Ciclo celular

El ciclo de la división de la mayoría de las células consta de 4 procesos coordinados: crecimiento celular, replicación del
ADN, distribución de los cromosomas y división celular. Aunque el crecimiento celular suele ser un proceso continuo, el
ADN solo se sintetiza en una fase del ciclo celular. La progresión a través de las etapas del ciclo celular está controlada
por un sistema regulador.

Fases del ciclo celular

El ciclo celular de una célula típica humana es de 24 horas. Se divide en dos fases: Interfase (G1,S y G2) y Mitosis.

La mitosis (división del núcleo) y la citocinesis duran cerca de

1 hora, por lo que el 95% del ciclo celular trascurre en la
interfase (intervalo entre dos mitosis).

G1: Es la fase previa a la replicación del ADN. En esta fase la

célula está metabólicamente activa y está creciendo, pero no
se replica su ADN.

S: Se produce la síntesis/replicación de ADN

G2: Prosigue el crecimiento de la célula y se sintetizan

proteínas en preparación para la mitosis.

M: Mitosis o división celular.

La duración del ciclo celular varía según el tipo de célula, pero para una célula de proliferación rápida humana típica, con
un ciclo de 24 horas, la fase G1 dura unas 11 horas, la fase S unas 8 horas, G2 cerca de 4 horas y M 1 una hora. En las
células de un embrión temprano no hay fase G1 ni G2, y el ADN se replica rápidamente, por lo que consiste en fases S
muy cortas alternado con fases M. Otras células solo se dividen ocasionalmente, cuando es necesario reemplazar la
pérdida de células, estas células salen de G1 para entrar en un estado de reposo del ciclo, denominado G0, manteniéndose
metabólicamente activas, pero sin proliferar.

Las células en mitosis se pueden distinguir al microscopio, en cambio, para distinguir las distintas fases de la interfase se
utilizan criterios bioquímicos. Se diferencian por su cantidad de ADN.

Las células eucariontes animales son diploides (2n) y en G1 su cantidad de ADN 1 en G1 debe ser 2c, ya que aún no se
replica el ADN. En la fase S, donde se replica el ADN, la cantidad de este se encuentra entre 2c y 4c. Por último, en G2 y
M la cantidad de ADN que se identifica es 4c.

1 En el ppt y en el libro “La célula” se denomina como 2n-4n

Regulación del ciclo celular
La progresión de las células a través del ciclo celular se regula por señales extracelulares del medio, así como por señales
internas que supervisan y coordinan los diversos procesos tienen lugar durante las distintas fases del ciclo celular. Un
ejemplo son los factores de crecimiento.

Puntos de control del ciclo celular:

En la mayoría de las células esta coordinación entre las

distintas fases del ciclo celular depende de un sistema de
puntos de control que previenen la entrada en la siguiente
fase del ciclo celular hasta que los eventos de la fase
precedente hayan sido completados. En estos puntos
denominados puntos de control de daños al ADN se
detectan secuencias de ADN dañado o mal replicados.
Estos puntos funcionan en las fase G1 y G2 (en S
supuestamente también, pero para la prueba no xd). En G1
el punto de control hace posible la reparación de cualquier
lesión en el ADN, con anterioridad a la Fase S. El punto de
control en G2 impide el comienzo de la mitosis si es que la
célula aún no ha completado la replicación o reparación de
lesiones existentes. El ADN dañado activa una vía de
señalización que da lugar a la detención del ciclo
celular.

Otro punto de control importante del ciclo celular se localiza al final de la fase M.
Este punto de control supervisa que los cromosomas se alineen de manera correcta
en el huso mitótico.

Durante la fase S, deben existir mecanismos de control que impidan la reiniciación

de la replicación del ADN. El mecanismo molecular que restringe la replicación del
ADN una vez por ciclo celular implica la acción de una familia de proteínas (
proteínas MCM) que se unen a los orígenes de la replicación junto con las proteínas
del complejo del origen de replicación (ORC). Las proteínas MCM son solo capaces
de unirse a los orígenes de replicación durante G1, permitiendo que se inicie la
replicación del ADN.

Proteínas kinasas y regulación del ciclo celular:

Yoshio Masui y Clement Marker descubrieron que se

podía inducir a los ovocitos de rana detenidos en la
fase G2 a entrar a la fase M de la meiosis mediante
microinyecciones de citoplasma de ovocitos ya
tratados anteriormente por progesterona. Por lo que
parecía que un factor citoplasmático presente en los
ovocitos tratados hormonalmente era suficiente para
inducir la transición de G2 a M. A este factor
citoplasmático se le denominó Factor Promotor de
la Maduración (MPF). MFP, tanto en las células
somáticas como germinales, es un regulador general
del paso de G2 a M.
MPF:

La caracterización molecular de este regulador del ciclo celular está compuesta por dos
subunidades fundamentales: Cdk1 y ciclina B. La ciclina B es una subunidad reguladora
que se requiere para la actividad catalítica de la proteína Cdk1. Las proteínas ciclinas se
acumulan durante la interfase y son degradadas rápidamente al final de cada mitosis.

La regulación de MPF ocurre mediante la

fosforilación y desfosforilación de Cdk1. Esta es
fosforilada en tres posiciones reguladoras críticas. Wee
Una de las posiciones es en la treonina-161
(necesaria para la actividad de cdk1). La proteína
Wee fosforila las posiciones tirosina-15 y
treonina-161, inhibiendo la actividad de Cdk1. La
transición de G2 a M se produce por la activación
del complejo Cdk1-Ciclina, a través de la
desfosforilación de la treonina-14 y tirosina-15 por
la acción de una proteasa llamada Cdc25.

Mecanismos de regulación de las Cdk:

La actividad de las Cdk durante la progresión del ciclo celular se

regulan por al menos 4 mecanismos moleculares. Uno de ellos es la
asociación con ciclinas correspondientes para la formación de
complejos específicos de Cdk-Ciclina. La fosforilación de treonina
alrededor de la posición 160. También la fosforilación inhibitoria de
treonina-14 y tirosina-15. Por último, la regulación puede ser a través
de la asociación con inhibidores de cdk (CKI).

Los ciclos celulares de los eucariotas se controlan no

solamente por múltiples ciclinas, sino también por múltiples
Cdk (kinasa dependiente de ciclina). Todos estos miembros
de la familia Cdk se asocian con ciclinas específicas para
llevar a cabo la progresión a través de las diferentes fases
del ciclo celular.
Factores de crecimiento y regulación de las Cdk de G1
En ausencia de los factores de crecimiento las células son incapaces de rebasar
el punto de restricción de G1, por lo que entran a G0. Entonces, la regulación de
la maquinaria del ciclo celular es a través de vías de señalización originada por
factores de crecimiento. En el caso de G1, esta vía de señalización termina en la
síntesis de ciclina D. Esta síntesis se induce en respuesta a la estimulación por
parte de los factores de crecimiento, como resultado de la señalización de
receptores acoplados a enzimas, más específicamente Tirosina-Kinasa, que
generan una cascada de señalización a través de la vía Ras/Raf/Mek/Erk.
Mientras los factores de crecimiento esten presentes durante G1, la ciclina D
formará los complejos Cdk4,6-ciclina D, lo que hará que se atraviese el punto
de control en G1.
Ciclina
D

La proteína Rb y miembros relacionados a su familia juegan un papel

clave en el acoplamiento de la maquinaria del ciclo celular a
expresión de genes (proteínas) necesarios para la progresión del
ciclo celular y el síntesis de ADN.

La proteína Rb, en su estado poco fosforilado (G1 temprana o G0)

se encuentra unida a miembros de la familia de factores de
transcripción E2F que regulan la expresión de genes relacionados
con la progresión del ciclo celular y el gen de la ciclina E. Rb actúa
como un represor de E2F. A medida que aumentan los complejos
de Cdk4,6-ciclina, estos fosforilan a la proteína Rb haciendo que se disocien de E2F, lo que activa la transcripción de genes
relacionados a la progresión del ciclo celular y de la ciclina E. La síntesis de ciclina E produce la activación de complejos
Cdk2-Ciclina E que va a mediar el paso a la fase S.

Lesiones en el ADN en G1:

En la detención del ciclo celular intervienen dos proteínas kinasas

denominadas ATM y ATR que se activan en consecuencia de daños al ADN.
Activan una vía de señalización que induce la detención del ciclo celular,
mecanismos de reparación del ADN y en algunos casos, la apoptosis.

ATM y ATR reconocen el ADN dañado o sin replicar y se activan. Tras su

activación fosforilan y activan a las kinasas de los puntos de control Chk2 y
Chk1. Estas inducen la detención del ciclo celular a través de la fosforilación y
la inhibición o la inducción de la degradación de las fosfatasas cdc25.

La detención del ciclo en G1 también está

mediada por la acción de la proteína p53,
que es fosforilada tanto por ATM como por
Chk2. La proteína p53 es un factor de
transcripción cuya expresión da lugar a la
proteína p21, la proteína p21 inhibe los
complejos Cdk2-ciclina E desencadenando
la detención del ciclo celular en G1. La
fosforilación de p53 la estabiliza, de otro
modo es rápidamente degradada.
Control en Fase S2
La fase S es el período de síntesis de ADN. En él, la doble hélice se abre en diversos puntos (horquillas de replicación)
donde se inicia la síntesis del ADN (replicación del ADN). No queda ningún sector del ADN sin duplicar.

Control del ciclo celular en G2

En este punto se comprueba si es que el ADN no se encuentra dañado ni mal replicado, a través del mismo mecanismo
que en G1.

En caso de que la replicación sea completa y sin daños. Las proteínas ATM y ATR no
se unirán al ADN y no se activarán y la cdc25 activará el complejo Cdk1-ciclina B para
proseguir a la mitosis.

Si es que se detectan daños se activan la ATM y la ATR. Que a su vez activan las
Chk2 y Chk1. Estas fosforilan a la cdc25 inactivándola. Al no poder remover los
fosfatos del complejo Cdk1-ciclina B lo inactiva y se detiene el ciclo celular.

2
Para la prueba no se cuenta este punto de control equisdé
Mitosis

Cdk1-ciclina B y la progresión hacia la metafase

El complejo Cdk1-ciclina B actúa como regulador principal de la
transición a la fase M tanto a través de la activación de otras
kinasas mitóticas, como por fosforilación directa de otras
proteínas estructurales que participan en esta reorganización
celular(por ejemplo las condensinas).

La condensación de la cromatina es clave en la mitosis, ya que

permite que los cromosomas se desplacen por el huso mitótico
sin romperse ni enredarse. Esto se produce gracias a dos
proteínas: condensina y cohesina.

Las condensinas son proteínas que mantienen la estructura de la

cromatina/cromosoma. Las cohesinas contribuyen a la segregación
cromosómica durante la mitosis. Cunado entra a la fase M, las
condensinas son activadas mediante fosforilación por parte de la Cdk1-
ciclina B. Las condensinas reemplazan a las cohesinas, por lo que las
cromátidas hermanas permanecen unidas solo por el centrómero. Las
condensinas inducen la condensación cromatínica, formando los
cromosomas metafásicos.

La Cdk-ciclina B fosforila la lamina nuclear, lo que causa la rotura de los

filamentos de laminina, desencadenando directamente su
despolimerización. También fosforila proteínas del complejo del poro
nuclear causando su desensamblaje.

La degradación del aparato de Golgi depende de la fosforilación de diversas proteínas de la matriz del Golgi (como GM130).
Punto de control de ensamblaje del huso y progresión a la anafase
El punto de control de ensamblaje del huso mitótico monitoriza el alineamiento correcto
de los cromosomas en el huso metafásico (en el ecuador de la célula?). Una vez esto se
ha producido, la célula inicia la anafase y completa la mitosis.

La progresión hacia la anafase está mediada por la activación

de la ubiquitina ligasa del complejo promotor de la anafase
ciclosoma (APC/P). APC/C permanece inactivo hasta que la
célula rebasa el punto de control de la metafase. El punto de
control de la metafase está mediado por un complejo de
proteínas denominado Mad/Bub, que se unen a Cdc20. Una
vez los microtúbulos se han unido a los cinetocoros, el
complejo Mad/Bub se desensambla y cesa la inhibición de
Cdc20, lo que da lugar a la activación del APC/C. La activación
de esta resulta en la ubiquitinación y degradación de dos
proteínas la ciclina B y la securina.

La securina es una subunidad reguladora de la

proteasa llamada separasa. Cuando la securina
es degradada, se activa la separasa, la cual
degrada a la cohesina. La escisión de la cohesina
rompe la unión entre cromátidas hermanas,
permitiendo su segregación moviéndose hacia
los polos opuestos del huso.

Resumen de los puntos de control:

Durante el proceso de división celular la célula pasa por Punto de control G2

al menos tres puntos de control (checkpoints). Estos
puntos son responsables de verificar la integridad del
material genético, reparando daños producidos durante
la síntesis de ADN o durante la mitosis, ellos son:
Punto de control G1
En este punto, conocido como punto de restricción el
sistema de control de la célula pondrá en marcha el
proceso que inicia la fase S. El sistema evaluará la
integridad del ADN (que no esté dañado), la presencia de
nutrientes en el entorno y el tamaño celular. Aquí es
donde generalmente actúan las señales que detienen el
ciclo (arresto celular).
En él se pone en marcha el proceso que inicia la fase M.
En este punto, el sistema de control verificará que la
duplicación del ADN se haya completado (que no esté
dañado), si es favorable el entorno y si la célula es lo
suficientemente grande para dividirse.
Punto de control de la metafase o del huso
Verifica si los cromosomas están alineados
apropiadamente en el plano metafásico antes de entrar
en anafase. Este punto protege contra pérdidas o
ganancias de cromosomas.
Meiosis
PRIMERA DIVISIÓN MEIÓTICA: REDUCCIONAL

Profase I
En esta fase, al igual que en mitosis, la envoltura
nuclear se desorganiza, al mismo tiempo
desaparece el nucléolo y se comienzan a formar
las fibras el huso. A diferencia de la mitosis se
destaca que en esta etapa los pares de
cromosomas homólogos aparecen íntimamente
unidos formando bivalentes o tétradas los cuales
intercambian segmentos de material genético,
proceso denominado entrecruzamiento o crossing-
over.

Metafase I
Los bivalentes se disponen sobre el plano ecuatorial de la célula, pero lo hacen de tal forma que los dos cinetocoros que
tiene cada homólogo se orientan hacia el mismo polo, y en el otro cromosoma ocurre lo mismo, pero orientados al polo
opuesto formando la placa metafásica. Cada par de cromosomas homólogos se ubica de forma independiente de los otros
pares al formar la placa metafásica. Esta distribución aleatoria (al azar) de los cromosomas paternos y maternos, es la
causa que al final de Meiosis I las células obtenidas tengan una mezcla diferente de cromosomas paternos y maternos.
Esto se denomina permutación cromosómica.

Existen dos modos de generar variabilidad genética en la meiosis, tanto por recombinación homóloga en profase
I como mediante la permutación de los cromosomas homólogos durante la metafase I. Esta última es el resultado
de la distribución aleatoria (al azar) de los cromosomas homólogos maternos y paternos al ubicarse en la placa
ecuatorial, por lo tanto las células resultantes obtienen una mezcla diferente de cromosomas maternos y paternos.

Anafase I
Los cromosomas, con sus dos cromátidas, se separan a sus respectivos polos. Esta disyunción o separación de los
cromosomas homólogos permite que durante la telofase I se produzca una reducción tanto en el número cromosómico
como en la cantidad de ADN presentes en cada núcleo telofásico.

Telofase I
En esta etapa se originan dos núcleos, cada uno de ellos contiene un juego haploide de cromosomas formados por dos
cromátidas, también se observa el surco de segmentación que señala el inicio de la citocinesis (división del citoplasma),
que por lo general, se produce de forma simultánea a la telofase I, para formar dos células hijas haploides (n, 2c).

SEGUNDA DIVISION MEIÓTICA

Profase II
Se forma el huso en la profase II avanzada, desaparecen los núcleos y
los cromosomas de dos cromátidas hermanas, se
mueven al plano ecuatorial.

Metafase II
Se forma la placa metafásica II. Debido al crossing-over (ocurrido
durante la meiosis I), las dos cromátidas hermanas de cada cromosoma
no son idénticas desde el punto de vista genético. Los cinetocoros de
las cromátidas hermanas están adheridos a los microtúbulos que se
extienden desde los polos opuestos.

Anafase II
Se separan los centrómeros de cada cromosoma y las cromátidas hermanas migran hacia polos opuestos. Ahora, cada
cromosoma está formado por una cromátida.

Telofase II
Terminada la anafase II quedan dos conjuntos de cromosomas en cada polo y en torno a ellos se reconstruye la carioteca.
Recuerde que la primera división meiótica origina 2 células (n 2c), las cuales entran a la segunda división meiótica, por lo
tanto, la segunda división Meiótica origina 4 células hijas (n y c), distintas genéticamente entre sí y de la célula progenitora.