TEMA 11. CONTROL DE LA EXPRESIÓN GÉNICA.

1. MECANISMO GENERAL DE REGULACIÓN GÉNICA EN PROCARIOTAS.

La expresión génica es el proceso de convertir la información archivada en el ADN, en moléculas que realmente hacen
cosas dentro de la célula; la mayor parte de la expresión génica está controlada por señales específicas procedentes del
entorno. La expresión génica en bacterias puede controlarse en tres niveles:
 Control transcripcional, las proteínas reguladoras afectan a la capacidad de la ARN polimerasa para unirse a un
promotor en iniciar la transcripción; si un gen no se transcribe, no se produce ARNm. Éste es el mecanismo de
control más económico, no gasta energía.
 Control de traducción (post-transcripcional). El ARNm no se traduce o la velocidad de traducción es controlada
debido a la degradación del ARNm por las ribonucleasas celulares, la inhibición de la iniciación de la traducción o
la disminución de la eficacia de la interacción entre los ARNts, los factores de elongación y los ribosomas. Permite
a la célula efectuar rápidos cambios en las cantidades existentes de distintas proteínas, porque el ARNm ya está
presente y disponible para la traducción.
 Control postraduccional, evita que las proteínas fabricadas se activen por modificación química; este mecanismo es
el menos eficiente pero el más rápido, las proteínas se sintetizan y pueden ser activadas rápidamente.
Cada tipo de control presenta un balance entre la eficiencia de la respuesta y la energía utilizada por la célula.
 El control transcripcional es lento, pero no utiliza mucha energía.
 El control postraduccional es rápido, pero usa mucha energía.

Algunos genes, como los implicados en glucólisis, se expresan constitutivamente (siempre); mientras otros se regulan,
pueden ser inducidos o reprimidos. Los genes no están simplemente «apagados» o «encendidos», el nivel de expresión
puede variar entre estos dos extremos. La capacidad para regular la expresión génica permite a los organismos
responder a cambios en el ambiente en que viven.
La lactosa es una molécula de azúcar utilizado por las E. coli para producir energía cuando se le agotan los suministros
de glucosa; primero se debe transportar el azúcar al interior de la célula, entonces la enzima β-galactosidasa cataliza
una reacción que descompone el disacárido en glucosa y galactosa. Se descubrió que la E. coli sólo producía altos
niveles de β-galactosidasa cuando la lactosa estaba presente en el entorno, por lo tanto la propia lactosa regula el gen
que produce la enzima; lo que significa que la lactosa actúa como inductor. Un inductor es una pequeña molécula que
activa la transcripción de un determinado gen.
Se identificaron con éxito tres genes implicados en el metabolismo de la lactosa: lac Z, lac Y y lac I. Llegaron a la
conclusión de que lac Z y lac Y codifican proteínas implicadas en el metabolismo e importación de la lactosa, mientras
que lac I era responsable de algún tipo de función reguladora. También se descubrió que estos tres genes están muy
próximos entre sí, lo que sugirió que lac Z y lac Y se podrían transcribir conjuntamente.
En principio, hay dos modos generales de regular la transcripción:
 Control negativo. Cuando una proteína reguladora
denominada represor se une al ADN y detiene la
transcripción.
 Control positivo. Cuando una proteína reguladora
denominada activador se une al ADN y activa la
transcripción.

▶ MECANISMO DE CONTROL NEGATIVO EN BACTERIAS.

El gen lac I produce una proteína represora que ejerce control negativo en la transcripción de los genes lac Z y lac
Y; la lactosa interactúa con el represor haciendo que se libere de su sitio de unión y permitiendo la transcripción.
Un operón está formado por varios genes cuya expresión es coordinada y se transcriben como un único ARNm; los
genes lac Z, lac Y y lac A se transcriben juntos, forman un ARNm iniciado desde un único promotor. Al grupo de
genes implicados en el metabolismo de la lactosa se le denominó operón lac. El represor es una proteína codificada
por un gen lac I constitutivamente que se une a una secuencia del operón lac llamada operador. El inductor (lactosa)
interacciona con el represor cambiando su forma y sale del operador, lo que permite la transcripción.
La información acumulada sobre el sistema operón lac en E. coli ha sido importante en la comprensión de la
regulación de expresión génica en otras especies. Se introdujo la idea por primera vez que la expresión es controlada
mediante el contacto físico entre moléculas reguladoras y regiones específicas de ADN.

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 ▶ CONTROL POSITIVO DE LA TRANSCRIPCIÓN EN BACTERIAS.
El operón ara codifica los genes necesarios para el
metabolismo del azúcar arabinosa y está regulado por la
proteína activadora AraC que se activa en presencia de
arabinosa. La proteína AraC actúa como un activador del
operón cuando está unido a arabinosa y como un represor de
su propia expresión en ausencia de arabinosa.

2. MECANISMOS DE REGULACIÓN GÉNICA EN EUCARIOTAS.

La expresión génica diferencial es la responsable de crear distintos
tipos de células, disponerlas en tejidos y coordinar su actividad
para gormar la sociedad pluricelular a la que denominamos
individuo.
La expresión génica está regulada a distintos niveles:
1. La remodelación de la cromatina.
2. Iniciación de la transcripción.
3. Procesamiento del ARNm
4. Estabilidad del ARNm
5. Modificaciones postraduccionales de las proteínas.

▶ REMODELACIÓN DE LA CROMATINA.
El ADN eucariótico está asociado las proteínas histonas formando una estructura
condensada y compacta, que se debe descondensar para que se produzca la
transcripción. El conjunto de 8 histonas con ADN forman los nucleosomas que se
empaquetan en fibras de 30nm, las cuales se unen a proteínas de andamiaje y el
conjunto completo puede plegarse en una estructura muy condensada (cromosoma).
La estructura de la cromatina está alterada en genes activos; ya que en las regiones altamente transcritas del genoma,
la interacción entre las histonas y ADN se hace más débil para que la ARN polimerasa se pueda unir al promotor.
Se han identificado diferentes formas de alterar la cromatina que pueden ser heredados durante la mitosis (herencia
epigenética), los diferentes tipos celulares no difieren en genes, sino en las formas de alterar la cromatina:
 Metilación del ADN. Un grupo de enzimas conocido como ADN metil-transferasa añaden grupos metilo (-CH3)
a los residuos de citosina del ADN; en los mamíferos la secuencia reconocida por estas enzimas es una citosina
seguida de una guanina (CG). Esta secuencia se abrevia como CpG, los genes activamente transcritos suelen
tener bajos los niveles de CpG metilados cerca de sus promotores, mientras que los genes no transcritos suelen
mantener altos los niveles de CpG metilados.
 Modificaciones de las histonas. La hipótesis de la existencia de un código histónico postula que ciertas
combinaciones concretas de modificaciones histónicas definen el estado de condensación de la cromatina para un
gen determinado. Las histonas asociadas al ADN transcripcionalmente activo tienden a estar acetiladas
(-COCH3); los grupos acetilo se agregan a las lisinas de las histonas y reducen la atracción electrostática entre
ADN e histonas, debilitando la cohesión entre los elementos que forman los nucleosomas de modo que la ARN
polimerasa acceda al gen.
 Complejos de remodelación del ADN. Enzimas que forman máquinas macromoleculares que aprovechan la
energía del ATP para cambiar la forma de la cromatina; hacen que los nucleosomas se deslicen a lo largo del
ADN o incluso separen las histonas para abrir segmentos de cromatina y permitir la transcripción génica.

▶ INICIACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN.
Los promotores eucarióticos son más complejos que los promotores bacterianos, conteniendo a menudo dos o tres
secuencias conservativas que sirven de sitio de unión para las proteínas requeridas para iniciar la transcripción. De
estas secuencias la mejor estudiada es la caja TATA, una vez que un promotor la contiene queda expuesto por la
remodelación de la cromatina el primer paso es unirse a proteínas de unión a TATA (TBP).
 Las secuencias reguladoras se comparten por genes co-regulados que no están agrupados; de esta forma una
misma proteína reguladora permite la transcripción de varios genes. Cuando las secuencias reguladoras están
ubicadas cerca del promotor aguas arriba se denominan elementos proximales del promotor y se unen proteínas
reguladoras.

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  Los intensificadores (enhancer) son secuencias reguladoras alejadas aguas abajo miles de bases del promotor;
pueden localizarse en intrones o en secuencias no transcritas, son exclusivas de los eucariotas. Cuando unas
proteínas llamadas activadores transcripcionales se unen a los intensificadores comienza la transcripción.
 Los silenciadores son secuencias reguladoras que trabajan para inhibir la transcripción; cuando unas proteínas
reguladoras denominadas represores se unen a los silenciadores, la transcripción se desactiva.
Los intensificadores y silenciadores son sitios de unión para activadores y represores que activan la transcripción;
este conjunto de proteínas se denomina factores reguladores de la transcripción (factores de transcripción). Los
diferentes tipos de células expresan genes distintos porque tienen diferentes factores de transcripción.
La expresión génica diferencial es el resultado de la producción o activación de factores de transcripción
específicos. Los genes eucarióticos se activan cuando los factores de transcripción se unen a los intensificadores y a
los elementos proximales del promotor; los genes se desactivan cuando los factores de transcripción se unen a los
silenciadores o cuando la cromatina está condensada.
Los factores de transcripción basales son proteínas que interactúan con el promotor y no están restringidas a tipos
celulares o genes concretos. Además de los factores de transcripción, un gran complejo proteico llamado mediador
actúa como puente entre los factores reguladores de la transcripción, los factores basales de transcripción y la ARN
polimerasa II.

▶ CONTROL POSTRANSCRIPCIONAL.
El control postranscripcional incluye el corte y empalme de los ARNm de distintas formas, alterar la vida útil de los
ARNm, modificar la velocidad a la que se inicia la traducción y activar o desactivar la proteína después de la
traducción.
 Corte y empalme alternativo de los ARNm. Ocurre en el núcleo mediante maquinarias moleculares llamadas
espliceosomas; se producen múltiples ARNm a partir del
ARN primario mediante el corte y empalme alternativo de
los intrones y exones. Este proceso está controlado por
proteínas que se unen a los ARN en el núcleo e
interaccionan con los espliceosomas para influir en la
secuencia que se utilizará para el corte y empalme.

 Estabilidad del ARN. La interferencia del ARN se produce cuando un diminuto ARN monocatenario sostenido
por un complejo proteico RISC se une a una secuencia complementaria en un ARNm, lo que degrada el ARNm
antes de ser traducido impidiendo que se sintetice una proteína.
 Control postraduccional. Supone la activación o inactivación de la proteína una vez sintetizada por diferentes
mecanismos:
 Las proteínas que deben destruirse se unen a la ubiquitina, una proteína pequeña que las marca para que se
dirijan hacia el proteosoma y sean cortadas en pequeños segmentos.
 La fosforilación, adición de grupos fosfato para modificar la estructura tridimensional de la proteína.
 Glicosilación, adición de hidratos de carbono a las proteínas para servir de señal tanto para activar y estabilizar
la proteína como para dirigirla hacia los lisosomas que la sacarán de la célula.