CONTROL DEL CICLO CELULAR

Hay células como los linfocitos que entran en fase G0 en forma transitoria o temporal, a las que se les llama
células no cíclicas, células acíclicas o
quiescentes. Cuando reciben los estímulos
necesarios estas células vuelven al ciclo
nuevamente. Sino reciben ningún
estimulo, permanecen así hasta que
mueren y haya recambio de linfocitos en
las células que están en la medula osea.
Hay otras células como los eritrocitos o las
células del corazón que están en fase G0
permanentemente, no se regeneran.
Existen algunas neuronas que son capaces
de entrar nuevamente en el ciclo celular.

QUIENES CONTROLAN EL CICLO CELULAR

Aquí participan los receptores asociados a enzimas, como las tirosinas quinasas o serina tirosina quinasa, y
la vía mac quinasa

 INTERRUPTORES MOLECULARES
Cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)
Ciclinas (D, E, A y B)
Proteínas P que son reguladores
negativos.
 SISTEMAS DE SEÑALIZACION
Señales moleculares externas, que llegan
a un receptor y desencadenan vías de
señalización.
 PUNTOS DE CONTROL.
Paran el ciclo si faltan pasos previos
Puntos: G1/S, G2/M y Metafase/Anafase.
 REGULACION TRANSCRIPCIONAL
Positivamente (protooncogenes)
Negativamente (supresores de tumores).

INTERRUPTORES MOLECULARES
Funcionan prendiendo y apagando el sistema.
Prende porque son reguladores positivos que estimulan que las fases del ciclo celular avancen, son los
complejos que se forman entre las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) o las Ciclinas D, E, A y B
Apagan porque reguladores negativos. Son las proteínas P, lo inhiben inhibiendo a los reguladores positivos.
SISTEMAS DE SEÑALIZACION
Señales moleculares externas, sobre todo los factores del crecimiento, los ligandos que actuaban sobre los
receptores asociados a enzimas que activaban vías de señalización, como la vía Mac quinasa.

PUNTOS DE CONTROL
Son mecanismos moleculares que verifican que todo lo que se llevaba a cabo en una fase se haya llevado a
cabo en forma correcta. Las fases son G1/S, G2/M y Metafase/Anafase.

REGULACION TRANSCRIPCIONAL
Hay genes que regulan la transcripción del ARNm para sintetizar reguladores positivos por eso hay regulación
transcripcional positiva y hay genes para sintetizan proteínas que son reguladores negativos.
Los protooncogenes son genes que tienen información para sintetizar proteínas que son reguladores
positivos CDKs ciclinas, mientras que los supresores de tumores tiene información para sintetizar proteínas P

COMPONENTES

INTERRUPTORES MOLECULARES
 Cinasas dependientes de ciclinas (Cdk):
Tienen un sitio activo donde está unido el ATP. Las Cdk fosforilan a otras moléculas trasfiriendo grupos
fosfato de su ATP, para ello necesitan unirse a una ciclina.
La ciclina se ancla al Cdk por su sitio activo.
Necesita ser activado por otra
quinasa CAK (quinasa
activadora de Cdk) fosforila al
sitio activo y activa
completamente al complejo
Cdk Ciclina.
Cuando no están unidos no
están activos.
Hay varios tipos de ciclina y su
nombre esta relacionado en que
fase del ciclo celular actúan:
La ciclina D, actúa en el
complejo G1-CDK, La ciclina E
actúa en el complejo G1/S-Cdk,
la Ciclina A actúa en el complejo
S-Cdk y la ciclina B actúa en el
complejo M-Cdk.
Estas ciclinas se unen a los Cdk:
La ciclina D se una a complejo
CDK 4 y al complejo Cdk 6, la
ciclina E se une al Complejo
Cdk2, la ciclina A se une al complejo Cdk2 y al complejo Cdk1 y la ciclina B se une al complejo Cdk1. Osea
se une y forman complejos.
CDk y ciclina no son lo mismo.
Como actúan estos complejos CDK ciclina
Actúan fosforilando a otras moléculas que permiten el avance del ciclo celular.
Por ejemplo, los complejos que se forman con las ciclinas D, que eran los complejos G1-Cdk determinan si
una célula sigue avanzando en la fase G1 o entra en la fase G0 de reposo o la fase quiescente.

La ciclina G1/S que era la ciclina E,

cuando forma el complejo con la CDK
promueve el crecimiento de la célula
hace que termine el crecimiento de la
célula y la prepara para la Fase S en la
que se va a dar la replicación del ADN.

La ciclina S o Ciclina A que se une a su

CDK correspondiente y activa a todas
las moléculas necesarias para que se
dé la replicación.

La ciclina M participa en los eventos

de la mitosis, activa a todas las moléculas que participan durante la mitosis, por ejemplo, a las condensinas,
las separasas, permitiendo su avance en cada fase.

En el gráfico vemos como cada una aumenta su concentración en la fase que les corresponde.

NIVELES DE LAS CICLINAS

Las CDK ciclinas son reguladores positivos del ciclo, pero debe tener algo que las regule. Para eso existen los
inhibidores o reguladores negativos, son moléculas o eventos que lo hacen.

INTERRUPTORES MOLECULARES:
Regulación del Cdk-Ciclinas:

 La variación de los niveles de las

ciclinas controla la activación del
complejo, porque si hay mas nivel de
esa ciclina en una fase determinada va
a haber mas posibilidad que se una a
su Cdk.

La ciclina D que actúa en la fase G1

aumenta su concentración en esa fase,
aumentando su probabilidad de unirse
a su Cdk.
La ciclina E aumenta cuando su
concentración cuando se da el paso de
la fase G1 a la fase S,
la ciclina A va aumentando en la fase
G2 y
la Ciclina B aumenta en la Mitosis

 Fosforilaciones inhibitorias:
no toda fosforilación significa activación también puede ser inhibitoria.
 La quinasa Wee1 fosforila al complejo desactivándolo. Este complejo puede volver a ser activado
quitándole el fosfato puesto por la quinasa Wee1, quien lo desfosforila es la Cdc25 que es una fosfatasa.

 Proteínas inhibitorias de Cdk

Son otro mecanismo para inhibir al complejo Cdk ciclina, aquí
hablaremos de los reguladores negativos del ciclo celular, que
actúan inhibiendo los reguladores positivos; estas son las
proteínas CKI que funcionan como un bloqueo, colocándose
sobre el complejo CDK ciclina y lo inhibe.
Son dos familias:
la familia CIP/KIP: p21, p27. P25, que actúan sobre los complejos
Cdk4/ciclina D, en la fase G1, la Cdk6/ciclina D en la fase G1,
Cdk2/ciclina E en la fase G1/S y Cdk2/ciclina A en la fase S.
Y la familia INK4: p15, p16, p18 y p19. que actúan sobre los
complejos Cdk4/ciclina D en la fase G1, Cdk6/ciclina D en la fase
G1.

FUNCIONAMIENTO DE LAS PROTEÍNAS INHIBIDORAS DE CDKS CIP/KIP

Los CIP/KIP están inhibiendo al complejo Cdk4/ciclina D y el Cdk2/ciclina E.

Llega una señal externa (ligando) (señal mitogénica) que llega al receptor y estimula unas moléculas de
señalización interna que estimulan que venga
una molécula que fosforila al CIP/KIP
haciendo que se separe del complejo
Cdk4/ciclina D activándolo (recuerden que
tenía su ATP), transfiriéndole un grupo
fosfato a la proteína del retinoblastoma pRb
y lo fosforila. La pRb que estaba bloqueando
al factor E2F (factor de transcripción), al
fosforilarse se desprende de este factor. El
E2F va a un gen que tiene la información
para sintetizar la ciclina E (encargada de
estimular el paso de la Fase G1 a la Fase S);
sintetizada esta ciclina, aumenta su
concentración y se une a su Cdk formando el
complejo CDK/ciclina activándose, este paso
se repite y se sigue aumentando su concentración, incluso ella misma después fosforila a sus inhibidores para
permitir que estos se separen de las CDK ciclinas. Todo ello para
que se entre en la fase S.

LA P21
Cuando hay un daño en el ADN, se incrementa la síntesis de la
proteína p53 que es un regulador negativo que inhibe el
progreso del ciclo celular, el p53 hace que se active la
transcripción del gen que hace que se sintetice la proteína p21.
La p21 se activa sobre los CDK bloqueándolos, inhibiendo la
progresión del ciclo celular.
La p21 y la p27 actúan sobre la familia CIP/KIP.
 La p21 también actúa sobre el antígeno nuclear de proliferación
celular o PCNA que está en el núcleo, que estimula la síntesis de
proteínas que participan en la replicación del ADN.

La p21 actúa inhibiendo las ciclinas D, E, A, al igual que la p27; pero

la p27 actúa sobre todo a nivel de la embriogénesis o vida
intrauterina, en tanto que la p21 lo hace en la vida adulta

INHIBIDORES DE CINASA 4 (INK4)

Incluye cinco proteínas: p14, p15, p16, p18 y p19.
A diferencia de las familias de
proteínas de la familia CIP/KIP,
que bloqueaban todo el complejo
Cdk/ciclina, la familia INK4 se une
solo a Cdk en el sitio de unión de
las ciclinas y lo separan de la ciclina
con lo que inhiben
específicamente Cdk4 y Cdk6,
implicadas en el control de la fase
G1.
El complejo CDK4/Ciclina D, es el
que fosforila a la proteína del
retinoblastoma pRb, que es un
potente inhibidor que bloquea al
factor de transcripción E2F encargado de estimular la síntesis de Ciclina E.

INTERRUPTORES MOLECULARES
REGULACION DE CDK-CICLINAS:
Así como hay inhibidores de los complejos Cdk/ciclina para regular su actividad como si los estuvieran
apagando, hay moléculas que inhiben a los inhibidores para que estos complejos de vuelvan a activar y
continúe el ciclo, esta labor la hacen los complejos SCF.
 Proteólisis por ubiquitinización durante la fase G1. Que marcan a los inhibidores para que se degraden.
Complejo SCF (ubiquitina ligasa). Cuando se activan marcan a los inhibidores CIP/KIP con proteínas que
se llaman ubiquitinas.
Para que el complejo SCF también
llamado ubiquitina ligasa, que tiene una
subunidad F-box se active, el inhibidor
debe ser fosforilado por una quinasa, el
SCF se activa y marca al inhibidor con
proteínas llamadas ubiquitinas, que hace
que el inhibidor se degrade en el
proteosoma, permitiendo que se liberen
las CDK ciclinas y el ciclo celular
continúen
 Ubiquinonas y ubiquitinas son lo mismo.

 Proteólisis por ubiquitinización durante la

Mitosis. Que degradan directamente al
complejo CDK ciclina.
APC/C: Complejo promotor de la
anafase/ciclosoma (ubiquitina ligasa). Este
complejo que actúa en la mitosis tiene dos
subunidades que lo pueden activar, la APC/C-
Cdh1 y la APC/C-Cdc20, cuando se une a una de
estas dos subunidades trae a las ubiquitinas y las
une a la superficie del complejo Cdk/Ciclina M o
Cdk/Ciclina B que es lo mismo y lo marca para
que se degrade en el proteosoma.
Para salir de la Mitosis y que la célula vuelva a la
fase G1 hay que degradar el complejo
Cdk/Ciclina M para que disminuya su concentración.
La APC/C.Cdh1: marca a la ciclina S y a la ciclina M y constituye la salida de la Mitosis a la Fase G1.
La APC/C.Cdc20: marca la segurina y constituye la salida de la Metafase a la anafase.

ACTIVIDADES DEL COMPLEJO SCF/APC

El complejo SCF permite
el avance de la fase G1
por lo que aumenta su
concentración en la fase
S y cuando está
acabando la anafase
disminuye.
Luego el complejo
promotor de la Anafase
cuando se a la Cdh1
estimula el avance de la fase M a la fase G1 degradando a las ciclinas M (MITOGENICAS) con su complejo
CDK que participa en la mitosis, permitiendo que la mitosis termine y pase la célula a la fase G1; por ello su
concentración aumenta en la transición de la fase M a la fase G1.
Cuando el APC se une a la Cdc20 permite la transición de la metafase a la Anafase, lo hace marcando a las
securinas para que se degrade en el proteosoma y se libere a la separasa (que separaba a las cohesinas) para
permitir la separación de las cromátidas hermanas, osea permitir la transición de la metafase a la anafase

SISTEMAS DE SEÑALIZACION

SEÑALES MOLECULARES EXTERNAS

Son ligandos llamados mitógenos que estimula la división celular.
 MITOGENOS
Llegan a unos receptores del mitógeno.
 Son los factores de crecimiento fibroblástico PDGF, factor de
crecimiento epidérmico EGF, la eritoproyetina precursor de los
eritrocitos, que eran los ligandos de los receptores asociados a
enzima que activaban a la proteína Ras que activa la vía MAC
quinasa, que a su vez activa proteínas efectoras que son
reguladoras que estimulan a los genes que tienen la información
para sintetizar proteínas reguladoras de genes llamadas Myc que
son las que activan a otros genes que tienen información para
sintetizar a los reguladores positivos como las Ciclinas G1 o ciclina
D, Cdk4 y Cdk6 y la proteína E2F, permitiendo el avance del ciclo.

 MITOGENOS: MYC
El aumento de concentración de Las Ciclinas D o Ciclina G1, hace que se unan a su Cdk correspondiente y
se forme el complejo CdK/Ciclina D
fosforilando a la proteína del
retinoblastoma (que bloqueaba al factor
de transcripción E2F), osea la inactiva,
liberando al factor de transcripción E2F
que estimula la síntesis de la ciclina E,
ciclina S y ciclina A.
Cuando se forma la ciclina E aumentando
su concentración entre la fase G1 y S, se
une a su Cdk y el complejo formado
también estimula a la proteína del
retinoblastoma pRb, formándose dos
niveles de retroalimentación positiva a la
proteína E2F que está libre.
También fosforila al CIP/KIP para que
venga el SCF y lo inhiba degradándolo.
Al final cuando ya está en la fase M quien estimula el avance a la fase G1 es el APC/C-Cdh1.

 MITOGENOS: TGFβ
El factor de crecimiento transformante β
(TGFβ)
Puede actuar estimulando la formación de
fibroblastos, pero en células
mesenquimales inhibe la proliferación
epitelial.
Cuando llega a receptores de células
epiteliales, activa a sus enzimas quinasa
para que fosforile a la parte 2 y luego a la
parte 1 (dinero), se unen y la parte 1
fosforila a la proteína SMAD (2 o 3) que
van a formar un complejo con la Smad 4 y
van a actuar como factores de
 transcripción que van a estimular a genes que tiene información para sintetizar a reguladores negativos
que actúan en la fase G1, para detener el ciclo celular.

 FACTORES DE CRECIMIENTO
Algunos factores de crecimiento también pueden
estimular el crecimiento, la proliferación, la
especialización y la diferenciación.
Hay factores que estimulan el crecimiento, activan a
los receptores asociados a enzimas, estos activan a
una quinasa PI3 o inositol 3 fosfato, que está en la
membrana celular, añade un fosfato en la posición 3
del fosfolípido inositol de la membrana, lo fosforila
y esta fosforilación activa la proteína TOR, que
regula la transcripción de las proteínas porque
incrementa la actividad de los ribosomas sea
activando algunos genes o activando la síntesis de
proteínas que participan en la traducción de
proteínas que forman parte de los ribosomas, o
inhibiendo a proteínas que inhibían a factores de
traducción. En este ejemplo inhibían al 4E-BF que
hace que se active elF4E estimulando el incremento
de la actividad de los ribosomas.
Los aminoácidos han ingresado por difusión facilitada, la flechita no indica que sea por difusión simple

 FACTORES DE SUPERVIVENCIA
Es otro factor que permite la proliferación de la célula o su supervivencia.
Cuando la célula tiene un daño en el ADN, se da un tiempo para repararse en caso no se haya reparado se
muere, estimulando la apoptosis.
A. En caso se haya reparado se activan unos
ligandos llamados factores de
supervivencia, que llegan a su receptor
especifico y activan unas moléculas de
señalización interna que al final termina
como una proteína efectora que actúa
como factor de transcripción que estimula
la expresión de los genes para sintetizar la
proteína Bcl2, que es una proteína anti
apoptótica que bloquea los mecanismos de
apoptosis.
Al final el factor de supervivencia
desencadena toda una señalización interna
para estimular la síntesis de proteínas anti
apoptóticas
B. Existen proteínas anti apoptóticas como las
BAD (familia a la que pertenecen las BH3)
Para inactivarlas llega un ligando que activa
a la Akt quinasa que fosforila a la BAD y la separa de la proteína anti apoptótica y se inhibe la apoptosis.
EN CONCLUSION
Todo empieza con una señal
estimuladora o inhibitoria, que
va a actuar sobre un receptor que
va a estimular la activación de
moléculas de señalización
interna que al final va terminar
con la activación de un factor de
transcripción y este factor
estimula la síntesis de una
proteína que es un regulador
positivo o negativo.
Entonces tenemos señales que
vienen de fuera, hay señales o
interruptores adentro, luego hay
factores de transcripción y
moléculas que efectúan la función de bloquear o permitir el avance del ciclo celular.

PUNTOS DE CONTROL

PUNTO DE CONTROL G1/S

 Verifica que los factores de crecimiento hayan llegado al receptor para que se produzca la respuesta.
 Verifica que hay los nutrientes necesarios para que la célula crezca y para que la célula utilice esos
nutrientes en la siguiente fase.
 Verifica que la célula haya
crecido un tamaño adecuado
y verifica si hay algún daño
en el ADN.
 Cuando ve que esta todo OK
indica que pasemos a la fase
S, donde se da la replicación
del ADN.
PUNTO DE CONTROL G2/M
 Cuando termina la fase G2 se
entra al punto de control
G2/M donde se verifica que
el proceso de replicación se
haya llevado adecuadamente
 Se verifica por segunda vez
que la replicación del ADN para ver si hay algún daño.

PUNTO DE CONTROL DEL HUSO (METAFASE/ANAFASE)

Verifica que el huso acromático o huso cromosómico esté unido adecuadamente a las cromátidas
hermanas, al cinetocoro de una cromátida y al cinetocoro de la otra cromátida y que haya una tensión, que
no se hayan unido a los husos acromáticos de un mismo polo sino que se hayan unido a los husos
acromáticos de diferentes polos.
 DE MANERA MOLECULAR

PUNTO DE CONTROL G1/S

Verifica que no haya daño en el ADN; por ejemplo, si hay
una radiación ionizante causa daño en el ADN. Si hay daño
actúa una quinasa ATM que fosforila a la proteína quinasa
Chk2 y la activa, esta activa a la P53 que está unida a su
inhibidor Mdm2, al fosforilarla la p53 se suelta de la Mdm2 y
se comporta como una factor de transcripción que estimula
la expresión del gen que tiene la información para sintetizar
la proteína p21 encargada de inhibir los complejos
Cdk/Ciclina E y Cdk/Ciclina A, deteniendo el ciclo celular en
la transición de la fase G1 a la fase S.

PUNTO DE CONTROL G2/M

Si hay daño en el segundo control del ADN las proteínas
ssDNA marca a las dos cadenas de ADN y activa a la quinasa
ATR que activa a la proteína Chk1, que fosforila a la Cdc25
que es una fosfatasa inhibiéndola, haciendo que sea llevada al citoplasma y con ello detiene el ciclo.

TRANSICION G1-S
La Ciclina E estimula la transición de la fase G1-S pero para que se active la ciclina E, previamente se debe
haber activado la ciclina D. En la fase G1 aumenta la síntesis de ciclina D.
La proteína del retinoblastoma pRb es fosforilada por la ciclina
D y ya no puede inhibir al factor de transcripción E2F y este
estimula la síntesis de ciclina E para permitir la transición de la
fase G1 a la fase S y viene
con una
retroalimentación
positiva, porque cuando
se activa el complejo
Ciclina E-Cdk2 actúa como
fosforilador de la pRb
para que sintetice más
ciclina E.
El E2F también estimula la
síntesis de Ciclina A, ORC1
(proteínas de origen de la
replicación eucariota),
Mcm (es la helicasa) y la ADN polimerasa α.
La ciclina D fosforila al EPR, esta hace que libere al factor de
transcripción que estimula la transcripción de varios genes que tienen
información para sintetizar proteínas que participan en la replicación
estimulando que la fase S se lleve a cabo.
La fosforilación de la proteína del retinoblastoma permite el paso de la
fase G1 a la Fase S y que la Fase S se lleve a cabo.
En la Fase S se lleva a cabo la
replicación. Este complejo de
reconocimiento del origen de
replicación ORC está unido a
esta proteína de replicación
Cdc6.
Cuando llega el complejo CDK2-
Ciclina A, la proteína Cdc6 se
degrada y se activan las
proteínas de origen ORC.

En la fase M o Mitosis
actúa el Cdc2 o Cdk1 que
se une a la ciclina B
formando el factor
promotor de la Mitosis,
que activan:
 Condensación de la
cromatina, mediante
la fosforilación de las
condensinas
 Rotura de la envoltura
nuclear,mediante la
fosforilación de las
laminas
 Fragmentación del Gogi y del RE, mediante la fosforilación de GM130
 Formación del Huso mitotico, con la inestabilidad de los microtúbulos.