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El Complejo Promotor de la Anafase (APC) y otras enzimas proteolíticas.

El APC desencadena
los eventos que conducen a la destrucción de las cohesinas [1] permitiendo a las cromátidas
hermanas separarse e iniciando la degradación de las ciclinas mitóticas.

Fig. 12.4 -Generalización del sistema de control del ciclo celular en eucariotas

APC. Degradadas las ciclinas G1. Así se completa la mitosis. Los cromosomas se mantendrán en estado Post-R hasta el inicio de la anafase. formado por las ciclinas mitóticas más las quinasas dependientes de ciclinas de M (Cdk1). el FPM activa el complejo promotor de la Anafase. al inducir la fosforilación de diferentes sustratos como las láminas nucleares. . A esta altura del ciclo. el nivel de ciclinas mitóticas aumenta. Éste inicia el ensamblado del huso mitótico. Un nuevo participante entra al ciclo. el complejo promotor de la mitosis.Los cromosomas a partir de este momento se denominarán cromosomas Post-Replicativos (sólo presentan asociado a los orígenes de replicación el ORC). la desintegración de la envoltura nuclear y la condensación de los cromosomas. FPM. se destruyen las ciclinas de fase M y se activan las ciclinas de G1 para el próximo ciclo celular. que permite la separación de las cromátides hermanas y su migración a los polos (anafase). conduciendo a la célula a la metafase.

Modelo simplificado propuesto para la replicación de cromosomas eucariotas Punto de control de la Metafase o del Huso. . Este punto protege contra pérdidas o ganancias de cromosomas. La cantidad de ciclina B y la actividad del complejo ciclina B/Cdk1 aumenta a lo largo del ciclo celular[1] hasta la mitosis.6 . donde se reducen abruptamente debido a la degradación que sufren. La ciclina B es una ciclina mitótica que se une a la quinasa dependiente de ciclina Cdk1. La ciclina B es uno de los miembros de la familia de las ciclinas.[2] El complejo ciclina B/Cdk1 se denomina factor promotor de la maduración o factor promotor de la mitosis (MPF).Fig. 12. La ciclina A es uno de los miembros de la familia de las ciclinas. siendo controlado por la activación del APC. verifica si los cromosomas están alineados apropiadamente en el plano metafásico antes de entrar en anafase. La ciclina A se une a la quinasa dependiente de ciclina Cdk2 durante la fase S del ciclo celular. siendo necesaria para el progreso de dicha fase S.

pero son rápidamente proteolizadas durante la mitosis (17. y se une al CDK formando un compuesto conocido como factor promotor de la fase M ( MPF )este compuesto inicialmente parece inactivo pero. Entre otras funciones descritas para ellas. Por ejemplo. CDK8/ciclina C. a través de la acción de enzimas que lo fosforilan y desfosforilan. Son rápidamente activados durante la mitosis y se asocian al huso mitótico en la metafase. Las A y B son ciclinas mitóticas que permanecen estables durante la interfase. se encuentran la regulación de la transcripción. pero más comúnmente se asocia con las ciclinas A y E. la diferenciación y la apoptosis. son componentes de la maquinaria basal de transcripción (18). Actualmente se dispone de poca información sobre las recientemente descritas ciclinas F y G. Sin embargo. Parece ser que la ciclina F actúa en la transición G2/M mientras que la G actúa en respuesta al daño del ADN (19. La ciclina H se une a CDK7 y este complejo activa a su vez a la proteína quinasa activante dependiente de ciclina (CAK) que está implicada en la activación de CDK218. CDK1 se une a las ciclinas mitóticas A y B. no todas las ciclinas y CDKs funcionan como reguladoras del ciclo celular. La degradación de las ciclinas comienza poco después del inicio de la anafase. cerca del extremo N-terminal. la reparación del ADN. La secuenciación de cDNA codificadores de varias ciclinas mitóticas de diversos eucariontes ha demostrado que todas las proteínas codificadas poseen una secuencia homóloga. siendo los complejos CDK1/ciclina B los más importantes.Los procesos que llevan a la célula a la mitosis son los siguientes: La ciclinamitótica se acumula durante G2. La ciclina B se degrada en la transición de metafase a anafase causando la inactivación de CDK124. CDK9/ciclina K y CDK9/ciclina T. . CDK2 puede unirse también a las ciclinas D.18). se sabe que los complejos CDK7/ciclina H. interviniendo en el inicio de la fase S mediante el control de la síntesis de ADN (23).20). se convierte en un factor activador desencadenando una serie de sucesos que impulsan a la célula a la mitosis.

Como . La fosforilación de proteínas asociadas a los microtúbulos por parte del MPF es probable que sea necesaria para generar los cambios en la dinámica microtubular que traen como consecuencia la formación del huso mitótico y los ásteres. Este complejo fosforilado es capaz de inducir superenrrollamientos en el ADN. este inhibidor es poliubiquitinizado por el APC y degradado por el proteasoma. lo que contribuye a la ruptura de la envoltura nuclear. Al inicio de la mitosis el MPF fosforila residuos de serina específicos en las tres láminas nucleares y así se produce la despolimerización de estas. El MPF fosforila proteínas que integran el complejo condensina. La función de la cohesina es regulada por el inhibidor de la anafase. Conforme las células entran en anafase. La despolimerización de las proteínas láminas produce la desintegración de la malla que es la lámina nuclear.denominada caja de destrucción.

el cual:•Permite la separación de las cromátidas hijasy su movimiento hacia los polos(= anafase). Ciclinas y ciclo celular (MPF)�Fase M:•Factorpromotor de la Mitosis.MPF(formado por la unión de las ciclinas mitóticas con las Cdkde la fase M)inicia:•Ensamble del huso mitótico•Fragmentación de la envoltura nuclear•Condensaciónde loscromosomas•El MPFactiva alcomplejo promotor de la anafase(APC). completando la mitosis•Destruye las ciclinas mitóticasinduciendo su ubiquitinación y su proteolisis por el proteasoma•Inicia la síntesis de las ciclinas de G1 para la realización del próximo ciclo celular•Degradala geminina.consecuencia se permite separar las cromátides hermanas hacia los polos opuestos. La fosforilación de la cadena liviana de la miosina inhibe su interacción con la proteína miosina para la formación del anillo contractil.unaproteínaque previene que el ADN .

. de manera de asegurar que . pueda volverse a replicar antes de la terminación del ciclo celular. y sobre todo lulas en las c células de eucariotes avanzados (mam lulas mamíferos). ��A estos bioA bio-interruptores primarios se les conoce como Cinasas Dependientes de Ciclinas Ciclinas.recientemente replicado en la fase S. por una familia de prote proteínas que act nas actúan como bio an bio-interruptores moleculares primarios durante el ciclo celular. ��Gran parte de los eventos del ciclo celular estGran están regulados por n estos complejos Ciclina/CDK y por sus relaciones con otras prote proteínas que los activan o los inhiben. El proceso de divisiEl división celular en las c n células eucariotas. CDKs (Cyclin Dependent Kinases) y sólo pueden funcionar como enzimas fosforilantes cuando se lo encuentran formando un complejo heterodim heterodimérico con otras rico prote proteínas de la familia de las llamadas nas ciclinas ciclinas. . es controlado feros).

. Fase My Fas e G2 La entrada de la célula en la fase M es catalizada por la actividad fosforilante de la cinasa dependiente de ciclina 1 (Cdk1) formando un complejo heterodimérico con la ciclina B1. progrese y termine el ciclo celular s lula sólo cuando es lo necesario y posible que se divida y s sólo cuando todos los pasos se lo han llevado a cabo sin fallas. lo cual permite que se acumule suficiente cantidad de esta ciclina para formar el complejo ciclina B1/Cdk1.nas la c célula ingrese. Los niveles de ciclina B1 se empiezan a elevar durante la fase G2.

Sin embargo. Subsecuentemente. el complejo ciclina B1/Cdk1 puede seer activado por la actividad de fosfatasa de las proteínas de la familia Cdc25 (Cell diivision cycle protein 25) Estas enzimas activan a la Cdk1 en dos pasos diferentes. activadas por el mismo complejo ciclina B1/Cdk1. a su vez. determina la longitud de dicho ciclo celular.La célula no puede entrar en fase M hasta que no se produzca MPF. estableciéndose un ciclo de retroregulación positiva al final de la fase G2 Factores Difusibles del Ciclo de División Celular Los sucesos del ciclo están encadenados independientemente. ciclina B1/Cdk1 permanece inactivo por la actividad de las cinasas Wee yMyt que mantienen fosforilados sus residuos T14 y Y15. . eliminando primero el fosfato de T14 y después el de Y15 Las fosfatasas Cdc25 son. Las relaciones causales entre los “factores difusibles” hacen que los sucesos del ciclo cromosómico (replicación-Mitosis) ocurran en un orden fijo: . durante esta fase del ciclo celular el complejo. Factor Activador de la fase S Factor Inhibidor de la Re-replicación Factor de Retraso de la Fase M Factor Promotor de la Fase M (MPF) Los tiempos intervalos que median entre sus apariciones durante el ciclo de división celular.

existe en todo el ciclo celular. pero. lo que produce una retroalimentación positiva que permite la acumulación de Cdk-M. Para ello. Cdk-M inhibe a Wee y activa a Cdc25.  ¿Cómo se separan las cromátidas hermanas? Ya en mitosis.Las cromátidas hermanas no se separan hasta que no se produzca el MPF. .El Factor de Retraso de Fase M y el Activador de Fase S no se desactivan hasta que la síntesis de ADN haya concluido. .La célula no puede pasar desde la Fase M a G1 hasta que los cromosomas se hayan segregado en el huso mitótico. . tras la formación del huso acromático y superación del punto de restricción de unión a cinetocoros. . Sucede que la Cdk (ciclina) está habitualmente inhibida por fosforilación mediante la proteína Wee. las cromátidas han de eliminar su esqueleto de cohesinas. típica en la Cdk-M.”  ¿Cómo se entra en mitosis? La ciclina B.El ADN no comienza a replicar hasta que el bloqueo de la Rereplicación del ADN haya sido eliminado mediante el paso de la célula por Fase M hasta llegar a la fase G1. que las unen.. a finales de G2. . “Los procesos del Ciclo Cromosómico están relacionados entre si a través de una Secuencia Dependiente.La síntesis de ADN no acaba hasta que todo el DNA haya terminado de replicar. Cdk- .MPF no puede ser producido hasta que el Factor de Retraso de Fase M y el Activador de Fase S no se hayan desactivado. se activa una fosfatasa llamada Cdc25 que elimina el fosfato inhibidor y permite el aumento de su actividad.

la actividad Cdk está muy disminuida porque: APC-Hct1 (Cdc20 sólo actúa en mitosis) elimina toda ciclina B. 20. los cuales se ven sometidos a movimientos agitados. que degradaría estas ciclinas). Cada cromosoma se ha duplicado durante la fase S precedente y ahora consta de dos cromátides hermanas. por unión a Cdc20.1. Para escapar de este reposo. necesarias para la correcta segregación del cromosoma. Además. se produce una retroalimentación positiva. una ligasa de ubiquitina. los cuales están unidos a los polos opuestos del huso (centríolos). ubiquitiniza a la ciclina B. esto ocurre porque la APC activada por la Cdk-M. Hacia el final de la profase los microtúbulos citoplasmáticos que forman parte del citoesqueleto interfásico se despolimerizan y empieza a formarse el huso mitótico. Los mecanismos moleculares de activación de transcripción de genes de las fases S y G2 necesarios para proseguir el ciclo son apasionantes: éstos genes están regulados por la proteína reguladora E2F. que pierde afinidad por E2F. las Cdk-S y G1/S fosforilan también a Rb y a Hct1 (activador de APC. se disocia de éste y permite que se expresen los genes de la fase S. que en la interfase se halla difusa. Esta APC ubiquitiniza y favorece la ulterior degradación en el proteasoma de la segurina. Cuando existen señales de proliferación. En este momento los microtúbulos del huso entran en la región nuclear. 22 La cromatina. E2F está controlada por la proteína del retinoblastoma (Rb).  ¿Como se mantiene el estado G1? En la fase G1. señales externas. Cada cromosoma se mantiene en tensión en esta placa metafásica por los cinetocoros apareados y por sus microtúbulos asociados. regulan negativamente la proliferación celular en este punto de control. inhibidor del enzima separasa que debe escindir las cohesinas. Los microtúbulos del cinetocoro alinean los cromosomas en un plano ecuatorial de la célula. modulando la actividad de la CDC2/ciclina A.1  Metafase. se acumulan inhibidores de Cdk. como E2F acelera la transcripción de su propio gen. en ausencia de factores tróficos. parece difícil detener la dinámica de mitosis y entrar en citocinesis: pues bien. La transición de la fase G2 a la fase M del ciclo celular no es un proceso estrictamente definido. produciendo el cese absoluto de actividad Cdk-M. la transcripción de ciclinas se ve disminuida. CdkG1 fosforila Rb. se condensa lentamente formando cromosomas definidos. aunque se ha encontrado la presencia de los genes supresores tumorales LATS1. Se inicia con la desintegración de la envoltura nuclear que se rompe originado vesículas de membrana indiferenciables de las vesículas de retículo endoplásmico. cuyo número exacto es característico de cada especie. la cual se une a promotores de ciclinas G1/S y S. y tras un lapso cuyo mecanismo de control es aún desconocido. inhibe la actividad promotora de la transcripción de E2F. 13 Prometafase.1  . que invitro. la cual. pero el proceso es mucho más complejo y al parecer las quinasas p38 y Chk1 guardan una estrecha relación en el paso de G2 a M. se deben acumular ciclinas de G1. En cada centrómero maduran complejos proteicos llamados cinetocoros que se unen a los microtúbulos del huso. Profase. Esto se controla mediante factores de proliferación celular. cada una de las cuales contiene una secuencia de ADN específica conocida como centrómero que permite la unión de las dos cromátides por proteínas específicas. que ejercen una tensión sobre los cromosomas.  ¿Cómo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos.M favorece la activación de APC.

la mitosis ha llegado a su fin. Los cromosomas hijos separados llegan a los poros y los microtúbulos del cinetocoro desaparecen. el cual es normalmente dirigido por el huso mitótico. La citocinesis habitualmente es la división del citoplasma. 13 . Inicia cuando los cinetocoros apareados se separan.   Anafase. Durante la citocinesis el citoplasma se divide mediante un proceso denominado segmentación. Los microtúbulos polares se alargan aún mas y se vuelve a formar la envoltura nuclear.1 Telofase. La cromatina condensada se expande y los nucleolos reaparecen. La partición en dos células hijas se da gracias a movimientos contráctiles producidos por los filamentos de actina y miosina presentes en el momento de la citocinesis. que es una reorganización de los microtúbulos del citoesqueleto y es quien determina dónde y cuándo ocurre. pero no siempre acompaña a la mitosis.13 Citocinesis. permitiendo que cada cromátida sea arrastrada lentamente hacia un polo del huso.1.