes tienen recurrencias locales o
regionales, y entre el 10% y el 15% tienen metastasis a distancia.
El pronostico de una persona con canceres de tiroides papilares
depende de varios factores que incluyen la edad (en general, es
 menos favorable en pacientes mayores de 40 años), la presencia
de extension extratiroidea y la presencia de metastasis a distancia
(estadio).
Carcinoma folicular Los carcinomas foliculares representan del 5% al 15% de los
canceres tiroideos primarios, pero son mas frecuentes en areas
con deficiencia de yodo en la dieta, donde constituyen del 25% al
40% de los canceres tiroideos. Son mas frecuentes en mujeres (3:
1) y se presentan con mas frecuencia en pacientes de edad
avanzada que los carcinomas papilares; la incidencia maxima se
situa entre los 40 y los 60 años.
Morfologia Los carcinomas foliculares son nodulos unicos que pueden estar
bien circunscritos o ser muy infiltrantes (fig. 24-20A). Las
lesiones bien delimitadas pueden ser extremadamente dificiles de
distinguir de los adenomas foliculares mediante un examen
macroscopico. Las lesiones mas grandes pueden penetrar en la
capsula e infiltrarse mucho mas alla de la capsula tiroidea hacia el
cuello adyacente. Son de gris a tostado a rosa en la seccion
cortada y pueden ser algo translucidos debido a la presencia de
foliculos grandes llenos de coloides. A veces se presentan
cambios degenerativos, como fibrosis central y focos de
calcificacion.
Microscopicamente, la mayoria de los carcinomas foliculares
estan compuestos por celulas bastante uniformes que forman
pequeños foliculos que contienen coloide, que recuerda bastante a
la tiroides normal (fig. 24-20B). En otros casos, la diferenciacion
folicular puede ser menos aparente y puede haber nidos u hojas de
celulas sin coloide. Los tumores ocasionales estan dominados por
celulas con abundante citoplasma eosinofilico granular (celula de
Hürthle o variante oncocitica del carcinoma folicular). Cualquiera
que sea el patron, los nucleos carecen de las caracteristicas tipicas
del carcinoma papilar y los cuerpos de psammoma no estan
presentes. Si bien las caracteristicas nucleares (nucleos
opticamente transparentes, surcos nucleares) son utiles para
distinguir las neoplasias papilares de las foliculares, no existe una
diferencia citologica confiable entre los adenomas foliculares y
los carcinomas foliculares minimamente invasivos. Hacer esta
distincion requiere un muestreo histologico extenso de la interfaz
tumor-capsula-tiroides para excluir invasion capsular o vascular
(fig. 24-21). El criterio de invasion vascular es aplicable solo a los
vasos capsulares y los espacios vasculares mas alla de la capsula;
la presencia de tapones tumorales dentro de los vasos sanguineos
intratumorales tiene poca importancia pronostica. A diferencia de
los canceres papilares, la diseminacion linfatica es poco comun en
los canceres foliculares.
 A diferencia de los canceres foliculares minimamente invasivos,
el diagnostico de carcinoma es obvio en los carcinomas
foliculares ampliamente invasivos, que infiltran el parenquima
tiroideo y los tejidos blandos extratiroideos. Histologicamente,
estos canceres tienden a tener una mayor proporcion de patron de
crecimiento solido o trabecular, menos evidencia de
diferenciacion folicular y una mayor actividad mitotica.
Evolucion clinico. Los carcinomas foliculares se presentan como nodulos indoloros
de crecimiento lento. Con mayor frecuencia son nodulos frios en
la gammagrafia, aunque las lesiones raras y mejor diferenciadas
pueden ser hiperfuncionales, absorber yodo radiactivo y parecer
calidas en la gammagrafia. Debido a que los carcinomas
foliculares tienen poca propension a invadir linfaticos, los
ganglios linfaticos regionales rara vez se ven afectados, pero la
diseminacion vascular (hematogena) es comun, con metastasis a
huesos, pulmones, higado y otros lugares.
El pronostico depende en gran medida de la extension de la
invasion y el estadio de presentacion. El carcinoma folicular
ampliamente invasivo a menudo se presenta con metastasis
sistemicas y hasta la mitad de los pacientes afectados sucumben a
la enfermedad en un plazo de 10 años. Esto contrasta claramente
con los carcinomas foliculares minimamente invasivos, que tienen
una tasa de supervivencia a 10 años superior al 90%. La mayoria
de los carcinomas foliculares se tratan con tiroidectomia total
seguida de la administracion de yodo radiactivo, que se puede
utilizar para identificar metastasis y extirpar tales lesiones.
Ademas, debido a que cualquier carcinoma folicular residual
puede responder a la estimulacion con TSH, los pacientes
generalmente se tratan con hormona tiroidea despues de la cirugia
para suprimir los niveles endogenos de TSH. Los niveles sericos
de tiroglobulina se utilizan para monitorear la recurrencia del
tumor, porque esta proteina tiroidea apenas deberia ser detectable
en un paciente que no tiene la enfermedad.
Carcinoma anaplasico Los carcinomas anaplasicos son tumores indiferenciados del
(indiferenciado) epitelio folicular tiroideo, que representan menos del 5% de los
tumores tiroideos. Son agresivos, con una tasa de mortalidad
cercana al 100%. Los pacientes con carcinoma anaplasico son
mayores que aquellos con otros tipos de cancer de tiroides, con
una edad media de 65 años. Aproximadamente una cuarta parte
de los pacientes con carcinomas tiroideos anaplasicos tienen
antecedentes de carcinoma tiroideo bien diferenciado y otra cuarta
parte alberga un tumor concurrente bien diferenciado en la
muestra resecada.
Morfologia Microscopicamente, estas neoplasias se componen de celulas
 altamente anaplasicas, con morfologia variable, que incluyen (1)
celulas gigantes pleomorficas grandes, que incluyen celulas
gigantes multinucleadas similares a osteoclastos ocasionales; (2)
celulas fusiformes con apariencia sarcomatosa; y (3) celulas
fusiformes y gigantes mixtas. En algunos tumores pueden estar
presentes focos de diferenciacion papilar o folicular, lo que
sugiere un origen de un carcinoma mejor diferenciado. Las
celulas neoplasicas expresan marcadores epiteliales como la
citoqueratina, pero suelen ser negativos para los marcadores de
diferenciacion tiroidea, como la tiroglobulina.
Evolucion clinico. Los carcinomas anaplasicos suelen presentarse como una masa
voluminosa en el cuello que crece rapidamente. En la mayoria de
los casos, la enfermedad ya se ha propagado mas alla de la
capsula tiroidea hacia las estructuras adyacentes del cuello o ha
hecho metastasis a los pulmones en el momento de la
presentacion. Son frecuentes los sintomas relacionados con la
compresion y la invasion, como disnea, disfagia, ronquera y tos.
No existen terapias efectivas y la enfermedad es casi
uniformemente fatal. Aunque las metastasis a sitios distantes son
comunes, en la mayoria de los casos la muerte ocurre en menos
de 1 año como resultado del crecimiento agresivo y compromiso
de estructuras vitales en el cuello.
Carcinoma medular Los carcinomas medulares de tiroides son neoplasias
neuroendocrinas derivadas de las celulas parafoliculares, o celulas
C, de la tiroides y representan aproximadamente el 5% de las
neoplasias de tiroides. Los carcinomas medulares, similares a las
celulas C normales, secretan calcitonina, cuya medicion juega un
papel importante en el diagnostico y seguimiento postoperatorio
de los pacientes. En algunos casos, las celulas tumorales elaboran
otras hormonas polipeptidicas, como serotonina, ACTH y peptido
intestinal vasoactivo (VIP). Aproximadamente el 70% de los
tumores surgen esporadicamente. El resto ocurre en el contexto
del sindrome de MEN 2A o 2B o como tumores familiares sin un
sindrome de MEN asociado (carcinoma de tiroides medular
familiar o FMTC; consulte “Sindromes de neoplasia endocrina
multiple”). Recuerde que la activacion de mutaciones puntuales
en el protooncogen RET juega un papel importante en el
desarrollo de carcinomas medulares familiares y esporadicos. Los
casos asociados a NEM tipo 2A o 2B se presentan en pacientes
mas jovenes e incluso pueden surgir durante la primera decada de
la vida. Por el contrario, los carcinomas medulares esporadicos y
familiares son lesiones de la edad adulta, con una incidencia
maxima en los años 40 y 50.
Morfologia Los carcinomas tiroideos medulares esporadicos se presentan
 como un nodulo solitario (fig. 24-22A). Por el contrario, la
bilateralidad y la multicentricidad son frecuentes en los casos
familiares. Las lesiones mas grandes a menudo contienen areas de
necrosis y hemorragia y pueden extenderse a traves de la capsula
de la tiroides. El tejido tumoral es firme, de color gris palido a
bronceado e infiltrante. Puede haber focos de hemorragia y
necrosis en las lesiones mas grandes.
Microscopicamente, los carcinomas medulares se componen de
celulas poligonales a fusiformes, que pueden formar nidos,
trabeculas e incluso foliculos. En algunos tumores hay celulas
pequeñas y mas anaplasicas y pueden ser el tipo de celula
predominante. En muchos casos hay depositos de amiloide
acelular derivados de polipeptidos de calcitonina en el estroma
(fig. 24-22B). La calcitonina es facilmente demostrable dentro del
citoplasma de las celulas tumorales, asi como en el amiloide
estromal por metodos inmunohistoquimicos. Como ocurre con
todos los tumores neuroendocrinos, la microscopia electronica
revela un numero variable de granulos densos a los electrones
unidos a la membrana dentro del citoplasma de las celulas
neoplasicas (fig. 24-23). Una de las caracteristicas de los canceres
medulares familiares es la presencia de hiperplasia multicentrica
de celulas C en el parenquima tiroideo circundante, una
caracteristica que suele estar ausente en las lesiones esporadicas y
que se cree que es una lesion precursora en los casos familiares.
Por lo tanto, la presencia de multiples grupos prominentes de
celulas C diseminadas por todo el parenquima deberia despertar el
espectro de una predisposicion hereditaria, incluso si no hay
antecedentes familiares.
Evolucion clinico. Los casos esporadicos de carcinoma medular llegan a la atencion
medica con mayor frecuencia como una masa en el cuello, a veces
asociada con disfagia o ronquera. En algunos casos, las
manifestaciones iniciales son las de un sindrome paraneoplasico
causado por la secrecion de una hormona peptidica (p. Ej.,
Diarrea debido a la secrecion de VIP o sindrome de Cushing
debido a ACTH). En particular, la hipocalcemia no es una
caracteristica destacada, a pesar de la presencia de niveles
elevados de calcitonina. Ademas de la calcitonina circulante, la
secrecion de antigeno carcinoembrionario por las celulas
neoplasicas es un biomarcador util, especialmente para la
evaluacion prequirurgica de la carga tumoral y en los tumores
negativos para calcitonina.
Los pacientes con sindromes familiares pueden llamar la atencion
debido a sintomas localizados en la tiroides o como resultado de
neoplasias endocrinas en otros organos (p. Ej., Glandulas
 suprarrenales o paratiroides). Los carcinomas medulares que
surgen en el contexto de MEN-2B son generalmente mas
agresivos y metastatizan con mas frecuencia que los que ocurren
en pacientes con tumores esporadicos, MEN-2A o FMTC. Como
se discutira mas adelante, a los pacientes asintomaticos con MEN-
2 que portan mutaciones de la linea germinal RET se les ofrece
tiroidectomia profilactica lo antes posible para prevenir el
desarrollo inevitable de carcinomas medulares, el principal factor
de riesgo de mal pronostico en estos individuos. A veces, el unico
hallazgo histologico en la tiroides resecada de portadores
asintomaticos es la presencia de hiperplasia de celulas C o
carcinomas "micromedulares" pequeños (<1 cm). Recientemente
se han desarrollado varios inhibidores de molecula pequeña de la
tirosina quinasa RET y se estan probando en individuos con
carcinomas medulares.
Conceptos clave Neoplasias de tiroides
▪ La mayoria de las neoplasias de tiroides se manifiestan como
nodulos tiroideos solitarios; solo el 1% de todos los nodulos
tiroideos son neoplasicos.
▪ Los adenomas foliculares son las neoplasias benignas mas
comunes, mientras que el carcinoma papilar es la neoplasia
maligna mas comun.
▪ En la carcinogenesis tiroidea intervienen multiples vias
geneticas. Algunas de las anomalias geneticas que son bastante
exclusivas de los canceres de tiroides incluyen genes de fusion
PAX8 / PPARG o mutaciones que activan RAS o PI-3K (en
carcinomas foliculares), reordenamientos cromosomicos que
involucran al oncogen RET o mutaciones en BRAF (en
carcinomas papilares) y mutaciones de RET (en carcinomas
medulares).
▪ Tanto los adenomas foliculares como los carcinomas estan
compuestos por celulas epiteliales foliculares bien diferenciadas;
estos ultimos se distinguen por evidencia de invasion capsular y /
o vascular.
▪ Los carcinomas papilares se reconocen basandose en
caracteristicas nucleares (nucleos en vidrio esmerilado,
pseudoinclusiones) incluso en ausencia de papilas. Los cuerpos de
psammoma son un rasgo caracteristico de los canceres papilares;
estas neoplasias a menudo hacen metastasis a traves de los vasos
linfaticos, pero el pronostico es excelente.
▪ Se cree que los carcinomas anaplasicos surgen por
desdiferenciacion de neoplasias mas diferenciadas. Son canceres
altamente agresivos y uniformemente letales.
▪ Los canceres medulares son neoplasias que surgen de las celulas
 C parafoliculares y pueden ocurrir en entornos esporadicos (70%)
o familiares (30%). La multicentricidad y la hiperplasia de celulas
C son caracteristicas de los casos familiares. Los depositos de
amiloide son un hallazgo histologico caracteristico.
Anomalias congenitas El quiste del conducto tirogloso es la anomalia congenita de la
tiroides clinicamente significativa mas comun. Un trayecto
sinusal puede persistir como vestigio del desarrollo tubular de la
glandula tiroides. Partes de este tubo pueden obliterarse, dejando
pequeños segmentos para formar quistes. Estos ocurren a
cualquier edad y pueden no ser evidentes hasta la edad adulta. Las
secreciones mucinosas y claras pueden acumularse dentro de los
quistes para formar masas esfericas o tumefacciones fusiformes,
rara vez de mas de 2 a 3 cm de diametro, que se presentan en la
linea media del cuello anterior a la traquea. Los segmentos del
conducto y los quistes que se encuentran en la parte alta del cuello
estan revestidos por un epitelio escamoso estratificado que se
asemeja a la cobertura de la porcion posterior de la lengua en la
region del foramen ciego. Las anomalias que ocurren en la parte
inferior del cuello, mas proximal a la glandula tiroides, estan
revestidas por un epitelio que se asemeja al epitelio acinar
tiroideo. De manera caracteristica, subyacente al epitelio de
revestimiento, hay un infiltrado linfocitico intenso. La infeccion
superpuesta puede convertir estas lesiones en cavidades de
absceso y, en raras ocasiones, dan lugar a canceres.
Diabetes mellitus El ojo se ve profundamente afectado por la diabetes mellitus. Ya se han
mencionado los efectos de la hiperglucemia sobre el cristalino y el iris.
El engrosamiento de la membrana basal del epitelio de la pars plicata
del cuerpo ciliar es un marcador histologico fiable de diabetes mellitus
en el ojo (fig. 29-20) y recuerda cambios similares en el mesangio
glomerular. Esta discusion se centra en la microangiopatia retiniana
asociada con la diabetes mellitus, un prototipo para la consideracion de
otras microangiopatias retinianas.
Morfologia
La vasculopatia retiniana de la diabetes mellitus se puede clasificar en retinopatia
diabetica proliferativa y no proliferativa.
La retinopatia diabetica no proliferativa incluye un espectro de
cambios que resultan de anomalias estructurales y funcionales de los
vasos retinianos (es decir, confinado debajo de la membrana limitante
interna de la retina). Como ocurre con la microangiopatia diabetica en
general, la membrana basal de los vasos sanguineos de la retina esta
engrosada. Ademas, el numero de pericitos en relacion con las celulas
endoteliales disminuye. Los microaneurismas son una manifestacion
importante de la microangiopatia diabetica. Son tipicamente mas
pequeños que la resolucion de los oftalmoscopios directos, y los
hallazgos descritos habitualmente como microaneurismas por
oftalmoscopia pueden de hecho ser microhemorragias retinianas. Los
cambios estructurales en la microcirculacion retiniana se han asociado
con una ruptura fisiologica de la barrera hemato-retiniana. Recuerde
que el VEGF se llamo inicialmente factor de permeabilidad vascular.
Por lo tanto, la microcirculacion retiniana en los diabeticos puede ser
excepcionalmente permeable, dando lugar a edema macular, una causa
comun de perdida visual en estos pacientes. Los cambios vasculares
tambien pueden producir exudados que se acumulan en la capa
plexiforme externa. Aunque la microcirculacion retiniana suele ser
hiperpermeable, tambien esta sujeta a los efectos de la microoclusion.
Tanto la incompetencia vascular como las microoclusiones vasculares
pueden visualizarse clinicamente despues de la inyeccion intravenosa
de fluoresceina. La falta de perfusion de la retina debido al cambio
microcirculatorio descrito anteriormente se asocia con una regulacion
positiva de VEGF y angiogenesis intrarretiniana (ubicada debajo de la
membrana limitante interna de la retina).
La retinopatia diabetica proliferativa se define por la aparicion de
nuevos vasos que brotan en la superficie de la cabeza del nervio optico
(denominada "neovascularizacion del disco") o la superficie de la
retina ("designada por el termino nebuloso neovascularizacion en otro
lugar") (Fig. 24-42C). El termino "neovascularizacion retiniana" solo
se aplica cuando los vasos recien formados rompen la membrana
limitante interna de la retina. La cantidad y ubicacion de la
 neovascularizacion retiniana guian al oftalmologo en el tratamiento de
la retinopatia diabetica proliferativa. La red de vasos recien formados
se conoce como membrana neovascular. Esta compuesto por vasos
angiogenicos con o sin un estroma glial o fibroso de soporte sustancial
(fig. 29-21B).
Si el humor vitreo no se ha desprendido y la hialoides posterior esta
intacta, las membranas neovasculares se extienden a lo largo del plano
potencial entre la membrana limitante interna de la retina y la hialoides
posterior. Si el humor vitreo se separa posteriormente de la membrana
limitante interna de la retina (desprendimiento de vitreo posterior),
puede producirse una hemorragia masiva de la membrana neovascular
rota. Ademas, las cicatrices asociadas con la organizacion de la
membrana neovascular retiniana pueden arrugar la retina, interrumpir
la orientacion de los fotorreceptores retinianos y producir distorsion
visual, y pueden ejercer traccion sobre la retina, separandola del EPR
(desprendimiento de retina). El desprendimiento de retina por traccion
puede comenzar como un desprendimiento no regmatogeno, pero la
traccion intensa puede desgarrar la retina y producir un
desprendimiento regmatogeno por traccion.
La neovascularizacion retiniana puede ir acompañada del desarrollo de
una membrana neovascular en la superficie del iris, presumiblemente
secundaria a niveles elevados de VEGF en el humor acuoso. La
contraccion de la membrana neovascular del iris puede provocar
adherencias entre el iris y la red trabecular (sinequias anteriores),
ocluyendo asi una via principal para el flujo de salida del humor
acuoso y contribuyendo asi a la elevacion de la presion intraocular
(glaucoma neovascular).
La ablacion de la retina no perfundida mediante fotocoagulacion con laser o criopexia
desencadena la regresion de la neovascularizacion tanto de la retina como del iris, lo que
enfatiza el papel central que tiene la hipoxia retiniana en estos trastornos. Mas recientemente,
la inyeccion de inhibidores de VEGF en el vitreo se ha utilizado para tratar el edema macular
diabetico y la neovascularizacion retiniana, un ejemplo exitoso de como el conocimiento de la
patogenesis molecular de una afeccion puede evolucionar hacia una estrategia terapeutica
exitosa.

Nefropatia diabetica
La diabetes mellitus es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad renal, y la
nefropatia diabetica es la principal causa de insuficiencia renal cronica en los Estados Unidos.
La enfermedad renal avanzada o en etapa terminal ocurre hasta en el 40% de los diabeticos
insulinodependientes 1 y los diabeticos tipo 2. La patologia y patogenia de este trastorno se
comenta en el capitulo 24.