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J Pediatr Endocr Met 2015; aop

Artículo de revisión

Ahmet Anÿk , G ö n ü l Ç atl ÿ , Ayhan Abacÿ* y Ece Böber

Diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY):

una actualización

Resumen: La diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes

Introducción
(MODY) es un grupo de trastornos monogénicos caracterizados por
una forma de diabetes no insulinodependiente de herencia autosómica
La diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY, por sus
dominante que se presenta clásicamente en la adolescencia o en
siglas en inglés) es un tipo de diabetes hereditaria autosómica
adultos jóvenes antes de los 25 años. MODY es una causa rara de
dominante que resulta de mutaciones heterocigóticas en varios
diabetes (1% de todos los casos) y con frecuencia se diagnostica
factores de transcripción que actúan en el desarrollo y la maduración
erróneamente como diabetes tipo 1 (T1DM) o diabetes tipo 2 (T2DM).
Además,
de las células ÿ pancreáticas (1) . también se ha demostrado que
Un diagnóstico molecular preciso es fundamental porque conduce al
las mutaciones en las enzimas involucradas en la detección de
tratamiento óptimo de los pacientes y permite el diagnóstico precoz
glucosa de las células ÿ dan como resultado una diabetes de aparición
de sus familiares asintomáticos. Las mutaciones en los genes de la
temprana (2). Los rasgos característicos de MODY son herencia
glucoquinasa ( GCK) (MODY 2) y del factor nuclear de hepatocitos
autosómica, aparición temprana de diabetes (con diagnóstico
( HNF)1A/4A (MODY 3 y MODY 1) son las causas más comunes de
generalmente antes de los 25 años), ausencia de signos relacionados
MODY. Las mutaciones de GCK provocan una hiperglucemia en
con el proceso autoinmune o resistencia a la insulina y preservación
ayunas leve, asintomática y estable que, por lo general, no requiere
de la secreción de insulina endógena (3, 4) .
tratamiento específico. Sin embargo, las mutaciones en HNF1A y
HNF4A causan una disfunción progresiva de las células ÿ pancreáticas
e hiperglucemia que puede dar lugar a complicaciones microvasculares.
Las sulfonilureas son eficaces en estos pacientes al actuar sobre los Historia y prevalencia
canales de potasio sensibles al trifosfato de adenosina (ATP), aunque
En 1974, Tattersall et al. (5) informaron sobre una familia con diabetes
es posible que se requiera terapia con insulina más adelante en la
mellitus leve predominantemente hereditaria. El grupo definió las
vida. Las mutaciones en HNF1B (MODY 5) se asocian con agenesia
características moleculares y clínicas del
pancreática, anomalías renales, malformaciones del tracto genital y
enfermedad, utilizando por primera vez el nombre de “diabetes de
disfunción hepática. En comparación con MODY 1, 2, 3 y 5, los
inicio en la madurez de los jóvenes (MODY)” (6) . La
subtipos restantes de MODY tienen una prevalencia mucho menor.
genética molecular de esta enfermedad se definió por primera vez en
En esta revisión, resumimos las principales características clínicas y
la década de 1990, con mutaciones en los genes que codifican la
de laboratorio de las causas comunes y más raras de MODY.
glucoquinasa (GCK) (1992), el factor nuclear del hepatocito (HNF) 4
ÿ y HNF1 ÿ (1996), el factor promotor de insulina (1997), y HNF1 ÿ
(1997) demostró, por primera vez, causar MODY (1) . Con la
identificación más reciente de nuevos genes, actualmente se sabe
Palabras clave: niños; hiperglucemia; diabetes de inicio en la
que más de 10 genes causan MODY (7) .
madurez de los jóvenes; célula ÿ pancreática.
Se informa que MODY es la forma más común de diabetes
monogénica y afecta al 1-2% de todos los pacientes diabéticos en
DOI 10.1515/jpem-2014-0384 Europa (8) . Estudios recientes han informado una prevalencia de
, 2014; aceptado el 24 de noviembre , 2014
Recibido el 9 de septiembre
MODY de 21 a 45/1 000 000 de niños y 100/1 000 000 de adultos (9
a 11) . Se ha determinado que el 5 % de las personas diagnosticadas
con diabetes antes de los 45 años tienen MODY, con un 80 % de las
*Autor para correspondencia: Ayhan Abac ÿ, Departamento de personas diagnosticadas erróneamente como diabetes mellitus tipo 1
Endocrinología Pediátrica, Universidad Dokuz Eylul, Balcova, Izmir,
(T1DM) o tipo 2 (T2DM) (12) .
Turquía, Teléfono: + 90-23-2412-6076, Fax: + 90-23-2412-6005, Correo
Además, un estudio infantil informó que el 36 % y el
electrónico: ayhanabaci @gmail.com Ahmet An ÿ k, G ö n ü l Ç atl ÿ
y Ece B ö ber: Departamento de Endocrinología Pediátrica, Universidad 51 % de las personas con un diagnóstico erróneo de DM1 y DM2,
Dokuz Eylul, Balcova, Izmir, Turquía respectivamente, en realidad tenían MODY (11) .

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2 An ÿ k et al.: Diabetes de inicio en la madurez en los jóvenes (MODY)

Genética Mutaciones en la GCK , HNF1A , HNF4A , y HNF1B

Los genes son las causas más comunes de MODY en el Reino
Las mutaciones en muchos genes con un papel en el desarrollo de las Unido y representan el 32 %, 52 %, 10 % y 6 % de los casos de
células ÿ pancreáticas o la secreción de insulina pueden causar MODY. MODY, respectivamente (13) . Sin embargo, las causas de MODY
pueden diferir entre países, y estas diferencias pueden estar
Los genes que se sabe que causan MODY son aquellos que codifican (13 – 18):
– HNF4A (MODIO 1) – relacionadas con el uso de programas de detección, que también
glucoquinasa [ GCK (MODO 2)] detectan individuos asintomáticos. Se ha informado que las
– HNF1 ÿ [ HNF1A (MODY 3)] – mutaciones de GCK son la causa más común de MODY en
homeobox pancreático y duodenal 1 [ PDX1/IPF España, Francia e Italia, donde se realizan análisis de glucosa en
(MODO 4)] sangre de rutina, mientras que en países donde rara vez se
– HNF1 ÿ [ HNF1B (MODY 5)] – realizan análisis de glucosa en sangre de rutina, se diagnostica
diferenciación neurogénica 1 [ NEUROD1 (MODY 6)] Además,
con más frecuencia HNF1A -MODYla(edad
7) . de las personas
– Krü ppel-like factor 11 [ KLF11 (MODY 7)] – inscritas podría afectar la distribución de mutaciones. Si bien las
carboxil éster lipasa [ CEL (MODY 8)] – gen de mutaciones de GCK fueron raras (12 %) en una cohorte noruega,
caja emparejada 4 [ PAX4 (MODY 9)] – insulina que incluía adultos, fueron más comunes (41 a 63 %) en dos
[ INS (MODY 10)] grandes estudios realizados con niños en Italia (2).
– Quinasa de linfocitos B [ BLK (MODY 11)] Genes causantes de MODY y sus características clínicas
– Cassette de unión a ATP, subfamilia C, miembro 8 [ ABCC8 se resumen en la Tabla 1 .
(MODIO
12)] – canal de potasio, rectificando internamente, subfamilia J,
miembro 11 [ KCNJ11 (MODY 13)]. Subtipos específicos y sus propiedades

Todavía se están definiendo nuevos genes causantes de MODY MODO GCK (MODO 2)
y se están investigando sus funciones en la patogenia de la
diabetes (19). Se cree que aún no se han identificado muchos La glucoquinasa, que sirve como una enzima reguladora clave
genes relacionados con MODY (20) . en la secreción de insulina estimulada por la glucosa, actúa como el

Tabla 1 Subtipos MODY: mutaciones genéticas, fisiopatología y características clínicas

Gen MODY Fisiopatología Características clínicas

1 HNF4A Factor de transcripcion; disminución de la secreción de insulina Raro (5%); hiperinsulinemia neonatal, triglicéridos bajos, tendencia
de complicaciones microvasculares, sensibilidad a las sulfonilureas
2 GCK Disminución de la sensibilidad a la glucosa debido a común (30 – 50%); aumento de la glucosa en ayunas, aumento de la probabilidad de
defecto de fosforilación; disminución del glucógeno de la glucosa no
< 55
requiere
mg/dl en
medicación
la pruebaantidiabética
de tolerancia oral a la glucosa; diabetes leve que generalmente
almacenamiento

3 HNF1A Factor de transcripcion; disminución de la insulina Común (30 – 50%), alta penetrancia; glucosuria, secreción microvascular, daño
progresivo de células ÿ complicaciones, sensibilidad a la sulfonilurea
4 PDX1/ IPF1 Deterioro del desarrollo del páncreas; homocigotos Raro (1%); edad media al diagnóstico 35 años, requiere anti oral experiencia
agenesia de páncreas tratamiento de la diabetes (e insulina)
5 HNF1B Factor de transcripcion; disminución de la secreción de insulina Raro (5%); signos pancreáticos extra (quistes o displasia renal, genitales)
anormalidades en mujeres, azoospermia en hombres) con diabetes; fenotipo
variable; requiere tratamiento con insulina
6 NEUROD1 Desarrollo anormal de las funciones de las células ÿ 7 KLF11 Muy raro (< 1%); diabetes del adulto
Gen supresor de tumores; disminución
las células ÿ de la sensibilidad a la glucosa de Muy raro (< 1%); fenotipo parecido a la diabetes tipo 2

8 CEL Disminución de las funciones pancreáticas endocrinas y Muy raro (< 1%); típicamente diabetes autosómica dominante
exocrinas (¿fisiopatología?)
9 PAX4 Factor de transcripción que afecta la apoptosis y la Muy raro (< 1%); posible cetoacidosis
proliferación de células ÿ
10 INS Mutación heterocigota del gen de la insulina Muy raro (< 1%); inicio de diabetes antes de los 20 años de edad; generalmente se
requiere tratamiento con sulfonilureas o insulina
11 NEGRO Mutación heterocigota que afecta la secreción de insulina Muy raro (< 1%); mayor penetrancia con índices de masa corporal más altos
12 ABCC8 Disfunción de los canales de potasio sensibles a ATP Muy rara (< 1%); el fenotipo clínico es similar a HNF1A/ 4A -MODY
13 KCNJ11 Disfunción de los canales de potasio sensibles a ATP Muy rara (< 1%); el fenotipo clínico es heterogéneo

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sensor de glucosa de las células ÿ pancreáticas (2) . Hasta la fecha, se han
informado 620 mutaciones (missense, nonsense, frameshift, splicing site
y promotor de mutaciones y deleciones) en 1441 familias en el gen GCK ,
que causan hipoglucemia e hiperglucemia (2).
Mutaciones inactivadoras de heterocigotos de la GCK
causan hiperglucemia leve, subclínica, que generalmente está presente
al nacer y no progresa (2) . La
disminución de la actividad de GCK en las células ÿ pancreáticas causada
por mutaciones en GCK conduce a una disminución de la fosforilación de
la glucosa y de la sensibilidad a la glucosa en las células ÿ, y a un cambio
en la relación dosis-respuesta entre las concentraciones de glucosa
plasmática y la secreción de insulina hacia la derecha (21). ) . Se
observa un ligero aumento de la glucosa en sangre en ayunas debido a
la disminución de la síntesis de glucógeno hepático y al aumento de la
producción de glucosa hepática como resultado de las mutaciones de
GCK expresadas en el hígado (22). Aunque se observan varias mutaciones tratamientos farmacológicos innecesarios.
en individuos con GCK -MODY, sus características fenotípicas pueden
mostrar muchas similitudes ya que los alelos no afectados compensan
las mutaciones (2) . Como resultado
de un cambio ascendente en el umbral de concentración de glucosa
requerido para estimular la secreción de insulina, los niveles de glucosa
en ayunas muestran un ligero aumento (96 – 140 mg/dL) desde el
nacimiento (2).
Las personas con GCK -MODY generalmente son asintomáticas,
por lo que a muchas se les diagnostica por primera vez cuando se miden
sus niveles de glucosa en sangre. Se ha informado que 40 a 50 % de los
niños con hiperglucemia asintomática o coincidente tienen GCK -MODY
(23, 24) . Estos niños
generalmente son diagnosticados durante investigaciones de rutina o de
mediciones de glucosa en sangre realizadas para investigar otra queja
(7) . Niños con GCK -
Los MODY generalmente tienen antecedentes familiares de DM2 o
antecedentes de diabetes gestacional en sus padres o abuelos.
Debido a que la hiperglucemia leve no causa síntomas, es posible que no
se sepa que los padres de estos niños tienen diabetes y, si son portadores
de la mutación, pueden recibir un diagnóstico similar de hiperglucemia
leve en ayunas y GCK -MODY (22, 25). Otra característica de laboratorio
que ayuda a diferenciar GCK -MODY de otros subtipos de MODY es un
pequeño aumento de los niveles de glucosa en una prueba de tolerancia
oral a la glucosa (OGTT) en el minuto 120. En general, el 70 % de las
personas con GCK -MODY tienen niveles de glucosa por debajo de 54
mg/dl. en este momento, mientras que el 95% tiene niveles por debajo de
83 mg/dL (26) . Aunque no es muy común, también se han reportado
individuos con niveles de glucosa superiores a 100 mg/dL en el minuto
120 (27) . Se ha sugerido que las diferencias en los valores de glucosa
en sangre medidos por OGTT en el minuto 120 podrían estar relacionadas
con variaciones en la sensibilidad a la insulina entre individuos con GCK
-MODY (28) .
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An ÿ k et al.: Diabetes de aparición en la madurez en los jóvenes (MODY) 3
Las complicaciones microvasculares son raras en individuos con
GCK -MODY, porque la hiperglucemia es leve y no hay una progresión
marcada (29, 30). En un estudio
realizado en Francia, se informó que se desarrollaron retinopatía
proliferativa, proteinuria y neuropatía periférica en 4 a 6% de estos
individuos (29) . Además, el tratamiento con insulina o agentes
hipoglucemiantes orales podría no resultar en una disminución de la
hemoglobina glucosilada (niveles de HbA1c (30) . )
1c
Como la hiperglucemia se desarrolla por defectos en el
reconocimiento de la glucosa, la administración exógena de insulina en
dosis bajas en estos individuos resulta en
disminución de la secreción de insulina endógena en compensación, y
los niveles de glucosa en sangre permanecen sin cambios. Se han
observado disminuciones en los niveles de glucosa en sangre solo cuando
se administran dosis suprafisiológicas de insulina (30) . Por tanto, la
confirmación molecular del diagnóstico en estos individuos evitará
Aunque no hay datos a largo plazo sobre complicaciones macrovasculares,
se cree que el riesgo cardiovascular aumenta en individuos con GCK
-MODY (31) . También se ha informado que estos individuos pueden
desarrollar resistencia a la insulina a largo plazo, lo que podría afectar
negativamente el control metabólico (32) .
El peso al nacer de un bebé con GCK -MODY está relacionado con
el estado de GCK -MODY tanto del niño como de sus padres (33) .
Si tanto el bebé como la madre portan mutaciones de GCK ,
entonces el aumento de la glucosa en sangre materna conducirá a una
insulina normal en el bebé; por lo tanto, el peso al nacerdentro
del bebé
delestará
rango
normal. Si no hay mutación en el bebé, entonces la hiperglucemia materna
provocará un aumento en la secreción de insulina en el niño, lo que
conducirá a un aumento de aproximadamente 500 g en el peso al nacer.
Por otro lado, si el bebé tiene una mutación GCK heredada del padre y la
madre no tiene la mutación, la síntesis de insulina en el bebé disminuirá,
lo que resultará en una disminución de aproximadamente 500 g en el
peso al nacer (33). .
HNF1A -MODIO (MODO 3)
Hasta la fecha, se han definido un total de 414 mutaciones diferentes en
1247 familias portadoras del gen HNF1A (34) .
Aunque las mutaciones se pueden observar en todos los exones, se
detectan con mayor frecuencia en los exones 2 y 4. Las mutaciones
informadas con mayor frecuencia son las mutaciones de sentido erróneo
(55 %), seguidas del cambio de marco (22 %), el sitio de empalme (9 %)
HNF1A
y mutaciones de la región promotora (2%) y deleciones (1,2%) (34) .
se expresa en las células ÿ pancreáticas, el hígado y los intestinos, y
HNF1A es un factor de transcripción crítico para el INS
y GLUT2 (que codifica un transportador de glucosa) en células ÿ maduras
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4 An ÿ k et al.: Diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY)
(35, 36) . Se ha demostrado que los ratones Hnf1a- knockout desarrollan
diabetes como resultado de la disminución de la secreción de insulina (37).
Las mutaciones HNF1A son las causas más comunes
de MODY en Europa, América del Norte y Asia (38) .
Una inserción de nucleótido C en el exón 4 (Pro291fsinsC) es la más
extendida de hasta 200 mutaciones reportadas (34) .
Las mutaciones heterocigóticas de HNF1A pueden causar diabetes con
inicio en la edad adulta temprana, a través de la disfunción progresiva de
las células ÿ (39).
Un estudio reciente informó que la apoptosis de las células ÿ
aumentó en individuos con mutaciones HNF1A , lo que estimuló la expresión
de la proteína de cálculo pancreático/gen regenerador (PSP/reg) en las
células vecinas supervivientes, con la proteína PSP/reg1A posteriormente
secretada por estas células. (40) .
La penetrancia genética de HNF1A
mutaciones es alto, y el 63% de los individuos de hasta 25 años y el 96%
de los de hasta 55 años desarrollan diabetes (34, 41) .
Se ha informado una correlación entre la región de mutación y
el fenotipo clínico, con individuos con mutaciones en los exones 4 a 6 que
muestran signos de diabetes 8 años antes (edad promedio 17 años) que
aquellos con mutaciones en los exones 7 a 10 (41) .
La edad media de diagnóstico de HNF1A -MODY en niños es de 14
años (rango de 4 a 18 años), y rara vez se identifica en niños menores de
10 años (42) . Aunque la glucosa en sangre es normal en el período anterior
a la aparición de la diabetes, se puede observar una disfunción de las
células ÿ (43) . Se ha demostrado que el índice insulinogénico de los
individuos con mutación HNF1A es más bajo que el de las personas sin la
mutación, con una mayor sensibilidad a la insulina en el primer grupo (43) .
En la fase temprana de la diabetes, estos
individuos no dependen de la insulina exógena.
Cuando los niños con buen control metabólico con dosis bajas de insulina
no reciben insulina, generalmente no se observa cetoacidosis (25) .
En las primeras fases de la enfermedad, una PTOG mostrará un
marcado aumento de la glucosa (generalmente > 90 mg/dL) en la hora 2
(44) . HNF1A tiene un papel en la reabsorción de glucosa a
través del transportador de glucosa de sodio-2 en los túbulos renales
proximales, lo que significa que se observa glucosuria en el período anterior
al desarrollo de diabetes como resultado de la disminución de la reabsorción
renal de glucosa en individuos portadores de HNF1A
mutaciones (45) .
Dado que se puede observar una hiperglucemia grave al inicio de la
diabetes y que la gravedad de la hiperglucemia aumenta con el tiempo, los
riesgos de complicaciones micro y macrovasculares en estos pacientes son
similares a los observados con DM1 y DM2 (46) . Por lo tanto, es necesario
un control estricto de la glucemia y un seguimiento estrecho de posibles
complicaciones. Se cree que las mutaciones HNF1A no tienen efecto sobre
el nacimiento
el peso de los niños porque las funciones de las células ÿ en el útero son
normales (13) .
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HNF4A -MODIO (MODO 1)
HNF4A , que se expresa principalmente en el hígado pero también en el
páncreas y los riñones, es un factor de transcripción que afecta el
metabolismo de la glucosa a través de diversas vías (47) . Las mutaciones
HNF4A constituyen el 10% de los casos de MODY, y hasta ahora se han
definido más de 103 mutaciones en
173 familias (34) . El fenotipo del heterocigoto HNF4A
mutaciones se asemeja a la de HNF1A -MODY. En un estudio, se encontró
que entre el 10 % y el 29 % de las personas con sospecha de HNF1A
-MODY tenían mutaciones de HNF4A , y los autores sugirieron que la
secuenciación de HNF4A se debe realizar en pacientes con características
clínicas de HNF1A .
MODY en quienes no se encuentran mutaciones en HNF1A (48) .
Las mutaciones heterocigóticas pueden causar una macrosomía fetal
significativa (aumento medio del peso corporal de 790 g) al aumentar la
secreción de insulina en el útero, lo que puede conducir a una hipoglucemia
neonatal transitoria o prolongada de origen desconocido (49) .
Se desconoce el momento y la causa de la
conversión de hiperinsulinemia neonatal a diabetes (1) . Otras diferencias
entre HNF4A -MODY y HNF1A -
MODY son ausencia de glucosuria y apolipoproteínas bajas (apoAII,
apoCIII y apoB) en individuos con la primera condición (50) .
PDX1 -MODIO (MODIO 4)
El homeobox 1 pancreático y duodenal (codificado por PDX1 ), también
conocido como factor promotor de insulina 1 ( IPF1 ), es un factor de
transcripción que actúa en el desarrollo del páncreas y en las transcripciones
de genes en el páncreas, incluso para la insulina, el transportador de
glucosa-2 y la glucoquinasa. (51) . Las mutaciones de cambio de marco
homocigotas o las mutaciones heterocigotas compuestas que causan un
codón de parada prematuro pueden causar diabetes neonatal permanente
como resultado de la agenesia del páncreas (52). Las mutaciones
heterocigotas de PDX1 están relacionadas con MODY o el desarrollo de
DM2 de aparición temprana (53, 54). PDX1 -MODY
se definió por primera vez en 1997 y es una causa muy rara de MODY (55) .
Se demostró que la mutación heterocigota Pro63fsX60, que se definió en
cinco generaciones de una familia de EE. UU., causó diabetes intermitente
y MODY (56) . Los
autores informaron que las características más destacadas en estos
individuos eran la obesidad antes de los 12 años y la hiperinsulinemia, y
sugirieron que la obesidad podría observarse en otros tipos de MODY y era
un fenómeno general de esta condición (56) . Las personas con PDX1
-MODY deben recibir seguimiento por complicaciones cardiovasculares y
complicaciones microvasculares, como retinopatía y nefropatía, que están
relacionadas con hiperglucemia grave (54 - 56) .
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An ÿ k et al.: Diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY) 5

HNF1B -MODIO (MODO 5)
HNF1B se expresa en la fase temprana del desarrollo embrionario
en el páncreas, los riñones, el hígado y el tracto genital y, por lo
tanto, se pueden encontrar anomalías del desarrollo en todos estos
órganos en individuos con mutaciones en HNF1B (57) . Las
enfermedades renales son las más típicas; la anomalía renal
observada con más frecuencia es la enfermedad quística renal,
seguida de las anomalías del sistema colector (58) . Las anomalías
genitourinarias, la displasia pancreática, la disfunción del hígado y la
vesícula biliar, la gota y la hiperuricemia son otros problemas que
acompañan (59, 60) .
Hasta la fecha, se han informado más de 65 mutaciones
heterocigotas en este gen, que se ha demostrado que causa MODY (58)crecimiento
. transformante ÿ (40).
La deleción del exón o del gen completo se observa en
A diferencia
aproximadamente la mitad de los individuos (58). de los otros
subtipos de MODY, como HNF1A y HNF4A -MODY, donde la
característica destacada es la disfunción de las células ÿ, la diabetes
que se desarrolla en aproximadamente la mitad de los portadores de
la mutación HNF1B es el resultado tanto de la resistencia a la insulina
como de la disfunción de las células ÿ. (26, 59) . La insuficiencia
renal terminal sin nefropatía diabética se observa a la edad de 45
años en la mitad de estos individuos, y los signos renales pueden
presentarse antes de la aparición de la diabetes (61) ; por lo tanto, HNF1B-
temprano.
Se debe considerar MODY en personas con diabetes
y nefropatía no diabética (42) . Además, se ha informado que estos
individuos pueden no tener antecedentes familiares porque las
mutaciones espontáneas de novo se encuentran con relativa
frecuencia y, por lo tanto, no se debería requerir un historial familiar
positivo para el diagnóstico molecular (62) .
Se ha informado que el peso al nacer en individuos HNF1B
heterocigotos que desarrollaron diabetes en la adultez temprana es
aproximadamente 900 g más bajo de lo normal (63) . Las
personas con HNF1B -MODY no responden bien a las sulfonilureas
y, por lo general, requieren tratamiento temprano con insulina (26).
También se han informado complicaciones microvasculares en estos
pacientes (64, 65) .
NEUROD1 -MODIO (MODIO 6)
Las personas con NEUROD1 -MODY pueden desarrollar
diabetes como niños o adultos (69). Otra característica destacable
de estos individuos es que la mayoría son obesos. No se cree que la
obesidad esté relacionada con las mutaciones NEUROD1 en estos
individuos, pero que la obesidad en los portadores de mutaciones
podría facilitar el desarrollo de diabetes (69, 70) .
KLF11 - MODO (MODO 7)
KLF11 se expresa en células de los islotes pancreáticos y células ÿ.
De forma similar a la expresión en células exocrinas, la expresión de
ARNm de KLF11 en células ÿ puede aumentar mediante el factor de
Además, los niveles altos de
glucosa aumentan la expresión del ARNm de KLF11 en las células
ÿ. Se ha demostrado que en presencia de altos niveles de glucosa,
KLF11 puede unirse y activar el promotor de insulina en las células
ÿ. Estos hallazgos indican que KLF11 inducido por glucosa podría
aumentar la expresión de insulina en las células ÿ pancreáticas.
Además, KLF11 regula la transcripción de PDX1 en las células ÿ
pancreáticas (71). Neve et al. (72) primero definieron dos
variantes raras del gen KLF11 , que disminuía su actividad
transcripcional, en tres familias con antecedentes de DM2 de inicio
MODO CEL (MODO 8)
El gen CEL se expresa principalmente en las glándulas mamarias y
el tejido acinar pancreático, pero no se expresa en las células ÿ (73).
La enzima carboxil éster lipasa, que se conoce como lipasa
sensible/dependiente de sales biliares, se activa después de que las
sales biliares la secretan en los intestinos. Actúa en la hidrólisis y
absorción del colesterol y vitaminas liposolubles. CEL -MODY fue
definido por primera vez por Raeder et al. (74) como una enfermedad
de herencia autosómica dominante, caracterizada por disfunción
pancreática exocrina durante la infancia y diabetes mellitus en la
edad adulta. Se desconoce la patogenia de la lipomatosis pancreática
y la disfunción pancreática exocrina observada en las primeras fases
de CEL -MODY (73).

NEUROD1 es un gen regulador en el desarrollo del páncreas y la

expresión del INS . Regula la expresión de INS al unirse a un
promotor complejo que se forma después de la dimerización con la
proteína E47 (66) . Se ha demostrado que las mutaciones
heterocigotas de este gen, cuyas mutaciones muy raras pueden
provocar diabetes neonatal permanente, hipoplasia cerebelosa y
problemas de visión, audición y aprendizaje, podrían causar MODY
en un pequeño número de familias (67, 68). ) .
PAX4 -MODIO (MODO 9)
El gen 4 de la caja emparejada (codificado por PAX4 ) es un factor
de transcripción que actúa en el desarrollo de las células ÿ (75).
PAX4 se expresa primero en células promotoras endocrinas en la
fase temprana de la vida embrionaria y luego se expresa selectivamente en ÿ-
células más adelante en la vida (76) . Se requiere PAX4 para la
expresión de PDX1 y Nkx 6.1, que son esenciales para el desarrollo

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6 An ÿ k et al.: Diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY)
de células ÿ pancreáticas (75) . Además, PAX4 actúa en la regeneración
de las células ÿ en la edad adulta (14). Un estudio que analizó el
gen PAX4 en 46 personas con MODY en el Lejano Oriente determinó
que las mutaciones R164W y IVS7-1 G > A eran
relacionado con MODY (14) .
MODO INS (MODIO 10)
Si bien las mutaciones del INS generalmente causan diabetes neonatal,
también son causas raras de diabetes en niños mayores y adultos (77) .
Se ha definido un pequeño número de mutaciones
heterocigóticas que muestran cosegregación con diabetes y están
relacionadas con MODY (26). Se ha predicho que estas mutaciones
disminuyen el plegamiento de las moléculas de proinsulina o causan
estrés y apoptosis de las células ÿ en el retículo endoplásmico a través
de la retención de proteínas del retículo endoplásmico (77).
Hasta el momento, aunque se han detectado las
mismas mutaciones en individuos de la misma familia, los signos
clínicos y la gravedad de la diabetes han variado significativamente
entre todos los individuos con mutaciones del gen INS relacionadas
con MODY (78, 79). Además de individuos con poliuria, polidipsia y
pérdida de peso, también se han informado otros con signos clínicos
leves. Se ha informado que la diabetes se desarrolla después de los 50
años de edad en familiares de personas que fueron diagnosticadas
entre los 9 y los 44 años y que portaban la misma mutación (80).
Mientras que algunas
personas pueden tener un buen control metabólico durante años con
medicamentos orales contra la diabetes, otras pueden requerir
tratamiento con insulina (79, 80).
BLK -MOD (MOD 11)
BLK codifica una tirosina quinasa no receptora de protooncogenes de
la familia Src, que actúan en la multiplicación y diferenciación celular,
y están presentes en muchas células y tejidos, principalmente en las
células ÿ pancreáticas (16).
Además, el gen BLK actúa sobre la síntesis y secreción de insulina
aumentando las expresiones de PDX1 y Nkx 6.1, que son esenciales
para el desarrollo de las células ÿ pancreáticas (16) .
Borowiec et al. (16) identificaron cinco
mutaciones BLK diferentes relacionadas con MODY en tres familias
mentiras. En un estudio reciente que investigó la mutación A71T en 64
personas con MODY de causa desconocida, 4901 pacientes con DM2
y 4280 controles normoglucémicos, esta mutación no se detectó en el
grupo MODY pero se detectó en 52 sujetos en el grupo control
normoglucémico. También se informó que esta mutación podría ser
débilmente "diabetogénica" en presencia de obesidad en el grupo de
DM2 (81) .
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ABCC8 - MODO (MODO 12)
En un estudio reciente que incluyó 85 pacientes con un fenotipo similar
a MODY1 o MODY3 pero sin mutaciones en HNF1A o se informó que
HNF4A , el 8% (n = 7) tenía mutaciones en el gen ABCC8 (17) .
KCNJ11 - MODO (MODO 13)
En la literatura, solo se informa que 1 familia MODYX tiene una
mutación p.Glu227Lys en el gen KCNJ11 (18) .
Aunque se han identificado más de 10 genes causantes de MODY
desde que se definió por primera vez la afección, la causa genética no
está determinada en el 15-65 % de las personas con MODY (MODYX).
Diagnóstico diferencial y
importancia de un
diagnostico genetico
Un correcto diagnóstico y diferenciar MODY de DM1 y DM2 son
importantes a la hora de decidir el tratamiento de un paciente y s
determinar su pronóstico, así como detectar a los familiares de riesgo
(31, 82, 83) . Un
estudio realizado en el Reino Unido informó que los pacientes
experimentaron un retraso de 13 años en recibir un diagnóstico MODY
desde el inicio de la diabetes (9) . Además, se ha estimado que
aproximadamente el 80 % de las personas con MODY reciben un
diagnóstico incorrecto de DM1 y DM2 en el momento de la presentación
(9). Un estudio reciente realizado en Estados Unidos
con niños diagnosticados con MODY por métodos moleculares reportó
que, antes del diagnóstico genético, el 36% recibía tratamiento para
DM1, el 51% recibía tratamiento para DM2 y el 24% recibía tratamiento
para MODY (sulfonilurea o anti -terapia de la diabetes) (11) .
Esto indica que muchos
médicos de atención primaria rara vez consideran un diagnóstico de
MODY (7) .
Pihoker et al. (11) informó que de 47 personas con o HNF4A )
un diagnóstico MODY , HNF1A , confirmado por
( métodos moleculares GCK , el 44% presentó queja de pérdida de
peso, y el 82% presentó poliuria y polidipsia, mientras que el 23%
desarrolló cetoacidosis diabética con 6 meses de diagnóstico. Otros
estudios han informado que se identificó la mutación HNF1A por
métodos moleculares en 5 a 10% de las personas que fueron
diagnosticadas clínicamente con DM1 y que tenían antecedentes
familiares de diabetes y signos inconsistentes de DM1 (ausencia de
tejido de alto riesgo)
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An ÿ k et al.: Diabetes de aparición en la madurez en los jóvenes (MODY) 7

grupo, negatividad de autoanticuerpos y/o antecedentes de diabetes
en tres generaciones) (84 – 86) . Si bien se detectan
anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico y/o anticuerpos para el individuo y su familia. En primer lugar, un diagnóstico correcto
contra el antígeno de los islotes 2 en el 87-94 % de los pacientes con
DM1 recién diagnosticados, se ha informado que la positividad de
estos anticuerpos es similar a la de la población normal (< 1 %). en
individuos con MODY molecularmente confirmado (3, 87, 88) . Cabe
señalar que, en casos raros, T1DM y MODY pueden coexistir en un
solo paciente (89 – 91) .
A medida que aumenta la prevalencia de la DM2 en los niños, se
vuelve más difícil diferenciar la DM2 de aparición temprana de la
MODY utilizando las características clásicas de diagnóstico de la
MODY (es decir, la edad de aparición y los antecedentes familiares). MODY, HNF1A- MODY o T1DM dará lugar a diferentes estrategias de
Se ha informado que un tercio de las personas con HNF1A -MODY no pudieron
tratamiento y seguimiento (30, 46) . En tercer lugar, la confirmación
diferenciarse de aquellos con DMT2 por este método (92) . Se acepta
que la ausencia de signos clínicos como la obesidad y el síndrome
metabólico en pacientes con diabetes de inicio temprano favorece el
diagnóstico de MODY sobre la DM2 (34) . Sin embargo, aunque se ha
informado que la obesidad suele ser rara en personas con MODY, la
epidemia de obesidad entre adolescentes y adultos jóvenes significa
que la obesidad se informa con mayor frecuencia en personas con
MODY.
En un estudio realizado en el Reino Unido y Francia, entre el 8 y el 9
% de las personas menores de 30 años con HNF1A -
MODY que fueron remitidos para análisis genético eran obesos (34) .
De manera similar, aunque anteriormente se informó que la prevalencia
de acantosis nigricans es muy baja entre las personas con MODY, un
estudio reciente realizado con pacientes de MODY en edad pediátrica
observó acantosis nigricans en el 40% de los casos confirmados
molecularmente (11, 25) .
tanto, en niños diabéticos que tienen familiares de primer grado no
obesos con diabetes de inicio temprano y que responden a las
sulfonilureas, se debe considerar MODY y realizar análisis moleculares
incluso en presencia de obesidad y acantosis nigricans (34) .
Las características
clínicas de T1DM, T2DM y MODY en niños y adolescentes se resumen
en la Tabla 2 (7, 21, 93) .
Aunque MODY constituye del 1 al 2% de todos los casos de
diabetes, la confirmación molecular de MODY es bastante importante
permite un tratamiento óptimo de la enfermedad. En un paciente que
está siendo tratado por tener DM1 y recibe terapia con insulina, cambiar
a un tratamiento oral (es decir, una sulfonilurea) después de un
diagnóstico de HNF1A -MODY o HNF4A -MODY no solo mejorará la
calidad de vida del paciente sino que también dará como resultado
marcadas
en
mejoras en el control de la glucemia (82, 92) . En segundo lugar, la
confirmación molecular de MODY permite estimar el pronóstico del
individuo.
En un adolescente con hiperglucemia leve, un diagnóstico de GCK-
molecular puede impulsar el reconocimiento de anomalías
concomitantes, como anomalías pancreáticas y genitourinarias en
personas con HNF1B .
MODY y disfunción pancreática exocrina en aquellos con CEL -MODY
(22) . Finalmente, al diagnosticar MODY, se puede evaluar a los
miembros de la familia para determinar si son portadores y si son incorrectos.
diagnósticos prevenidos. Se recomienda que todos los familiares
diabéticos se sometan a un cribado genético, mientras que los
familiares no afectados deben recibir asesoramiento genético sobre
los beneficios y las posibles consecuencias del diagnóstico molecular
(13, 94) . La Figura 1 muestra el algoritmo de diagnóstico y tratamiento
para MODY.
Por lo Diagnóstico de MODY
La secuenciación directa puede diagnosticar MODY con una
sensibilidad de hasta el 100 % (13) . Las pruebas a menudo son
necesarias por las siguientes razones: los signos clínicos de MODY se
superponen con los de T1DM y T2DM, las personas diagnosticadas
con MODY y T1DM generalmente son delgadas en el momento del
diagnóstico; aquellos con MODY generalmente no requieren tratamiento con insulina,

Tabla 2 Características clínicas de DM1, DM2 y MODY en niños y adolescentes.

Rasgo MODY DM1 DMT2

Edad al diagnóstico (generalmente) (años) < 25 5 – 20 > 10

Pacientes con antecedentes familiares de diabetes (%) 60 – 95 < 10 90

Herencia Dominante autosómico poligénico poligénico
Obesidad Similar a la población general Similar a la población general Común
Resistencia a la insulina/acantosis nigricans/síndrome metabólico Raro Extraño Común

Poliuria, polidipsia Variable Común Variable

Cetoacidosis diabética Extraño Común Extraño

Pacientes con anticuerpos contra células ÿ (ácido glutámico descarboxilasa), % < 1 87 – 94 11 – 30

Niveles de péptido C Normal Indeterminado Alto-normal

Tratamiento óptimo Sulfonilurea (MODY 1, 3, 4) Insulina metformina

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8 An ÿ k et al.: Diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY)

DM en al menos 1 individuo < 25 años en al menos 2 generaciones o

Autoanticuerpos negativos (ICA y GAD) o

Respuesta de péptido C estimulada persistente (>200 pmol/L) o

Hallazgos renales
Hiperglucemia estable en ayunas Hallazgos no compatibles con DM2 (ausencia de acantosis nigricans o
anomalías genitales

Sin complicaciones microvasculares dislipidemia)

Hipomagnesemia
Aumento de SOG < 90 mg/dl
Hiperuricemia
HbA1c <%7,5
Hiperglucemia progresiva

Aumento de SOG > 90 mg/dL

Análisis HNF1B
análisis GCK HDL-C normal o alto LDL alto, HDL bajo y TG
MODO HNF1B
MODO GCK
Glucosuria cuando la glucosa sérica < Macrosomía y/o hiperinsulinemia

180 mg/dL congénita

Iniciar insulina

Investigar
Rara vez se
Análisis HNF1A Análisis HNF4A comorbilidades
requiere tratamiento
MODO HNF4A
farmacológico. MODO HNF1A

dieta + ejercicio

Seguimiento con anual Iniciar sulfonilurea

HbA1c

Figura 1 Algoritmo de diagnóstico y tratamiento para MODY.

la secreción de insulina continúa durante mucho tiempo después
del diagnóstico y la autoinmunidad de las células ÿ está ausente.
Además, se ha demostrado que la especificidad de los criterios
diagnósticos típicos (diagnóstico a una edad < 25 años, antecedentes 3 años después del diagnóstico (es decir, un nivel detectable de
familiares de diabetes y ausencia de dependencia de insulina) es
alta pero la sensibilidad es baja y menos de la mitad de las personas
los satisfacen. criterios (9, 94) . Sin embargo, la realización de
pruebas genéticas en individuos sin criterios específicos puede
conducir a resultados inadecuados y no es rentable, lo que presenta
un problema para el diagnóstico de MODY.
Se han desarrollado varios algoritmos que utilizan diversos
parámetros clínicos y de laboratorio para definir candidatos
individuales para el diagnóstico molecular (12, 94). Según el
modelo desarrollado por Shields et al. (94), informaron que la
edad menor de 30 años era la característica más diferenciadora
entre un diagnóstico de MODY y DM2 y que la posibilidad de un
diagnóstico de MODY aumentaba en 23 veces en pacientes con
DM1 previamente diagnosticados si había antecedentes familiares
de DM2. diabetes. Este modelo utiliza la edad en el momento del
diagnóstico, el sexo, el tratamiento con insulina o un
hipoglucemiante oral, el tiempo hasta el tratamiento con insulina,
el índice de masa
nivel, corporal, familiares
antecedentes la HbA de diabetes y edad actual de
1c
Thanabalasingham et al. (12) pruebas moleculares
recomendadas para todos los pacientes diabéticos diagnosticados
antes de los 30 años con secreción de insulina residual al menos
péptido C), independientemente
deldepaciente,
los antecedentes
condiciónfamiliares
autoinmune
y resistencia a la insulina. También demostraron que agregar la
presencia de una respuesta de péptido C y la ausencia del
síndrome metabólico a los criterios clásicos de MODY aumentó la
sensibilidad diagnóstica al doble. En un estudio de Pihoker et al.
(11) que involucró a 586 niños con sospecha de MODY, se
identificaron mutaciones en 47 individuos. La mitad de los niños
cuyo diagnóstico MODY fue confirmado por métodos moleculares
no tenían un padre con antecedentes de diabetes. Además, en
una cohorte de Eslovaquia y la República Checa, mutaciones de
novo en GCK HNF1A ,
, o HNF4A se informaron recientemente en el 7,3 % de las
personas MODY sin antecedentes familiares de diabetes y en el 1,2
% de todas las personas con MODY (95) .
El costo y las dificultades para acceder a las pruebas
moleculares significan que se han realizado muchos estudios para
determinar marcadores no genéticos que podrían identificar
candidatos apropiados para la investigación molecular. Un

el individuo para calcular la probabilidad de MODY (94) . marcador ideal debe ser económico, de fácil acceso y

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diferenciar entre enfermos y no enfermos
uals (es decir, ser sensible y específico). Debido a que las personas
con HNF1A -MODY tienen niveles más bajos de proteína C reactiva
de alta sensibilidad (hs-CRP) que aquellos con otros tipos de diabetes
(p. ej., T1DM, T2DM, GCK -MODY), la hs-CRP se ha propuesto como
un marcador en el diagnóstico diferencial (96 – 98) . Además,
recientemente se ha demostrado en adultos con diabetes de más de
5 años de evolución que el cociente péptido C/creatinina en orina es
mayor en pacientes con HNF1A -MODY o HNF4A -MODY que en
aquellos con DM1, con una sensibilidad del 97% y especificidad del
95% (99) . Los
mismos investigadores también encontraron que este marcador tenía
una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 97 % en el
diagnóstico de DM no tipo 1 (es decir, MODY o DM2) entre pacientes
pediátricos con diabetes de 2 años de duración; sin embargo, este
marcador no fue útil para diferenciar MODY de T2DM (100) .
Finalmente, un estudio reciente realizado con individuos adultos
informó que se podría hacer un diagnóstico diferencial entre GCK
-MODY y T1DM/T2DM usando HbA1c niveles (101) .
1c
Tratamiento
No se recomienda el tratamiento de individuos con GCK -MODY
Se repara porque la hiperglucemia es leve y no se encuentran
complicaciones microvasculares (2) . Además, no
valoreseldespués
se observa ningún cambio en la HbA durante de discontinuar
tratamiento con
1c
insulina o hipoglucemiantes orales (30, 102) .
La excepción son las mujeres embarazadas, en quienes
se puede requerir insulina para prevenir el crecimiento excesivo del
feto. Las recomendaciones para la terapia con insulina en el embarazo
difieren entre los centros, algunos inician el tratamiento de inmediato
y otros solo instituyen la terapia si hay sobrecrecimiento fetal (103) .
Es posible que las mujeres embarazadas necesiten dosis de insulina
superiores a las estándar (104) .
Se ha demostrado que las sulfonilureas son eficaces en el
tratamiento de personas con HNF1A -MODY al actuar sobre los
canales de potasio sensibles al ATP (13). También se informó que la
gliclazida mejoró los niveles de glucosa en sangre en ayunas en 5,2
veces en comparación con la metformina y que los pacientes con HNF1A - adolescencia en un paciente caucásico no obeso con una translocación
MODY son más sensibles a la insulina (82) . El mismo estudio
determinó que la duración media de la diabetes en pacientes con
HNF1A -MODY es de 18 años (82), y otrosque
estudios
el cambio
han de
informado
insulina
a gliclazida es eficaz y seguro en personas que reciben tratamiento
con insulina a largo plazo (83, 105).
En un estudio observacional en el que el 80
% de los pacientes HNF1A -MODY que habían recibido insulina
durante una duración media de 4 años cambiaron a gliclazida, todos
los pacientes tenían un control glucémico perfecto (HbA1c media 1c
6,9%) durante los 39 meses de seguimiento (83) . Además,
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An ÿ k et al.: Diabetes de aparición en la madurez en los jóvenes (MODY) 9
se ha demostrado que el secretagogo posprandial nat eglinide está
asociado con un pico de insulina más bajo y menos episodios de
hipoglucemia, con un control de la glucosa en sangre posprandial
más eficaz, en comparación con la glibenclamida (106) . Los informes
de casos han indicado que las meglitinidas y la terapia con agonistas
del péptido 1 similar al glucagón también son eficaces en el
tratamiento de pacientes con HNF1A -MODY (107, 108). Los
pacientes con HNF1A -MODY experimentan una disminución de
aproximadamente 1 a 4 % en la secreción de insulina cada año, que
es inducida por la glucosa como resultado del daño progresivo de las células ÿ (105) .
Una sulfonilurea en dosis bajas (p. ej., 20 a 40 mg/día de gliclazida)
es el tratamiento preferido a largo plazo. En general, los pacientes
con HNF1A -MODY desarrollan falta de respuesta a las sulfonilureas
después de 3 a 25 años debido a la disminución progresiva de la
secreción de insulina y se vuelven insulinodependientes en la edad
adulta (105). Se ha informado una respuesta similar a las sulfonilureas
en pacientes con HNF4A -MODY (48) .
Los pacientes con HNF1B -MODY generalmente no responden
a las sulfonilureas y, por lo general, requieren insulina al principio de
su enfermedad. Además, se ha informado que estos pacientes
desarrollan complicaciones microvasculares (64, 65) .
Como las mutaciones en otros genes son raras, no hay
suficiente información sobre las características fenotípicas de los
pacientes y la progresión clínica de la diabetes para recomendar
tratamientos específicos.
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