Ciclo celular

El ciclo de la división de la mayoría de las células consiste en cuatro procesos que son coordinados: Crecimiento
celular, replicación del ADN, distribución de los cromosomas duplicados a las células hijas, y división celular.

Fases.

El ciclo se divide en dos etapas, mitosis e interfase. La mitosis es la división del núcleo y termina con la citocinesis.
Durante la interfase los cromosomas se descondensan y se distribuyen por el núcleo. También en la interfase ocurre
el crecimiento celular y la replicación del ADN. El ADN solo se sintetiza durante una parte de la interfase. La fase M
del ciclo corresponde con la mitosis. A esta le sigue la fase G1, que corresponde al intervalo ente mitosis y
replicación del ADN, donde la célula es metabólicamente activa y creciendo. La sigue la fase S en la que se sintetiza
el ADN, es decir, su replicación. Tras finalizar la síntesis, se entra en la fase g2, el segundo intervalo en el cual la
célula crece más y sintetiza proteínas en preparación para la mitosis.

Regulación del ciclo celular por crecimiento celular y señales extracelulares.

La progresión de las células a través del ciclo de división celular se regula, por señales del medio, así como por
señales internas.

Uno de los puntos de regulación principales se encuentra avanzada la fase G1 y se denomina Punto de restricción. El
paso a través del ciclo celular se regula a través de factores de crecimiento. En presencia de estos, rebasan el punto
de restricción y se ven determinadas a proseguir por el ciclo. Por otro lado, si los factores de crecimiento no son los
adecuados se frena la progresión y la célula entra en arresto, o G0.

Puntos de control del ciclo celular.

La coordinación de las diferentes fases del ciclo celular depende de los distintos puntos de control que previenen la
entrada a la siguiente fase, hasta que los eventos de la fase precedente hayan finalizado. Los puntos de control de
daños al ADN garantizan que el ADN dañado no se replicará ni se trasmitirá a las células hijas. Estos puntos funcionan
en G1, S y G2. El ADN activa una vía de señalización que da lugar a la detención del ciclo celular y a su vez la
reparación de cualquier lesión en el ADN.

Reguladoras de la progresión celular.

Complejo Ciclina CDK

Ciclina – CDK
G1 Ciclina D Cdk 4, Cdk 6

G1 / S Ciclina E Cdk 2

S Ciclina A Cdk 2

M Ciclina B Cdk 1

Familias de ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas.

Los ciclos celulares de los eucariotas superiores no solo se controlan por los factores de crecimiento, sino también
por proteínas quinasas relacionadas con Cdk1, que se denominan quinasas dependientes de ciclina. Todas las
proteínas miembros de la familia de Cdk se asocian con ciclinas especificas para seguir la progresión por el ciclo.

Un vínculo importante entre la señalización por los factores de crecimiento y la progresión del ciclo celular son las
ciclinas tipo D. La síntesis de ciclina D se induce como respuesta a la estimulación por factores de crecimiento, que
activan la vía Ras, Raf, MEK, ERK, y esta ciclina sigue siendo sintetizada mientras siga habiendo factores de
crecimiento. Cuando están presentes, los complejos Cdk4-6/Ciclina D hacen que la célula rebase el punto de
restricción. Si, en cambio, no hay factores de crecimiento presentes la ciclina D es degradada rápidamente y las
células no pasan de G1 a S, sino que entran en arresto.
Ciclo celular
Las proteínas Rb se regulan mediante cambios en su
fosforilación a medida que las células avanzan por el ciclo,
estas son fosforiladas por los complejos Cdk4-6/CiclinaD a
medida que la célula rebasa el punto de restricción. Rb
poco fosforilado se une a los miembros de la familia de los factores de transcripción E2F, los cuales regulan la
expresión de genes relacionados con la progresión del ciclo. Dicho de otra
forma, en su estado no fosforilado Rb se une al factor E2F e inhibe la
transcripción de sus genes diana, la fosforilación de Rb mediada por el
complejo Cdk4-6/CiclinaD generaría que se disocie del factor y permita que
éste transcriba sus genes diana.

La entrada a fase S esta mediada por la activación de los complejos

Cdk2/Ciclina E. La síntesis de la Ciclina E es uno de los productos de los
genes diana del factor E2F, aunque la actividad del complejo Cdk2/Ciclina E
es inhibida mediante la proteína p27. Esta inhibición es eliminada a medida
que la célula progresa a través de G1: los factores de crecimiento mediante
las vías Ras, Raf, MEK, ERK y PI3-quinasa/Akt, reduce la transcripción y
traducción de p27. Una vez que se activa el complejo Cdk2/Ciclina E esta
cataliza la degradación de p27 mediante su fosforilación y dirigiéndolo hacia
su ubiquitinación. Así, se produce la progresión hacia la fase S.

Fase S y regulación de la replicación del ADN.

La replicación de ADN se inicia mediante la actividad de las proteínas MCM

helicasa, que son reguladas por los complejos Ciclina/Cdk. Estas MCM helicasas se unen con los orígenes de
replicación junto con el complejo ORC, de reconocimiento de origen. Estas proteínas permanecen inactivas
formando el complejo PRE-Replicación durante G1 y se activan cuando la célula entra en fase S.

El complejo Cdk2/Ciclina E fosforila varias proteínas que son reclutadas en el complejo de pre-replicacion. También,
Cdk2/Ciclina E induce la inhibición de APC/C lo cual conduce a la activación de la proteína quinasa DDK, que
fosforila a las proteínas MCM directamente. Estas fosforilaciones provocan que se inicie la replicación del ADN.

Puntos de control de lesiones en el ADN

Esto puntos de control de lesiones del

ADN mantienen la integridad del
genoma y detienen el ciclo celular en
respuesta a la lesión o incompletamente
replicado. Estos puntos se encuentran
en G1, S y G2. En la detención del ciclo
celular frente a estos daños, intervienen
las quinasas ATR y ATM. No solamente
inducen la detención del ciclo, sino
también pueden activar las vías de
reparación del ADN o sino, la apoptosis.
ATR se activa por las roturas de la hebra
sencilla, mientras que ATM lo hace por las de doble hebra. Una vez activadas fosforilan y activan quinasas de los
puntos de control Chk1 y Chk2. Estas detienen el ciclo celular ya que inhiben y degradan fosforilando las fosfatasas
Cdc25, las cuales eran necesarias para activar Cdk2 y Cdk1, ya que las fosfatasas eliminan los residuos fosforilados
que inhiben a las Cdk. Entonces la inhibición de las Cdk2 provoca la parada del ciclo celular en G1, S y Cdk1 genera
lo mismo, pero en G2. También una proteína adicional, la p53, media la detención del ciclo ya que es fosforilada por
ATM como Chk2, esta p53 es un factor de transcripción que da lugar a la inducción de proteínas Cip, kip y p21 que
inhibe los complejos Cdk2/Ciclina E.
Ciclo celular
Paso a la mitosis.

Cdk1/CiclinaB actúan como regulares principales de la transición a la fase M, a través de la activación de otras
proteínas quinasas mitóticas, o fosforilando algunas proteínas estructurales que participan en la reorganización
celular. Las proteínas quinasas Cinasas Aurora A y Aurora B y cinasas tipo Polo que activan en coordinación con
Cdk1. Estas interactúan con Cdk1 en un bucle de retroalimentación positiva. Estas inducen varios cambios en el
núcleo y en el citoplasma durante la mitosis mediante la fosforilación de proteínas como condensinas, cohesinas,
componentes de la envoltura nuclear, de la matriz del Golgi y asociadas con centrosomas, cinetocoros y
microtúbulos.