La división celular constituye un proceso altamente conservado, formado por
cuatro fases secuenciales que constituyen el ciclo celular: G1, S, G2 y M. La fase G1 es el periodo principal de crecimiento celular; la célula aumenta en tamaño y comienza la transcripción de genes implicados en el control del ciclo y la síntesis de proteínas. En la fase S (Síntesis de DNA) tiene lugar la duplicación del genoma y los primeros pasos de la formación del huso mitótico. Durante la fase G2 (Gap2), en la que la célula se prepara para la división, se controla que la célula tenga el tamaño adecuado y que el DNA se haya replicado correctamente. En la fase M (Mitosis), que engloba a mitosis y citocinesis, se produce la rotura de la envoltura nuclear, la condensación de la cromatina y la segregación de los cromosomas en dos células hijas. Una célula recientemente formada podrá abandonar el ciclo, y permanecer quiescente en fase G0, si en etapas tempranas de G1 se encuentra bajo condiciones de ausencia de señales pro-mitógenas (factores de crecimiento) y/o en presencia de señales anti-mitógenas. Al inicio de G1, señales pro-mitógenas promueven la asociación entre las ciclinas tipo D (CCND) y sus CDKs (CDK4 y CDK6). Los complejos CDK4/6-ciclinaD promueven el avance del ciclo al iniciar la fosforilación de proteínas de la familia retinoblastoma (pRb, p107 y p130). Esto provoca la liberación de factores de transcripción de la familia E2F, de forma que se activa la transcripción de genes que se encuentran bajo el control de los mismos y que son requeridos para la progresión del ciclo celular. Entre ellos, de los primeros en activarse son CCNE y CCNA. Consecuentemente, al final de G1 se activa CDK2 gracias a su unión con CCNE. De este modo se completa la fosforilación de pRb y aumenta la actividad transcripcional mediada por E2F para permitir la entrada en fase S. Al inicio de la fase S, con la síntesis de CCNA, se produce el ensamblaje de los complejos CDK2-CCNA, necesarios para la fosforilación de proteínas necesarias para la replicación del DNA y salida de fase S. En G2/M, CCNA se asocia a CDK1 para salir de G2 e iniciar la mitosis hasta profase, a partir de la cual CCNA no es necesaria. El punto conocido como G2/M ocurre antes de la división celular. En este punto se debe evitar el inicio de la mitosis, cuando el DNA ha sufrido algún daño previo durante G1, S o en G2; el estrés genotóxico activa a los sistemas ATM/ATR, conduciendo a la fosforilación y activación de las cinasas CHK1 y CHK2, seguido de la fosforilación de Cdc25C. Desde la transición entre G2 y M, complejos CDK1-CCNB se encargan de conducir a las células a través M hasta su finalización, momento en el cual estos complejos deben ser degradados para una correcta salida de esta fase. La proteína reguladora de la progresión del ciclo celular p21 es un inhibidor de cinasas dependientes de ciclina (CDK). La proteína p21 se une e inhibe la actividad de los complejos ciclinaCDK2 o CDK1 y, por lo tanto, funciona como un regulador de la progresión del ciclo celular en la transición G1 a S. De esta manera se impide la acción fosforilante de estos sobre RB y no se expresan los genes que permiten el paso por el punto de restricción antes del límite G1/S. La expresión del gen p21 está estrechamente controlada por la proteína p53. Esta proteína media la detención del ciclo celular en fase G1, en respuesta a una variedad de estímulos de estrés23,24,15.
2. Describir las vias de apoptosis (caspasas)
existen 2 vías de activación de la apoptosis: 1. cuando los receptores de muerte
son reconocidos por su ligando específico, o en su defecto se presenta una supresión de los factores de crecimiento u hormonales y 2. activación de la vía mitocondrial por daño al citosol o núcleo, los ejemplos más estudiados son la radiación y compuestos químicos que dañan al ADN, en donde la proteína supresora tumoral p53, considerada vigilante de la integridad del genoma, activa la transcripción de varios genes, entre ellos los proapoptóticos de la familia Bcl-2: Bax, Bak, Bid, Bad La vía que no involucra a la mitocondria se presenta en células con alta concentración de caspasa-8 que activa a caspasa-3, iniciando la cascada apoptótica.35,36 En células con pequeña cantidad de caspasa-8, esta caspasa fragmenta a BID, un miembro proapoptótico de la familia Bcl-2, generando un fragmento C-terminal de 15 kDa que se transloca a la membrana mitocondrial,37 esto provoca la liberación del citocromo c por apertura de los megaporos mitocondriales llamados PT (transición de poro) regulados por la familia Bcl-2.38 En este caso el citocromo c junto con dATP activa a Apaf-1 (factor 1 que activa a proteasas) para unirse y activar a la caspasa-9.39,40 Se ha observado que una vez activadas las caspasas de clase I, los mecanismos apoptóticos son irreversibles.