Ciclo celular

 Desde que aparece hasta que desaparezca.

 UNA CELULA PROVIENE DE OTRA. SE NECESITA UNA

PREEXISTENTE.

 Es cíclico para algunas células, no para todas.

 El ciclo celular es un período de tiempo desde que aparece una célula

hasta que la célula se réplica o muere por apoptosis. Es variable para cada
célula, su tiempo es variable.

 En el ciclo celular se habla de diferenciación y replicación.

 Mitosis y citodiéresis es parte del ciclo, NO ES EL CICLO.

Interfase:
 G1: Metabolismo, crecimiento y diferenciación.

 S: Síntesis del ADN.

 G2: Distribución del material replicado en S (cromosoma).

El citoplasma influye en el desarrollo e inicio de la Mitosis.

Inductores mitóticos:
Proteinas (dimeros: dos proteínas asociadas) (factor promotor de mitosis):

o Quinasas: Proteinas que realizan fosforilación. Catalizan fosfato.

o Ciclinas.

 La fosforilación y desfoforilación actúan como interruptor de activación y

desactivación funcional.

 El inductor de mitosis es un complejo de quinasas y ciclinas.

 Todas las fases son inducidas por el complejo de quinasas dependientes de

ciclinas. Esos sí, son como hermanos, son proteínas específicas.
  Las cdks regulan todos los procesos mitóticos y de la interfase.

Ojo
 Las Ciclinas se elevan de acuerdo a las necesidades.

 Cada Ciclina tiene un único patrón de expresión cíclico durante el ciclo

celular (están presentes en determinadas etapas de la vida de la célula) (Se
sintetizan y se degradan).

 Cdks catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a diferentes

proteínas.

 Las serinas, tirosina y treoninas son aminoácidos que reciben el fosfato.

 El controlador corresponde a las cdks pero indirectamente también

participan las Ciclinas.

Transición G2 a mitosis
 La cdk 1 (quinasa mitótica) y M-ciclina forman el complejo m-cdk (esto es
durante y al final de G2)(Se unen para formar un complejo inactivo). Para
iniciar la mitosis es necesario la activación del complejo, por lo que la
enzima CAK le agrega un fosfato activante a la cdk 1 en una zona activante
y la enzima quinasa Wee le agrega un fosfato inhibidor en unza zona
inhibidora. El complejo sigue inactivo. Esto ocurre para que la célula
termine correctamente G2 y los cromosomas se condensen, evitando una
mitosis anormal. Al final de G2 aparece una fosfataza Cdc25 que debe
desfosforilar a la cdk (eso si, tiene una actividad baja porque carece de
fosfato, pero aún así logra quitarle el fosfato inhibidor). El complejo se
activa y desarrolla dos feedbacks. Uno negativo sobre la Wee 1,
inactivándola; y otro positivo, que activa la sucesión y funcionamiento de la
Cdc25 para que siga desfosforilando.

Ojo
o Se acumulan los complejos inactivos. La finalidad de este proceso es
saltarse la etapa del fosfato inhibidor.
o El sustrato de las quinasas son aminoácidos serinas, treoninas y tirosinas
(aceptores de fosfato).
Reguladores:
 Fosfato inhibidor y activador.
 Ciclina.
 CKI/CIP: inhibidores de ciclinas-cdk, o proteínas supresoras de tumores.
EL REGULADOR PRIMARIO CORRESPONDE A LA CICLINA.

Punto de restricción G1: La proteína del Retinoblasto

(Rb)
 Es una proteína que trabaja uniéndose a un factor de trascripción, que
regula la expresión génica. No se une directamente al complejo cdk-ciclina.
 Tiene dos conformaciones, activa e inactiva (la activa presenta fosfato).
 Esta proteína secuestra el factor necesario para la regulación del ciclo
celular. E2f es un factor de transcripción que permite la expresión de genes,
 Para que se inicie S se requiere que la Rb esté inactiva (Fosforilada).
 Si el complejo ciclina-cdk está activo va a fosforilar a la Rb, inactivándola.
Activándose el factor e2f, logrando la transcripción de genes de ciclina A y
E y genes encargados de la síntesis de estructuras necesarias para pasar
de G1 a S y permanecer en S.
 En células en las que la proteína está activa la célula está en G0.
 La proteína Rb fosforilada permite la permite la proliferación de la
célula.

Degradación de las ciclinas

 Aparece un complejo APC/C que activa enzimas que le agregan al
complejo M-ciclina una marca (ubiquitina) para permitir de ese modo la
degradación de la ciclina por parte de enzimas proteasas degradadoras de
proteínas.

Paso de Metafase a Anafase

 Las cohesinas son complejos proteicos que pegan a los cromosomas,
permiten la unión de las cromátidas hermanas. Cuando las cohesinas se
degradan se pueden separar las cromátidas.
 El complejo APC/C con cdc20 activa la separasa (esto se consigue por
medio de la degradación de las securinas, vale decir degradando a los
inhibidores de separasas). La separasa degrada las cohesinas y se separan
por fin las cromátidas.
Salida de Mitosis
La APC/C con cdh 1 degradan a la ciclina B, permitiendo así la salida de mitosis.

Resumen de Mitosis
Al comienzo de mitosis, el complejo ciclina B-CDK 1 está activo (es decir, está
fosforilado). Este último se encarga de fosforilar a CDH1, inactivándolo. Por otro
lado, el complejo B-CDK1 fosforila al complejo cdc20 y APC/C, activándolo. El
complejo cdc20 y APC/C degrada a las securinas, consiguiendo que las separasas
separen a las cromátidas hermanas.
En telofase y citodiéresis se deja fuera de combate a la ciclina B y CDK 1 con la
acción de CDH 1 desfosforilado y APC/C.

Ojo
 La replicación y/o diferenciación está determinada por G1. Y esto ocurre
activando vías de transducción. Se sintetiza ciclinas D y quinasas CDK4/6.
Formando el complejo ciclina D-CDK4/6.
 Ras/Rad/Erk son vías de transducción que son activadas por vías externas.
 Los mitógenos son factores de crecimiento que induce la replicación.
 Si el ADN está dañado, la célula no avanza a S. Las células tienen
sensores que detectan el daño de sí misma, también son capaces de
detener el ciclo y/o conducir a apoptosis.
 Hay sistemas de sensores y controles a lo largo del ciclo celular

P53 y Rb
o P53 es una proteína presente en la mayor cantidad de cánceres y se halla
en estado mutado.
o P53 es un factor de transcripción, funciona dentro del núcleo y promueve la
transcripción de ciertos genes.
o Su estado activo es fosforilado en cierta medida (es fosforilada por la
quinasa ATM) y actúa como factor de transcripción de genes reguladores
del ciclo. Por ejemplo: Transcribe CKI, inhibidores del ciclo.
o Si p53 está mmutada, se corre el riesgo de la replicación con ADN dañado.
o ¿De qué forma p53 regula el ciclo? Lo hace por medio del mecanismo de
expresión génica. Activando genes que sinteizan CKIs, por ejemplo: p21.
o Si p53 muta, no se sintetizarán CKIs y la célula proliferará sin parar.
o Rb es una proteína inhibidora del factor e2f. E2f tiene una función similar a
P53, se encarga de modular la expresión de genes.
 o Si e2f no está activo no se sintetiza ciclina D, por lo que no hay formación
de complejo ni tampoco hay desarrollo de la división celular.
o Ciclina D-cdk4/6 fosforila a Rb (inactivándolo), por lo que libera al factor
E2F y la división continúa.

Receptores membranales
 Las células se comunican entre sí. Pueden ser comunicaciones de
inhibición, activación, contracción, secreción, etc.
 Hay muchos tipos de receptores. Los receptores son proteínas que
atraviesan la membrana plasmática de lado a lado, estos suelen ser
monómeros o multímeros (una proteína o muchas proteínas). Presentan
una cara externa (dominio extracelular), una interna (dominio intracelular) y
una parte que está insertada a lo largo de la membrana (dominio
trasmembranal).
 Ligando o primer mensajero: Son aquellas moléculas de distinta naturaleza
que tienen afinidad por el dominio extracelular.
 El ligando genera un cambio en el receptor.
 El dominio intracelular tiene afinidad con proteínas intracelulares.
 Se genera una respuesta intracelular ante la interacción del ligando con el
receptor.

Tipos de señalización celular

 Contacto dependiente: contacto por medio de una proteína. Es contacto
célula-célula.
 Paracrina: Una molécula actúa a nivel local. El receptor actúa gracias a la
presencia del ligando.
 Sináptica: Es entre una célula presináptica y una célula postsináptica. Hay
un espacio estrecho. Se libera una sustancia entre una sustancia y otra.
 Endocrino: La secreción de la célula actúa a distancia.
  Autocrino: Es cuando una célula secreta un ligando y ese ligando actúa
sobre la misma célula.

Ligandos
Los ligandos pueden ser distinta naturaleza, por ejemplo: péptidos, derivados de
aminoácidos, aminoácidos modificados, carbohidratos complejos, glucoproteínas,
derivados de glúcidos.

OJO
o Los receptores son siempre proteínas. Los ligandos pueden variar su
naturaleza.
o Las respuestas de la célula pueden ser bioquímica rápida o genética lenta.
o El receptor se activa gracias al ligando y se da una respuesta en el interior
de la célula que altera su funcionamiento.

Tipos de receptores
1. Receptor inotrópico o asociado al canal iónico: Son capaces de unirse al
ligando. El ligando abre y cierra una compuerta. No se desencadena una
transducción intracelular.
2. Receptor asociado a proteína G.

Receptor asociado a proteína G

 Ante la unión del ligando con el receptor de membrana, el receptor cambia
su conformación o estructura.
 La proteína G unida a GDP se une al receptor de membrana y con esto
GDP se disocia de la proteína G y es remplazada por GTP.
 Esto último provoca la separación de la proteína G, vale decir, se disocia la
subunidad alfa de la subunidad beta-gama.
 La subunidad alfa tiene afinidad con la subunidad beta-gama, GDP y GTP.
Además, cumple una función de actividad GTPasa.
 El intercambio de GDP por GTP actúa como interruptor, activa las
subunidades alfa y beta-gama.
 Alfa es capaz de interactuar con otras proteínas de la célula. La subunidad
alfa unida a GTP tiene afinidad con enzimas, las cuales al unirse a esta
subunidad tienen actividad catalítica, transformando sustratos (ATP) en
productos (AMP cíclico).
Receptores con actividad enzimática
 Suelen ser dos proteínas que se unen para formar un dímero (estas pueden
ser dos proteínas iguales o distintas).
 No solo actúan como receptores, sino que también estas proteínas también
son enzimas quinasas.
 La actividad enzimática puede ser prestada o propia. Hay dos acciones de
fosforilación, se puede autofosforilar y pueden fosforilar a proteínas
externas.
 Existen tres formas de activación de RTK por ligandos extracelulares:
 Ligando individual.
 Ligando que se une a una proteína de la membrana y también que se une
al receptor.
 Ligando transmembranal, una proteína transmembranal de otra célula.

Activación de la proteína Ras

 Una proteína periférica monomérica, que se llama Ras inactiva, se une a
GDP. Cuando se unen los ligando a los receptores, estos se dimerizan y
empiezan a tener actividad quinasas, fosforilándose a sí mismos.
 Ahora Ras actúa indirectamente sobre el receptor fosforilado. Ras actúa por
medio de otras proteínas intermediarias, por ejemplo: La proteína
adaptadora GRB2, la cual se une al receptor y a la proteína sos. Esta
última, sos, se une también a la proteína Ras (la que sigue unidad a GDP).
La unión de Ras a sos es necesaria para que el GDP de Ras salga y entre
en su lugar GTP.
 Ras inactivo está unido a GDP. Ras se tiene que unir a gef (proteína sos)
para permitir el intercambio de GDP por GTP y así lograr la activación de
 Ras y la activación de más sistemas. La proteína gap es una proteína
activadora de gtpasa que permite el intercambio de GTP en GDP

Grb2
o SH2 y SH3 son motivos de un dominio, vale decir pequeñas secuencias de
un dominio que cumplen una función específica.
o SH2 es un motivo de unión al receptor.
o SH3 es un motivo de unión a la proteína sos.

Consecuencias de la activación de Ras

o Raf es una quinasa que tiene afinidad y reconoce a Ras. Raf tiene como
sustrato a otra proteína, la proteína MEK. La proteína MEK fosforila a una
proteína quinasa llamada MAP quinasa, con esta acción la activa. MAP
quinasa activa por medio de la fosforilación a dos factores de transcripción,
Fos y Jun. Esto último da paso a que Fos y Jun se dimericen, formando un
heterodímero. El heterodímero permite la transcripción de genes que dan
paso a la proliferación y/o diferenciación celular.

Ojo
 En la mitad de las anaplasias hay problemas con estas vías. Si se
interrumpe en cualquiera etapa de este procedimiento, no existe
proliferación de algunas células elementales, por ejemplo: glóbulos blancos.
 También puede haber fallas en la proliferación puesto que el sistema se
activa sin la presencia de un ligando, por lo que la célula se replica cuando
no debiese ser así.
 Raf oncogénico no depende de ras.
 La proteína sos es estimulante del intercambio de nucleótidos.
 Toda la actividad quinasas es dentro de la célula, no fuera de la célula.
 Los dominios extracelulares son distintos entre proteínas.
 El dominio intracelular tiene actividad enzimática sobre las proteínas
intrínsecas. Con el ligan se dimerizan las proteínas y empiezan a tener
actividad catalítica. Las proteínas se unen por medio de enlaces débiles, no
covalentes.
 Ras es un controlador, coordinado y modelador de alto nivel de replicación
y diferenciación, cuando está activa, pasan muchas cosas en la célula.
Tiene acción también sobre las células tumorales.
  Cuando Ras está inactivo tiene GDO y cuando está activo tiene GTP.

Transporte a través de la membrana

o Hay diferencias de concentración en el interior de la célula, las cuales se
logran gracias al transporte celular.
o Usualmente las moléculas se mueven desde donde hay mayor
concentración a donde hay menor.
o Cuando el movimiento es favor del gradiente de concentración no hay
utilización de energía.
o Hay sustancias que pueden intercambiarse sin la necesidad de pasar por
una proteína.
o Las membranas son semipermeables.

Difusión simple
 Pasan a través de la bicapa de fosfolípidos, moléculas apolares y de
pequeño tamaño. Por ejemplo: Hormonas esteroideas.

Osmosis
 Movimiento del agua a través de la membrana a favor del gradiente de
concentración. Puede ser por la bicapa de fosfolípidos o por
aquaporinas.
 Todas las membranas son osmóticas.
 Hay un cambio en el volumen, lo que genera la presión del agua. Si la
presión es muy potente la célula se puede romper.
 La presión osmótica es la presión del agua que se genera por la
diferencia de concentraciones.
  La presión hidrostática es la presión de la gravedad ante la presión
osmótica. Por ejemplo: la resistencia de la membrana.
 No todas las moléculas son osmóticas. Las osmóticamente activas son
las que no pueden atravesar la membrana.
 La tonicidad tiene que ver con la osmolaridad de una solución con
respecto al plasma de la célula.
 Una solución diluida con respecto al plasma es hipotónica.
 Una solución más concentrada con respecto al plasma es hipertónica.
 Una solución con igual concentración con respecto al plasma es
isotónica.

Difusión facilitada
Movimiento de sustancias de mayor tamaño y/o con carga a través de proteínas
de membrana. Es a favor del gradiente de concentración.

1. A través de transportadores o carriers.

2. A través de canales: La mayoría de los canales son iónicos. Tienen un
poro. Son regulados, vale decir, se abren y se cierran. Tienen sensores (un
aminoácido que está dentro del canal que es sensible al voltaje). La
condición de estar abierto depende de un ligando que lo induzca a cambiar
su conformación. Pueden ser regulados también por el voltaje, el cambio de
voltaje hace que se abran los canales

Transporte Activo
 Transporte activo primario: Emplea energía en forma de ATP y va en
contra del gradiente de concentración. Emplea proteínas bombas/ carriers
con actividad ATPasa.
 Transporte activo secundario: No emplea energía en forma de ATP, sino
que utiliza la energía del gradiente. Ejemplo: El transporte de sodio con
glucosa, la glucosa se aprovecha del gradiente electroquímico del sodio.

Ojo
 Transporte uniporte: Transporte de una sustancia en un sentido.
  Cotransporte: Transporte de dos sustancias.
 Antiporte: Dos sustancias en sentidos opuestos.
 Simporte: Transporte de dos sustancias en el mismo sentido.