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Regulacin
de la expresin gnica mediada
por nutrientes y otros componentes
alimentarios
2. Nutrigenmica
2.1. Interacciones entre dieta, genoma y salud
2.2. Influencia de los componentes de la dieta sobre la expresin gnica
2.3. Herramientas de la Nutrigenmica
8. Resumen
9. Bibliografa
10. Enlaces web
Objetivos
n Caracterizar los mecanismos moleculares por los que los nutrientes influyen sobre la expresin de los genes
en el ser humano.
n Dar a conocer el nuevo concepto de nutriente desde el punto de vista de la Nutrigenmica.
n Identificar las herramientas que utiliza la Nutrigenmica para caracterizar la interaccin nutriente-
genoma a diferentes niveles.
n Conocer los fundamentos de la regulacin gnica mediada por glucosa.
n Identificar los principales genes glucolticos y lipognicos cuya expresin se modula por la glucosa.
n Comprender los mecanismos moleculares por los que los lpidos modulan la expresin gnica.
n Conocer los principales genes involucrados en la regulacin de la expresin gnica por los aminocidos.
n Entender las bases por las que diferentes compuestos nitrogenados de naturaleza no proteica, como los
nucletidos de la dieta y las poliaminas, regulan la expresin de numerosos genes.
n Identificar los principales genes cuya actividad se regula por vitaminas y minerales.
1. Introduccin
L
as diferencias fenotpicas que distinguen a los distintos tipos celulares en los
seres vivos superiores se deben en gran medida a la expresin diferencial de
numerosos genes que codifican protenas. La expresin gnica puede estar
regulada en una serie de pasos secuenciales que incluyen al menos cinco puntos de
control: activacin de la estructura gnica, iniciacin de la transcripcin, procesa-
miento del RNA transcrito de forma primaria en el ncleo, transporte del RNA al
citoplasma y traduccin del RNA en la protena correspondiente (ver Captulo 1.7).
En las bacterias y en las levaduras es bien conocido que los nutrientes modifican
la expresin gnica. Por ejemplo, la adicin de lactosa al medio de cultivo de E. coli
da lugar a la induccin de las protenas de transporte e hidrlisis de la lactosa por
aumento de la expresin del opern lac. Sin embargo, en los seres superiores los
mecanismos de la expresin gnica son mucho ms complejos y se necesita identi-
ficar qu genes responden directamente a nutrientes especficos o a otros compo-
nentes de los alimentos.
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Por ejemplo, los norteamericanos de origen afri- ductos elaborados con estos ingredientes, da lugar
cano tienen un 60% mayor de riesgo que los de a la aparicin de dolores digestivos acompaados
descendencia europea para desarrollar cncer de nuseas, gases y diarrea. Los datos epidemiolgi-
de prstata. Asimismo, estudios epidemiolgicos cos indican que la frecuencia de la intolerancia a la
como el NHANES III (the third National Health and lactosa vara ampliamente dependiendo de la zona
Nutrition Examination Survey) han demostrado que geogrfica, edad, raza y etnia (Tabla 2).
las mujeres afroamericanas y mejicanas mayores de Investigaciones recientes han identificado un
50 aos, y los hombres afroamericanos presentan polimorfismo SNP (C/T13910) en un lugar 14kb
un mayor riesgo de ECV. corriente arriba del gen que codifica para la lac-
Uno de los mejores ejemplos de interacciones tasa, en un locus del brazo largo del cromosoma
entre la dieta y el genotipo es la diabetes de tipo 2 (2q21). Esta variante, identificada inicialmente
2, que ocurre frecuentemente en los individuos en nueve familias finlandesas muy extendidas, es la
sedentarios y obesos y en ciertos grupos minori- responsable de la tolerancia a la lactosa. Es decir,
tarios como los indios Pima. Una vez diagnostica- los miembros de estas familias pueden consumir
da la diabetes, algunos individuos pueden contro- leche y derivados lcteos sin ninguna complicacin.
lar los sntomas aumentando la actividad fsica y El polimorfismo situado en el gen promotor de la
reduciendo la ingesta calrica, especialmente, de lactasa altera las interacciones de una protena re-
grasa. En estos casos, la expresin de la informa- guladora que interacciona con el DNA.
cin gentica es cambiada por el ambiente. Sin Actualmente, se conocen 11 polimorfismos en
embargo, otros individuos son refractarios a di- el gen de la lactasa agrupados en cuatro haplotipos
chos cambios ambientales y necesitan tratamien- denominados A, B, C y U. El haplotipo A, que con-
to con medicamentos. fiere tolerancia a la lactosa, tiene una frecuencia
Numerosas enfermedades crnicas no muestran del 86% en la poblacin del norte de Europa, pero
la flexibilidad metablica observada en la diabetes nicamente del 36% en las poblaciones del sur. Las
de tipo 2, es decir, los sntomas no revierten des- culturas que beben leche fresca tienen usualmente
pus del inicio de la enfermedad. No obstante, las una mayor frecuencia de este haplotipo, y la per-
interacciones del genotipo y de la dieta contribuyen sistencia del polimorfismo confiere ventajas selec-
a la incidencia y gravedad de muchas enfermedades tivas como una mejor nutricin, prevencin de la
como obesidad, cncer, aterosclerosis, asma, etc. La deshidratacin y mejora del estado nutricional del
Tabla 1 muestra algunos de los genes asociados calcio.
con la diabetes de tipo 2. La aparicin del polimorfismo asociado a la
Aunque algunos factores ambientales como la persistencia de lactasa parece que tuvo lugar en
dieta, la actividad fsica y el alcohol desempean un periodo relativamente reciente, hace 10.000-
un papel importante en el establecimiento de las 12.000 aos, coincidiendo con la domesticacin
concentraciones de triglicridos en sangre, tanto de los animales. El descubrimiento de esta variante
los triglicridos como los niveles de colesterol hace posible individualizar las intervenciones diet-
asociados a las partculas de lipoprotenas de baja ticas en la infancia, aplicando un test gentico para
densidad (LDL: Low Density Lipoproteins) estn la intolerancia a la lactosa.
muy influenciados por la variabilidad gentica. En Otro ejemplo de interaccin entre dieta y el
el caso de los genes que influyen sobre los patro- genoma est en los procesos inflamatorios. La
nes de subclases de LDL, las interacciones de la inflamacin es una parte esencial de la respues-
dieta con los genes contribuyen en gran medida ta corporal a la infeccin, la ciruga y el trauma,
a explicar las diferencias interindividuales de los desempeando un importante papel en la muerte
efectos de las dietas bajas en grasa y con elevado de los patgenos con la creacin de un ambiente
contenido de hidratos de carbono sobre el riesgo tisular hostil mediante la produccin de molculas
de enfermedad cardiaca. oxidantes y la activacin de linfocitos T y B. Asi-
La intolerancia a la lactosa es otro ejemplo de mismo, el organismo libera mediadores qumicos
las interacciones genoma-dieta. En esta patologa, derivados del proceso inflamatorio entre los que
el consumo de leche y de algunos productos lc- se encuentran tres potentes citokinas proinflama-
teos como leche evaporada, leche en polvo y pro- torias [interleukinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6), y el factor
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HNF-4-, HNF-1,
Factores de transcripcin Secrecin de insulina Diabetes humana MODY
IPF-1, NeuroD1
Metabolismo
Glucokinasa Secrecin de insulina MODY
de la glucosa
Diabetes 2 en mexicanos
Calpana-10 Proteasa Desconocida
y afroamericanos
Estudios en humanos
Adiponectina Adipocitokina Sensibilidad a la insulina
y ratones
IRS: sustrato del receptor de la insulina (Insulin Receptor Substrate); HNF: factor nuclear de los hepatocitos
(Hepatocyte Nuclear Factor); 11--HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa; MODY: diabetes del adulto de comienzo
temprano en los jvenes (Maturity-Onset Diabetes in the Young Human); PPAR-: receptor activado por proliferadores
de los peroxisomas (Peroxisome Proliferator Activated Receptor); UCP-2: protena desacoplante de la fosforilacin
oxidativa (Uncoupling Protein-2).
Fuente: adaptado de Marx. Science 2002; 296: 686-9.
de necrosis tumoral (TNF-)] (ver Captulos 1.4, nuclear kappa B (NF-B), y la variabilidad gentica
1.35, 4.17, 4.26 y 4.30). influye en la capacidad de algunos individuos de
Recientemente, se ha observado que los SNP producir molculas oxidantes que determinan la
en los genes responsables de producir las mol- activacin del NF-B, el cual incrementa la pro-
culas involucradas en los procesos inflamatorios duccin de citokinas y la expresin de las mol-
ejercen un efecto modulador sobre la intensidad culas de adhesin, todo lo cual aumenta el riesgo
de la inflamacin. de lesin en el husped.
Tambin se ha demostrado que tanto las citoki- La protena 1 de macrfagos asociada a la resis-
nas pro como las antiinflamatorias son influencia- tencia natural (NRAMP1: Natural Resistance Asso-
das por diferencias en el genotipo. ciated Macrophage Protein 1) tiene efectos sobre la
Varias molculas oxidantes, especialmente ra- produccin de TNF- y la activacin de la sintetasa
dicales libres de oxigeno, activan la produccin inducida por xido ntrico (iNOS), existiendo cua-
del factor de transcripcin denominado factor tro variantes del gen de NRAMP1, donde los alelos
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El enfoque de la dieta como un factor para supone un buen ejemplo de cmo los organismos
determinar la estabilidad genmica es ms impor- han desarrollado mecanismos para hacer frente a
tante de lo que se haba imaginado previamente este aporte discontinuo de nutrientes. En levadu-
debido al impacto que los alimentos tienen en ras, la glucosa facilita su propio uso induciendo la
todas las vas relevantes, como la exposicin, expresin de genes implicados en su metabolismo
la activacin y desactivacin de carcingenos, a la vez que reprime aquellos que participan en
la sntesis y reparacin del DNA y la apoptosis. la utilizacin de otras fuentes de carbono como
Por ejemplo, la deficiencia diettica de micro- fuente de energa. En mamferos, la respuesta es
nutrientes necesarios para el mantenimiento ms compleja ya que, adems del efecto directo
del DNA puede producir efectos similares a las de la glucosa, hay que tener en cuenta los efectos
enfermedades heredadas genticamente que da- derivados de cambios hormonales propiciados por
an la actividad de las enzimas requeridas para la la propia glucosa.
estabilidad genmica y pueden alterar el DNA de En las clulas del pncreas, la glucosa es el
forma similar a la exposicin a carcingenos y a principal estmulo fisiolgico para la secrecin de
la radiacin. El ajuste de las ingestas dietticas insulina, as como para la disminucin en la secre-
de micronutrientes para algunos individuos con cin de glucagn. En el hgado existen genes que
genotipos similares y edades puede minimizar requieren elevadas concentraciones tanto de glu-
el dao al DNA cromosmico y mitocondrial, cosa como de insulina, como son L-piruvato kinasa
observado en numerosas alteraciones relacio- (L-PK), acil-CoA carboxilasa (ACC) o cido graso
nadas con las deficiencias de micronutrientes, sintasa (FAS). Otros, como el gen de la fosfoenol-
optimizando la salud, prolongando la calidad de piruvato carboxikinasa (PEPCK), ven disminuida su
vida y previniendo el riesgo de comienzo tem- expresin tanto por insulina como por glucosa
prano de ciertos cnceres y otras enfermedades de forma independiente. Finalmente, el gen de la
degenerativas asociadas con la edad. glucosa-6-fosfatasa disminuye su expresin en pre-
sencia de insulina y, paradjicamente, la aumenta en
presencia de glucosa.
2.2. Influencia de
los componentes de la dieta
sobre la expresin gnica 2.3. Herramientas
de la Nutrigenmica
Numerosos estudios han documentado que
los nutrientes y otros compuestos qumicos de Para poder caracterizar la interaccin nutriente-
la dieta influencian los procesos fisiolgicos. Esto genoma a diferentes niveles es necesario generar
ocurre, en parte, porque se altera la expresin o diversos biomarcadores apropiados. La Metil-
estructura de un conjunto de genes del genoma mica se encarga del estudio de las modificaciones
humano. Los componentes de los alimentos afec- en el estado de metilacin del DNA entre los
tan a la expresin gnica de forma directa o indi- individuos. La Transcriptmica se encarga de
recta por las siguientes vas (Figura 1): evaluar la influencia de los componentes de los ali-
1. Actan como ligandos de receptores que son mentos sobre la expresin de diferentes mRNA; la
factores de transcripcin. Protemica, del conjunto de protenas celulares
2. Son metabolizados alterando la concentra- generadas por la lectura de los distintos mRNA. El
cin de sustratos o de metabolitos intermediarios siguiente nivel es la Metabolmica, que estudia
en diversas vas. la influencia de uno o varios nutrientes u otros
3. Sirven como molculas sealizadoras. componentes de los alimentos sobre los procesos
La modulacin de la expresin gnica por metablicos en las clulas. La integracin de los
nutrientes es un mecanismo de adaptacin que procesos celulares y de los tejidos en el organismo
permite a los organismos sobrevivir en unas en su conjunto es abordado por la Fisimica/
condiciones en las que el aporte de alimentos se Fenomenmica; y, por ltimo, la caracteriza-
realiza de forma intermitente. La glucosa, que es cin completa de un grupo de poblacin se lleva a
el monosacrido ms abundante en la naturaleza, cabo por la Populmica.
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Figura 1. Influencia de los nutrientes en la expresin gnica. A: accin directa del nutriente como ligando para receptores de
factores de transcripcin; B: modificacin de las concentraciones de sustratos o intermediarios al ser metabolizados en vas prima-
rias o secundarias; C: afectacin positiva o negativa de las vas metablicas mediante la regulacin gnica o la sealizacin celular.
Fuente: Physiol Genomics 2004; 16: 166-77.
Los niveles de anlisis para determinar la inte- o interacciones interorgnicas, para mantener
raccin entre genes y nutrientes se muestran en esta homeostasis.
la Tabla 3. En la Genmica se utilizan tcnicas de secuen-
Asimismo, en la Figura 2 se presenta el pro- ciacin para la identificacin de polimorfismos;
ceso mediante el cual se llega a la obtencin de en la Metilmica se emplean anlisis de series de
estos biomarcadores; en el centro se represen- fragmentos de DNA para determinar su estado de
tan, en forma sintetizada, los pasos involucrados metilacin; en la Transcriptmica se utilizan tcnicas
en la expresin gnica, a la izquierda los sitios de evaluacin de los mRNA presentes en un de-
especficos en los cuales los nutrientes pueden terminado tejido mediante microchips de DNA y
modular los procesos, y a la derecha las tcnicas RT-PCR cuantitativa, y en la Protemica se detecta
genmicas que son actualmente utilizadas para la poblacin de protenas presentes en una muestra
la bsqueda y obtencin de los mencionados mediante tcnicas de cromatografa bidimensional
biomarcadores, cuya funcin principal es la de seguida de anlisis adicionales como la espectro-
reflejar los cambios sutiles que ocurran en la ho- metra de masas. Asimismo, en la actualidad, se est
meostasis y los esfuerzos realizados por el orga- trabajando para que la evaluacin del metabolismo
nismo a travs de sus sistemas celulares, rganos del individuo se pueda realizar mediante tcnicas
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que midan la mayor cantidad de metabolitos a los hidratos de carbono, se ha comentado la regu-
travs de muestras simples y pequeas, cuyos re- lacin coordinada de la gliclisis y gluconeognesis
sultados constituyan datos cuantitativos rigurosos tanto por hormonas como por glucosa, en este
con los que sea posible realizar mapas metablicos apartado se comenta de manera especfica cmo
y hacer comparaciones tanto en individuos como este nutriente puede afectar la expresin gnica
en poblaciones con un costo lo ms bajo posible. de numerosos genes implicados en la digestin,
Por el momento, son tres los tipos de tecnologa absorcin y metabolismo de los azcares.
utilizados para el anlisis metablico-gentico: la
espectroscopia con resonancia magntica nuclear
(NMR), la espectrometra de masas (MS) y las tc- 3.1. Enzimas hidrolticas
nicas clsicas de cromatografa gas lquido (GLC) y
lquido-lquido de alta eficacia (HPLC). La lactasa se expresa en el intestino de los
mamferos, especialmente durante el periodo de
lactacin. Tanto la glucosa como la fructosa, saca-
rosa, galactosa y glicerol aumentan la actividad de
3. Regulacin de lactasa y su mRNA en homogenados de mucosa de
la expresin gnica yeyuno. Adems, dietas con elevado contenido en
por hidratos de carbono almidn aumentan los niveles de mRNA y la canti-
dad de lactasa, mientras que dietas con contenido
Aunque en el Captulo 1.9, en el apartado co- alto en triglicridos de cadena larga disminuyen la
rrespondiente a la regulacin del metabolismo de expresin del gen.
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Figura 2. Nutrigenmica y descubrimiento de biomarcadores. Fuente: modificado de J Nutr 2003; 133 (Suppl): 3830-3830-6.
El complejo sacarasa-isomaltasa (SI) del borde crecimiento epidrmico (EGF) sobre la expresin
en cepillo de los enterocitos es esencial para la de SI en ratas normales y adrenalectomizadas, y
digestin de la sacarosa y la digestin terminal del se ha encontrado que cada uno de los factores
almidn. Se ha estudiado el efecto solo o combi- de forma independiente es capaz de aumentar
nado de la sacarosa, hidrocortisona y factor de los niveles de mRNA de la SI, aunque la suma de
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(Helix-Loop-Helix)
que poseen un domi-
nio responsable de la
dimerizacin y otro
dominio adyacente
responsable de la
unin al DNA. Las se-
cuencias IEB se unen
especficamente a un
factor denominado
IEF-1 (Insulin Enhan-
cer Factor 1) (factor
potenciador de la
insulina). Este factor
es un heterodme-
ro formado por el
producto de un gen
simple (E2A) y del
factor IESF-1(factor
especfico potencia-
dor de la insulina 1),
que es una protena
del tipo HLH. El fac-
tor IESF-1 se expresa
nicamente en las c-
lulas del pncreas,
siendo determinante Figura 3. Modulacin de la expresin de insulina por glucosa.
de la expresin de
insulina.
Adems de las secuencias IEB, otras cajas como tena que tambin se activa por otros compuestos,
la E(FAR) y la TATA (FLAT) actan de forma sinr- como son fructosa, piruvato o xilitol, as como por
gica. Por otra parte, se han identificado otras se- la propia insulina (ver Captulo 1.5).
cuencias reguladoras como la caja GAGA y un ele-
mento de respuesta al cAMP (CRE). El elemento
de respuesta a la glucosa (GlRE) ha sido mapeado 3.4. Genes metablicos
y est incluido en la regin FLAT entre -193 y -227;
a este sitio se une un factor C1, que comparte de- Diversos experimentos llevados a cabo en he-
talles estructurales con el factor IUF-1, el cual slo patocitos, adipocitos y clulas pancreticas han
se expresa en las clulas del pncreas. establecido que la glucosa, en ausencia de insulina,
En la actualidad, se conoce que la glucosa partici- estimula la transcripcin de varios genes que codi-
pa en el control de la expresin del gen de la insuli- fican enzimas implicadas en la gliclisis (L-piruvato
na a travs del factor de transcripcin PDX 1 (Pan- kinasa, L-PK) y en la lipognesis (acetil-CoA car-
creatic Duodenum Homebox Protein 1) (Figura 3). boxilasa, ACC, y cido graso sintasa, FAS).
Incrementos en la concentracin de glucosa en los Para explicar la respuesta de los tejidos a la glu-
islotes pancreticos conducen a la fosforilacin de cosa se han considerado varias hiptesis:
PDX 1 y su posterior translocacin hasta el ncleo a) La presencia de glucosa podra modificar la
donde se une al promotor del gen de la insulina cantidad de factores de transcripcin, incluyendo
dando lugar a una activacin en la transcripcin. La modificaciones en su localizacin celular.
fosforilacin del factor de transcripcin es llevada a b) Los factores de transcripcin sufriran modifi-
cabo por fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), una pro- caciones postraduccionales en presencia de glucosa,
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PPAR- AGPI n-3 Interaccin directa Apo A-I, apo A-II, apo C-III
AGPI n-6 con lpidos (transporte de lipoprotenas)
Eicosanoides Heterodimerizacin FABP (transporte intracelular
(LTB4) con RXR de cidos grasos)
CPTI (entrada de los cidos
grasos a la mitocondria)
Acil-CoA oxidasa (-oxidacin
peroxisomal)
Acil-CoA deshidrogenasa
-oxidacin mitocondrial)
HNF-4- Agonistas: AGCC Interaccin directa Apo A-I, apo B, apo C-III (transporte
(14-16) con lpidos activados de lipoprotenas)
Antagonistas: (Acil-CoA) FABP (transporte de cidos grasos)
esterico, AGPI Homodimerizacin Acil-CoA deshidrogenasa (oxidacin
n-3 y n-6 mitocondrial de cidos grasos)
HNF-1-/PXR (factores de transcripcin)
CYP3A4-6 (citocromos P-450
de hidroxilacin peroxismica)
ACC: acetil CoA carboxilasa; AGCC: cidos grasos de cadena corta; AGPI: cidos grasos poliinsaturados; CETP:
protena de transferencia de colesterol; CPT- I: carnitina palmitoil transferasa I; EM: enzima mlica; FABP: protena de
unin a cidos grasos; FAS: cido graso sintasa; FATP: protena transportadora de cidos grasos; G6PDH: glucosa-
6-fosfato deshidrogenasa; RXR: receptores del cido retinoico; TNF-: factor de necrosis tumoral ; UCP: protena
desacoplante de la fosforilacin oxidativa.
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coactivadores de la
transcripcin. Los ei-
cosanoides tambin
se fijan al PPAR-.
La Tabla 4
muestra lo principa-
les ligandos y modo
de accin de los dis-
tintos tipos de PPAR,
as como los prin-
cipales genes cuya
expresin se afecta
por la activacin de
estos receptores.
El PPAR- ejerce
su efecto principal
en el hgado y en
el msculo, mien-
tras que el PPAR-
influencia la expre-
sin de los genes
en tejido adiposo y
clulas tumorales.
Las clulas endote-
Figura 5. Interacciones de los cidos grasos con diferentes factores de transcripcin. AG: cido graso; HNF- liales y macrfagos
: factor nuclear de los hepatocitos ; Lp: lipoprotenas; LXR: receptor hurfano del hgado; PPAR: receptor acti- de la pared arterial
vado por proliferadores de los peroxisomas; SERBP: protena de unin al elemento de respuesta a esteroides. responden a ambos
PPAR. Los PPAR-
producen un aumen-
Los cidos grasos, sintetizados endgenamente to en la expresin de la lipoprotena lipasa en el
o procedentes de la dieta, pueden actuar, directa o msculo y una disminucin de la apo CIII en hga-
indirectamente, como reguladores de la homeosta- do. Todo esto origina cambios en el perfil lipdico
sis lipdica mediante su interaccin con receptores plasmtico, producindose una disminucin de los
de membrana nucleares, como los PPAR. triglicridos sanguneos y aumentando la concen-
Los PPAR tienen una estructura similar a otros tracin de HDL que se traduce en un efecto an-
factores de transcripcin de la superfamilia de re- tiaterosclertico. En el tejido adiposo, los PPAR-
ceptores de esteroides y hormonas tiroideas, y son estimulan la expresin de genes implicados en la
activados por conocidos agentes de proliferacin lipognesis, adipognesis y termognesis.
de los peroxisomas como clofibratos, nafenopina, En las clulas tumorales, los PPAR- y tienen
tiazolidindionas y algunos esteroides como la des- efectos antiproliferativos, mientras que PPAR- o
hiroepiandrosterona. Los PPAR requieren un factor promueven los procesos neoplsicos. Los cidos
RXR (receptor de cido retinoico) como socio he- grasos influencian el desarrollo de diferentes cnce-
terodimrico para unirse al DNA (Figura 7). res, teniendo efectos positivos o negativos segn los
Los elementos cis de respuesta a PPAR son tejidos y la variabilidad gentica de los pacientes:
motivos de repeticin directa (DR-1) con exten- Mama: los AGPI n-3 tienen un efecto pro-
siones 5 con una secuencia consenso 5-AACTA- tector.
GGNCAAAGGTCA-3. Los PPAR interaccionan Colon: los PPAR- tienen un efecto supresor.
con el activador 1 de los receptores de esteroides Prstata: la activacin de PPAR- por 15-
(SRC-1), con la protena fijadora de PPAR (PBP) y HETE produce la inhibicin del crecimiento del
con otros factores que desempean un papel de tumor.
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Figura 6. Regulacin de la expresin gnica por la grasa diettica. AA: cido araquidnico; AGI: cidos grasos insaturados; AGPI:
cidos grasos poliinsaturados; AGS: cidos grasos saturados; HETE: hidrxidos de eicosanoides trienoicos; HNF4: factor nuclear de
hepatocitos 4; MCFA: cidos grasos de cadena media; PPAR: receptor activado por proliferadores de los peroxisomas; SREBP1c:
protena de unin al elemento regulador de esteroles; TF: factor tiroideo.
Los PPAR- 1 y 2 parecen ser que controlan la Los PPAR son los mediadores del aumento de
expresin de la acil-CoA sintasa y de protenas re- la expresin gnica de la desaturacin y elonga-
lacionadas con la unin y el transporte de los cidos cin de cidos grasos, as como de la -oxidacin
grasos. Adems de su unin con el RXR, para estimular peroxismica mediada por AGPI de las series n-6
la expresin de los genes que codifican las protenas y n-3. El PPAR- se requiere tambin para la re-
para la oxidacin de los cidos grasos, tambin pueden gulacin de ciertas apoprotenas, translocasas de
controlar la expresin de los genes implicados en la cidos grasos, protenas de transporte de cidos
maduracin proteoltica de factores de trascripcin grasos y para la induccin de enzimas mitocondria-
como SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) les: palmitoil-carnitina transferasa I, acil-CoA deshi-
o protenas de unin al elemento regulador de los este- drogenasas de cidos grasos de cadena muy larga,
roles, suprimiendo la expresin de enzimas lipognicas de cadena media y de cadena corta, cetoaciltiolasa,
hepticas. Puesto que los PPAR slo reconocen a los acil-CoA sintetasa de cidos grasos de cadena larga
cidos grasos libres, las enzimas acil-CoA tioesterasas, y enzima mlica.
que transforman acil-CoA en cido graso libre y CoA, La fijacin de cidos grasos a PPAR difiere del
son muy importantes en la regulacin de su actividad. tipo celular. El cido eicosapentaenoico (20:5n-3)
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La inyeccin por va parenteral de AGCC a ratas As, la presencia del sistema A de transporte de
con reseccin del 80% del intestino conduce a aminocidos neutros dependiente de Na, pre-
un aumento de mRNA de proglucagn ileal y sente en casi todas las clulas de mamferos, es
de GLUT-2. Asimismo, en perros diabticos la proporcional a la concentracin extracelular de
ingesta de fibra, la cual es fermentada en el co- aminocidos, y el ayuno aumenta su expresin
lon hasta AGCC, aumenta la expresin gnica de mientras que la realimentacin la disminuye. Por
proglucagn PGL-1. El efecto del butirato sobre otra parte, parece que el nivel de carga de los
la expresin de citokinas intestinales parece es- t-RNA es un factor determinante en las seales
tar mediado por su capacidad de acetilacin de mediadas por aminocidos para los mecanismos
las histonas y alteracin de la estructura de los de control especficos ocasionados por la deple-
nucleosomas. cin de aminocidos concretos.
Por otra parte, los oxiesteroles interaccionan Existen varios genes que codifican para pro-
con los receptores LXR aumentando la expresin tenas ribosmicas, que estn regulados por la
del gen del citocromo CYP7A, dando lugar a un disponibilidad de aminocidos. ste es el caso de
aumento en la sntesis de cidos biliares. Adems, los genes L17 y S25, que codifican protenas para
esta accin aumenta la expresin de la protena la subunidad ribosmica 60S. La Gln, el Asp y el
de intercambio de colesterol cuyo papel es fun- aminoisobutrico son los represores ms efectivos
damental en el transporte inverso de colesterol. de la induccin de L17, al igual que ocurre con la
Por el contrario, la competencia entre AGPI y AS, lo que sugiere un mecanismo de sensibilizacin
los oxiesteroles reduce la expresin de SREBP1c comn para varios genes dependientes de la dispo-
y, por tanto, de las enzimas clave que regulan la nibilidad de aminocidos.
lipognesis. En estudios recientes, se ha demostrado que
la adicin de glutamina a frmulas de uso enteral
y parenteral aumenta las concentraciones de glu-
tamina en sangre, mejora el balance nitrogenado
5. Regulacin de y la proliferacin celular, y disminuye la incidencia
la expresin gnica de infecciones y la duracin de las estancias hos-
por aminocidos y otros pitalarias.
compuestos nitrogenados La suplementacin con glutamina reduce la
muerte celular provocada por shock trmico, in-
duciendo especficamente las protenas hsp 70 y
5.1. Aminocidos 72 en las clulas intestinales, mientras que la priva-
cin de glutamina induce apoptosis de los entero-
En las bacterias, la deplecin de un solo ami- citos. Sin embargo, se desconocen los mecanismos
nocido conduce al aumento de la transcripcin moleculares ntimos de cmo la glutamina puede
de genes que codifican para las enzimas de la modular directamente la expresin de estos y
correspondiente va biosinttica. En las levaduras, otros genes.
adems del control especfico de genes implicados Un creciente nmero de ejemplos indica que
en la sntesis de aminocidos, existe un mecanismo muchos genes se regulan en varios pasos que
de control general del metabolismo nitrogenado incluyen la transcripcin, el procesado postrans-
(GCN: General Control Process of Nitrogen) que im- cripcional, la exportacin nuclear y la traduccin
plica a ms de 30 genes en nueve vas biosintticas de los mRNA maduros. La traduccin en s misma
diferentes. es regulada por un conjunto de mecanismos que
En los mamferos, un cambio en la concentra- actan no slo en la fase de iniciacin sino tam-
cin de un aminocido o de uno de sus metaboli- bin en las fases de elongacin y de terminacin
tos puede modular la actividad enzimtica a travs (ver Captulo 1.6).
de procesos hormonales o nerviosos complejos, La disponibilidad de aminocidos de la dieta
ms que por control directo de la transcripcin desempea un papel crucial en algunos de los
o traduccin. No obstante, existen evidencias del mecanismos reguladores implicados en la fase de
control directo de varios genes por aminocidos. iniciacin de la traduccin, as como en la selec-
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. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
cin de los mRNA que van a ser traducidos y la cido por inducir la fosforilacin de ATF2, es incapaz
proporcin de traduccin de los mismos. de inducir la regulacin dependiente del AARE en
Se han descrito varios ejemplos de la induccin respuesta a una eliminacin de aminocidos, mos-
de genes tras eliminar la ingesta de aminocidos trando, as, que la fosforilacin de ATF2 es necesa-
en clulas de mamferos. Sin embargo, muy pocos ria pero no suficiente. La kinasa responsable de la
de ellos han sido estudiados a nivel molecular. La fosforilacin del ATF2 en condiciones de ayuno no
mayor parte de la informacin existente sobre la ha sido todava identificada.
regulacin de la expresin gnica por aminocidos En la va GCN de hongos, la kinasa denominada
ha sido obtenida de estudios de los genes CHOP GCN2 se activa en respuesta al ayuno de amino-
y AS. cidos. De hecho, la acumulacin de tRNA libres
durante la privacin de aminocidos es capaz de
activar a la GCN2. La kinasa homloga en mamfe-
5.1.1. Gen CHOP ros tambin ha sido caracterizada hace pocos aos
y sus caractersticas son similares a la de los hon-
CHOP (C/EBP Homologous Protein) es una gos, inducindose bajo condiciones de suministro
protena nuclear relacionada con la familia de limitante de aminocidos.
los factores de transcripcin C/EBP (CCAAT/ Recientemente, se han obtenido ratones ho-
Enhancer Binding Protein) que dimeriza con otros mocigticos para el gen Gcn2 alterado, los cuales
miembros de su familia y que est involucrada en son viables, frtiles y no presentan anormalidades
la apoptosis celular. La expresin del gen CHOP se fenotpicas bajo condiciones estndar de creci-
ve fuertemente afectada por el estrs celular cau- miento. Sin embargo, si los ratones knock-out son
sado por estrs oxidativo y el deterioro del DNA. alimentados con una dieta deficiente en amino-
Asimismo, la expresin tambin se afecta tanto a cidos, las mortalidades pre y neonatal aumentan
nivel transcripcional como postranscripcional por significativamente. Por tanto, los resultados de
la supresin de los aminocidos de la dieta. estos estudios sugieren un importante papel de
En el promotor del gen CHOP se ha identificado la kinasa GCN2 in vivo sobre la adaptacin de los
un elemento de respuesta a aminocidos denomi- organismos a la privacin de aminocidos.
nado AARE (Amino Acid Response Element) entre Recientemente, se ha identificado al ATF4
los nucletidos -313 y -295, el cual es capaz de como el primer regulador de la expresin del gen
inducir la expresin en respuesta al ayuno total CHOP bajo circunstancias de inhibicin del inicio
de aminocidos. La secuencia de AARE (5-ATTG- de la traduccin. As, como se detallar ms ade-
CATCA-3) muestra cierta similitud con los sitios lante, varias seales de estrs, entre ellas la priva-
cis especficos de unin de las familias de factores cin de aminocidos, inducen las kinasas del factor
de transcripcin C/EBP y ATF/CREB. Entre estos de iniciacin de la traduccin en los organismos
factores slo el ATF2 y el ATF4 estn involucrados superiores, eIF-2, tales como GCN2, PKR, PERK
en la regulacin dependiente de los aminocidos o HRI. En caso de privacin de aminocidos, la
por el AARE. fosforilacin de eIF-2 por GCN2 inhibe el inicio
El ATF2 es un factor de transcripcin que po- de la traduccin pero, paradjicamente, aumenta
see un dominio de cremallera de leucina que le la traduccin de ATF4 por un mecanismo similar
permite heterodimerizar con otras protenas del al de GCN4 en hongos. A pesar de que ATF4 es
tipo cremallera b (b-Zip). Su capacidad de activa- necesaria para la induccin de la expresin del
cin gnica se regula va fosforilacin de dos res- gen CHOP en respuesta a la supresin de leucina
tos de treonina y uno de serina (residuos Thr-69, en la dieta, sta tampoco es suficiente. Adems,
Thr-71, y Ser-90). En respuesta a una supresin de se ha demostrado que ATF4, una vez inducido por
aminocidos, y en particular de leucina, se induce la privacin de leucina u otro tipo de estrs, es
la fosforilacin del ATF2 en clulas humanas. capaz de interaccionar in vitro con el AARE del
Los resultados de varias investigaciones sugie- gen CHOP. No obstante, esta interaccin conduce
ren que la fosforilacin del ATF2 es necesaria para a la activacin gnica slo cuando el ATF4 ha sido
que el gen CHOP se exprese. Sin embargo, el factor inducido por la eliminacin de aminocidos en la
de transformacin de los fibroblastos TGF- cono- dieta.
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Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
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Figura 8. Regulacin de la sntesis proteica por la disponibilidad de aminocidos. eIF-2: factor de iniciacin de la traduccin en
los eucariotas; eIF-2B: factor de iniciacin de la traduccin en los eucariotas de intercambio de nucletidos de la guanina; eIF-4E:
protena que se une a la caperuza m7GTP del extremo 5 del mRNA; eIF-4F y eIF-4G: factores de iniciacin de la traduccin de los
eucariotas; 4E-BP1: protena de unin al factor eIF-4E; GCN2: kinasa-2 de control general no desrepresora; GSK3: glucgeno sintasa
kinasa 3; mTOR: familia de kinasas, presentes en mamferos, que tienen homologa con la fosfatidilinositol 3-kinasa; PKB: protena
kinasa B; S6K1: S6 kinasa 1;TOR: kinasa diana de la rapamicina.
nario unido a GDP, siendo intercambiado por GTP la activacin de la traduccin del mRNA del GCN4,
para poder funcionar en otra ronda de iniciacin un factor de transcripcin de genes implicados en la
de la traduccin. Esta reaccin de intercambio de biosntesis de aminocidos y otras vas metablicas
nucletidos de la guanina est catalizada por otro relacionadas. El mRNA del GCN4 contiene un gru-
factor de iniciacin, el eIF-2B. Cuando el eIF-2 es po o cluster de marcos abiertos de lectura corriente
fosforilado se forma un complejo con el eIF-2B arriba del gen (uORF: upstream Open Reading Fra-
que impide la unin del Met-RNAi al ribosoma y mes) responsables de la induccin (desrepresin)
de esta manera se inhibe la sntesis proteica. traduccional del GCN4, hecho que sucede nica-
Aunque la fosforilacin del eIF-2 lleva a la inhi- mente cuando se alcanza un umbral en la fosfori-
bicin de la sntesis proteica, existen evidencias de lacin del eIF-2, como resultado de la activacin
que dicho proceso tambin conduce a la activacin de la GCN2. La limitacin de aminocidos activa a
de la traduccin de otros mRNA especficos. As, la esta kinasa a travs de un mecanismo en el que est
activacin de la kinasa GCN2 por la ausencia de uno implicada la acumulacin de tRNA desacilados.
o ms aminocidos limitantes para el crecimiento da Adems del gen de levaduras GCN4, existen
lugar a la activacin de la va de control general de varios genes que estn regulados por uORF. Por
los aminocidos en levaduras y en mamferos. Esta li- ejemplo, en la especie humana la S-adenosil-metio-
mitacin en el suministro de aminocidos conduce a nina descarboxilasa, una enzima clave en la sntesis
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Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
de poliaminas, as como los receptores del cido 4G al eIF-3 es de especial importancia porque es
retinoico, de los glucocorticoides y de los estrge- a travs de esta interaccin cuando se produce la
nos y los receptores 2-adrenrgicos. unin del mRNA a la subunidad 40S del ribosoma.
Un modo alternativo de control de la ex- El ensamblaje del complejo eIF-4F est regula-
presin gnica de la traduccin mediada por la do en parte por la asociacin del eIF-4E con las
fosforilacin del eIF-2 tiene lugar a travs del denominadas protenas de unin al eIF-4E (4E-BP),
reclutamiento del complejo de iniciacin de la de las cuales la 4E-BP1 es el prototipo. El sitio de
traduccin por un codn de iniciacin AUG situa- unin de las 4E-BP con el eIF-4E se solapa con el
do en el interior del gen, ms o menos cercano al de eIF-4G, de manera que individualmente se pue-
extremo 3 del mRNA, denominado sitio interno den unir al eIF-4E, pero no ambos al mismo tiempo.
de entrada del ribosoma (IRES: Internal Ribosome As, la unin del eIF-4E a la protena 4E-BP impide
Entry Site) (ver Captulo 1.6). Aunque la existencia la unin del mRNA al ribosoma, hecho que ocurre
de IRES no es abundante en los genes de los seres nicamente cuando la 4E-BP est hipofosforilada;
superiores, sino en los virus, lo que permite que las formas hiperfosforiladas de la protena no se
con un solo RNA se sinteticen varias protenas, di- unen al eIF-4E. La hiperfosforilacin de la 4E-BP
chos elementos estn presentes en algunos genes ocurre en las clulas en cultivo cuando existe
humanos como el factor de crecimiento endotelial una privacin de aminocidos en el medio, y en
vascular, el factor 1 inducible por hipoxia, la pro- particular del aminocido esencial leucina, que es
tena kinasa C-, el factor bsico de crecimiento de bloqueada por el inmunosupresor rapamicina. Un
los fibroblastos, c-myc, el inhibidor de la apoptosis efecto similar se ha observado en el msculo es-
ligado al cromosoma X y la ornitina descarboxilasa. queltico de ratas en ayuno, en las que la provisin
Parece que la fosforilacin del eIF-2 es necesaria de protena o de leucina estimula el ensamblaje del
para la activacin de la iniciacin de la traduccin complejo eIF-4E y eIF-4G. Resultados similares se
mediada por IRES. han obtenido en cerdos y en la especie humana,
Existe otra kinasa denominada diana de la rapa- donde la administracin de rapamicina o de leucina
micina (TOR: Target Of Rapamycin) que es capaz previene la fosforilacin de la 4E-BP1 (Figura 8).
de fosforilar a tres protenas implicadas en la unin Otro punto de control de la iniciacin de la
del mRNA a la subunidad 40S del ribosoma. stas traduccin en el que intervienen las mTOR es la
son: la protena de unin al factor eIF-4E (4E-BP1: fosforilacin de la rpS6. sta es fosforilada direc-
eIF-4E Binding Protein), la protena ribosmica 6S tamente por una protena denominada S6 kinasa
(rpS6: ribosomal protein S6) y el factor de iniciacin 1 (S6K1), cuya actividad es, a su vez, regulada por
de la traduccin eIF-4G. Las TOR son una familia la fosforilacin en varios sitios, catalizada por la
de kinasas, presentes tanto en invertebrados como mTOR. En varios estudios iniciales se sugiri que la
en mamferos (mTOR), que tienen homologa con fosforilacin de la rpS6 podra aumentar la sntesis
la fosfatidilinositol 3-kinasa (ver Captulo 1.5). En los proteica de manera global. Sin embargo, estudios
mamferos, una de las principales funciones de las ms recientes sugieren que la fosforilacin de dicha
mTOR es coordinar la disponibilidad de nutrientes protena aumenta la traduccin de un conjunto de
con el crecimiento celular y la proliferacin (ver mRNA especficos que presentan un motivo es-
Captulo 1.32) y estn implicadas en la regulacin tructural comn: un segmento ininterrumpido de 7-
de la unin de los mRNA a la subunidad 40S de los 15 pirimidinas adyacentes a la caperuza m7GTP del
ribosomas. extremo 5 del mRNA. Las protenas codificadas
Como se ha comentado en el Captulo 1.6, la por estos mRNA incluyen protenas ribosmicas, el
iniciacin de la traduccin est mediada por un eIF-4G, PABP y el factor de elongacin eEF-2, todas
complejo de factores de iniciacin denominados ellas protenas implicadas en la propia traduccin.
eIF-4F, integrados por una helicasa de RNA (eIF- Por otra parte, la rapamicina inhibe la transcripcin
4A), una protena que se une a la caperuza m7GTP del DNA ribosmico. As pues, la mTOR controla
del extremo 5 del mRNA (eIF-4E) y una protena la sntesis del rRNA y de las protenas ribosmicas,
que sirve de andamio (eIF-4G) para la unin con o, lo que es igual, la biognesis de los ribosomas. La
eIF-4a, eIF-3 y la protena de unin a la cola de poli- propia traduccin de la mTOR podra estar regula-
A (PABP: Poli A Binding Protein). La unin del eIF- da por la fosforilacin de la rpS6. Sin embargo, pa-
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rece que son necesarias otras vas de sealizacin, inadecuada. El cese rpido del crecimiento no puede
como la dependiente de PI3K. explicarse totalmente por un descenso en el sumi-
Nuevas evidencias han sugerido que los amino- nistro de combustibles metablicos y de nutrientes
cidos pueden regular una etapa de la iniciacin de la de carcter plstico, as como por la disminucin en
traduccin de manera independiente a la accin de la secrecin de hormona del crecimiento (GH) y de
la mTOR, ya que la rapamicina es capaz de atenuar otras hormonas implicadas en el desarrollo.
pero no de suprimir completamente la estimulacin Los efectos directos de diferentes contenidos
de la sntesis proteica o el ensamblaje del complejo de protenas en la dieta y de aminocidos espec-
eIF-4E causado por la administracin de leucina a ra- ficos sobre la expresin gnica han sido muy poco
tas en ayuno. Estudios recientes sugieren que se ne- estudiados. No obstante, los datos actuales indican
cesita la presencia de insulina para la activacin de la que la expresin del gen que codifica para el factor
va mTOR inducida por los aminocidos de la dieta. de crecimiento anlogo a la insulina (IGF-1: Insulin-
As, en ratas diabticas la administracin de leucina like Growth Factor) en el ser humano est regulada
por va oral aumenta la sntesis proteica muscular por la disponibilidad de algunos aminocidos. Los
tan slo en un 50% del valor observado en los ani- niveles de IGF-1 plasmticos y de mRNA de IGF-1
males sanos. Asimismo, en los animales diabticos la hepticos se correlacionan con la velocidad de cre-
leucina no es capaz de estimular la unin del eIF-4G cimiento y estn disminuidos cuando existe un d-
al eIF-4E o la fosforilacin de la 4E-BP1 o de la S6K1, ficit de nutrientes. Asimismo, los niveles de mRNA
mientras que s lo hace en los animales controles. para las protenas de fijacin de IGF-1 (IGFBP) estn
Los resultados de estos y otros estudios similares aumentados. De hecho, en adolescentes con ano-
abundan en la idea de que la insulina mantiene un rexia nerviosa, el eje GH-IGF est dramticamente
efecto permisivo en la sealizacin de los aminoci- alterado y los cambios en el sistema perifrico de
dos hasta las mTOR, al mantener un nivel mnimo de IGF son independientes de las modificaciones de la
activacin de la cascada de seales dependiente de secrecin de GH (ver Captulo 1.4).
PI3K-protena kinasa B (PKB). Varios estudios realizados in vitro con lneas
Un mecanismo por el cual se regula la actividad celulares hepticas indican que la deplecin de
de las mTOR es la interaccin con otras protenas arginina, leucina o cistina induce la expresin de
tales como las protenas de los complejos de la IGFBP-1 de forma dosis dependiente, de manera
esclerosis tuberosa, hamartina y tuberina (TSC1 y similar a lo que ocurre en pacientes humanos con
TSC2), dos protenas supresoras de tumores, y la kwashiorkor. Por otra parte, en ratas la restriccin
protena reguladora asociada a las mTOR, denomi- proteica durante la gestacin conduce a alteracio-
nada RAPTOR. Los aminocidos promueven la di- nes en la expresin de IGBP y de IGF-1, pero no
sociacin del complejo TSC1-TSC2 de las mTOR, de IGF-2, en el hgado. Adems, la arginina induce la
lo que permite la fosforilacin de stas por la PKB. expresin del gen IGF-2 implicado en la generacin
Aunque los mecanismos por los que la protena y diferenciacin de los microtbulos en el msculo
RAPTOR modula la actividad de las mTOR no se esqueltico. Por otra parte, se ha descrito que el
conocen totalmente, se sabe que su unin es ne- butirato, un cido graso de cadena corta producido
cesaria para que la mTOR fosforile eficientemente por la microbiota intestinal, aumenta la expresin
a las protenas 4E-BP1 y S6K1. Asimismo, se cono- de IGFBP-2, la cual se une vidamente a IGF-2,
ce que la supresin de la expresin de RAPTOR mientras que regula negativamente la expresin de
suprime la activacin de la S6K1 estimulada por IGFBP-3, la molcula que se une ms activamen-
leucina. te a IGF-1. No obstante, an no se conocen los
mecanismos especficos, adems de los sealados
anteriormente con carcter general, por los que
5.1.4. Regulacin de la expresin la ausencia de determinados aminocidos modula
de factores de crecimiento por directamente la expresin de los IGF.
aminocidos y otros nutrientes La nutricin influencia la biosntesis y secrecin
heptica de IGF e IGFBP, afectando directamente
Los animales en periodo activo de crecimiento a los cambios proliferativos que tienen lugar en
cesan en su desarrollo cuando ingieren una dieta rganos especficos como el intestino y el sistema
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Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
inmune. As, se ha demostrado que el IGF-1 au- ejercer efectos decisivos en los procesos de dife-
menta la proliferacin de clulas T y B y presenta renciacin y crecimiento de los enterocitos direc-
una actividad quimiotctica para los linfocitos T; tamente o indirectamente a travs de cambios de
adems, las clulas intestinales producen IGFBP y, la microbiota intestinal.
de esta manera, los enterocitos pueden influenciar
la proliferacin de los linfocitos de la mucosa.
5.2.2. Nucletidos
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Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
abolidos mediante
antagonistas de es-
tos receptores.
Asimismo, la
guanosina, el GTP
y el ATP estimulan
el crecimiento de
neuritas y estimu-
lan la liberacin
de factor de cre-
cimiento nervioso
(NGF) en un pro-
ceso mediado por
receptores P1, o
por P2X en el caso
del ATP.
Adems, los nu-
cletidos extrace-
lulares UTP y UDP
interaccionan con
receptores del
tipo P2Y en el
endotelio vascu-
lar y generan una
cascada de seales
que da lugar a una Figura 9. Modulacin de la expresin gnica mediada por nucletidos de la dieta. APRT: adeno-
vasodilatacin y a sina fosforribosiltransferasa; HGPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; TIMP: inhibidores
la menor prolife- de las metaloproteasas.
racin de las clu-
las del msculo liso de los vasos, un proceso que con detalle los efectos fisiolgicos de estas vita-
parece estar mediado por la presencia de varios minas, as como los mecanismos moleculares de
factores de transcripcin (ver Captulo 1.16). actuacin que influencian la expresin gnica. No
La Figura 9 esquematiza los principales genes obstante, en las Figuras 10 y 11 se muestra un
regulados por los nucletidos de la dieta y los me- esquema abreviado de las acciones de la vitamina
canismos implicados. A y D en la modulacin de la expresin gnica.
Las funciones fisiolgicas y bioqumicas de la
vitamina E han sido objeto de consideracin en
el Captulo 1.20. Por lo que se refiere a las acciones
6. Regulacin de la de la vitamina E sobre la expresin gnica, durante
expresin gnica por la ltima dcada se han acumulado evidencias de
vitaminas y minerales que el -tocoferol inhibe la proliferacin de las
clulas del msculo liso de las paredes arteriales a
travs de la modulacin de la actividad de la pro-
6.1.Vitaminas tena kinasa C (PKC). Asimismo, se ha descrito que
la vitamina E inhibe la PKC en muchos otros tipos
Tanto la vitamina A como la vitamina D de clulas tales como los monocitos, los neutr-
actan como verdaderas hormonas y su accin filos, los fibroblastos y las clulas mesangiales. La
sobre la expresin de muchos genes se ejerce inhibicin de la PKC est ligada a la activacin de la
por unin a receptores nucleares en numerosos protena fosfatasa 2A, que desfosforila a la subuni-
rganos. En los Captulos 1.23 y 1.24 se consideran dad de la PKC.
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Figura 10. Regulacin de la expresin gnica mediada por vitamina A. at: all trans; c: cis; CRABP: protenas citoslicas fija-
doras de cido retinoico; CRBP: protenas citoslicas fijadoras de retinol; RA: cido retinoico; Ral: retinal; Rol: retinol; RAR y RXR:
receptores de cido retinoico.
Por otra parte, se ha observado que tanto el B6 y la vitamina C, cuyas propiedades fisiolgicas y
como el -tocoferol inducen en el hgado la expre- bioqumicas han sido consideradas detalladamente
sin de la protena de transferencia de -tocoferol. en los Captulos 1.20 y 1.21.
Adems, los tocoferoles modulan la expresin del La deficiencia de biotina causa tasas disminuidas
colgeno 1 y de la colagenasa, as como los genes de proliferacin celular, funcin inmune daada y de-
que codifican para la -tropomiosina. sarrollo fetal anormal. Estudios de expresin gnica
Recientemente, se ha descubierto que el - han sugerido que la biotina afecta a la transcripcin
tocoferol regula la expresin gnica a travs de de los genes que codifican citokinas. As, la suplemen-
un factor de transcripcin asociado a tocoferoles tacin con biotina en adultos sanos disminuye la se-
(TAP: Tocopherol Associated Protein). No obstante, crecin de citokinas del tipo IL-2 e IL-l en clulas mo-
la accin inhibidora de la vitamina E en la activacin nonucleares perifricas humanas y sus receptores.
del factor de transcripcin nuclear de los linfocitos Asimismo, la biotina afecta la expresin de genes
B (NF-B), un potente mediador de la inflamacin implicados en el metabolismo de la glucosa, indu-
involucrado en la expresin gnica de varias ci- ciendo la transcripcin del gen de la glucokinasa,
tokinas (TNF- e IL-1), factores de crecimiento mientras que reprime el gen que codifica la PEPCK,
(M-CSF, G-CSF), quimioatrayentes (MCP-1) y mo- produciendo efectos comparables a la accin de
lculas de adhesin (ICAM-1 y VCAM-1), parece ciertas hormonas. Adems, la biotina afecta a la
ser debido a la inhibicin de la translocacin desde expresin del receptor de la asialoglicoprotena
el citoplasma al ncleo. (ASGR) y al receptor de la insulina, a nivel pos-
En los ltimos aos, se ha observado que algu- transcripcional.
nas vitaminas hidrosolubles actan como modula- Por otra parte, la biotina acta como modula-
doras especficas de la expresin gnica. Dentro dor de la expresin gnica de las protenas impli-
de este grupo se encuentran la biotina, la vitamina cadas en su transporte o en su accin como grupo
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Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Figura 11. Regulacin de la expresin gnica mediada por vitamina D. AP: fosfatasa alcalina; 1,25D-R: receptor de 1,25
dihidroxicolecalciferol. CaBP: protena de unin a calcio; 24-OHasa: 24 hidroxilasa de calciferol.
prosttico, tales como la propionil CoA carboxilasa el piridoxal-fosfato (PLP) influye sobre diferentes
(PCC) y la metil-crotonil CoA carboxilasa (MCC) propiedades bioqumicas de los receptores de hor-
a nivel postranscripcional, y a nivel transcripcional monas esteroideas, incluyendo su conformacin
sobre la holocarboxilasa sintetasa (HCS). Se ha pro- molecular, su carga superficial y la susceptibilidad
puesto una ruta dependiente de HCS que regula la a la protelisis. Adems, el PLP afecta tanto a la lo-
expresin de los genes que codifican las carboxila- calizacin subcelular como a la capacidad de unin
sas biotina dependientes (Figura 12). al DNA de los receptores esteroideos. Asimismo,
La biotina tambin acta biotinilando histonas el PLP modula la expresin de una amplia gama de
que por analoga con otras modificaciones de estas genes respondedores a hormonas. Los detalles de
protenas, podra llevar a un aumento de la trans- los mecanismos responsables se hallan en proceso,
cripcin del DNA. As, se ha demostrado que la pero se sabe que reprime a nivel transcripcional la
biotinilacin de histonas ocurre in vivo en clulas expresin de genes que codifican los receptores de
humanas, y que hay una biotinilacin aumentada en las hormonas esteroideas.
respuesta a la proliferacin celular. Por otra parte, se ha propuesto que la vitamina
La vitamina B6 influye sobre diferentes pro- B6 acta como modulador de la expresin del gen
piedades bioqumicas de los receptores de hormo- de la albmina por un mecanismo que implica la in-
nas esteroideas, pudiendo servir como modulador activacin de factores de transcripcin especficos
de accin de estas hormonas y por tanto regular de tejidos por la interaccin directa con PLP.
la expresin gnica de un sinfn de protenas. Va- El cido ascrbico se requiere para la expresin
rios estudios realizados tanto en tejidos como del colgeno, posiblemente aumentando directamente
en homogenados celulares, han demostrado que la transcripcin por la interaccin con un elemento cis-
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regulador cido ascrbico-especfico en los genes del Estos resultados sugieren que el cido ascrbico
procolgeno. Adems, se ha observado que el cido quiz sea un componente diettico til en el trata-
ascrbico acta como represor de la expresin del miento de la enfermedad temprana de Parkinson.
gen de la colagenasa IV o metaloproteasa 2 (MMP-2) a
nivel transcripcional, sugirindose que la deficiencia de
esta vitamina pueda ser un factor significativo en la de- 6.2. Minerales
gradacin elevada de colgeno observada en mujeres
embarazadas con ruptura prematura de la membrana Varios elementos metlicos considerados
amnitica. nutrientes como cobre, zinc y hierro, y algunos
Por otra parte, la deficiencia de esta vitamina, no nutrientes, como el cadmio, el arsnico y el
disminuye las concentraciones del mRNA de la mercurio, actan modulando la expresin gnica,
apopoliprotena A-I (apo A-I) en hgado, principal agrupndose en tres clases segn su modo de
protena constituyente de las lipoprotenas de alta accin:
densidad (HDL), involucrada en la activacin de La primera clase es estructural: los metales
la enzima colesterol aciltransferasa. Adems, en facilitan la conformacin necesaria a determinadas
cobayas se ha observado que el dficit de cido protenas, lo cual permite su interaccin especfica
ascrbico disminuye la expresin de mRNA del con varios ligandos, incluido el DNA. Un ejemplo
citocromo P-450, especficamente de los subtipos son las protenas en forma de dedos de zinc ca-
1A1 y 1A2. racterstica de muchos factores de transcripcin
Se ha observado que, en clulas cultivadas de que interaccionan con hormonas tales como el ci-
neuroblastoma, la presencia de cido ascrbico da do retinoico, el calcitriol, las hormonas esteroideas
lugar a un aumento considerable en la expresin o las hormonas tiroideas, aunque hay que resaltar
del gen de la tirosina hidroxilasa, mientras que que no todas las protenas con dedos de zinc estn
la expresin del gen de la dopamina hidroxilasa implicadas en la regulacin gnica.
no se altera, dando como resultado la sntesis La segunda clase corresponde a las meta-
aumentada de 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) y loenzimas, en las que el elemento metlico forma
dopamina. parte del centro activo. Aqu se encuentran las
RNA polimerasas
I, II y III, que tienen
zinc como grupo
prosttico.
La tercera
clase est consti-
tuida por los meta-
les traza que actan
como elementos
reguladores de
transcripcin o de
la traduccin. En
esta clase se inclu-
ye la regulacin de
la expresin gnica
del receptor de la
transferrina y de la
ferritina por hierro.
La accin que
ejercen los meta-
les sobre el DNA
puede ser directa,
Figura 12. Regulacin de la expresin gnica mediada por biotina. a travs de la ac-
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Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Figura 13. Regin reguladora del gen de la metalotionena humana. El promotor contiene varios elementos de regulacin a
los cuales se unen factores de transcripcin. GRE: elemento de respuesta a glucocorticoides; BLE: elemento de nivel basal; GC:
caja GC; TATA: caja TATA.
tivacin de factores de transcripcin, o indirecta, 5 (5-UT), una regin sin traducir 5 (5UTR), 3
a travs de segundos mensajeros, caso del calcio, exones de codificacin separados por 2 intrones, y
AMPc o tirosina kinasas. un extremo 3. Los mamferos poseen los genes de
La presencia de cantidades relativamente cuatro subfamilias, el Mt-1 y Mt-2 ubicuos, el Mt-3
elevadas de metales en la clula, derivada de una especfico del cerebro y el Mt-4 en el epitelio esca-
ingesta excesiva, conduce a la expresin de unas moso. Todos estn situados en un solo cromoso-
protenas denominadas metalotionenas (MT). ma, el 8 en el ratn y el 16 en el ser humano.
Asimismo, algunas citokinas, factores tumorales y En la regin 5UT, todos los genes de las MT
ciertas hormonas influencian la expresin gnica tienen una zona reguladora o gen promotor en
de las MT, tanto in vivo como in vitro. Adems, se el que abundan los MRE, los cuales interaccionan
observa un aumento de los niveles de MT en el con una protena metalorreguladora denominada
hgado de animales sometidos a diversos tipos de en mamferos factor de trascripcin dependiente
estrs. Por otra parte, la sntesis de metalotio- de metales (MTF-1: Metal Transcription Factor-1),
nena y las concentraciones fisiolgicas aumentan factor de unin a metales (MBF-1: Metal Binding
transitoriamente de 4 a 6 veces durante la proli- Factor), protena de unin a MRE (MRE-BP: MRE
feracin celular. Binding Protein) o protena activada por zinc ZAP
Las MT han recibido su designacin por su (Zinc Activated Protein). El zinc parece que se une
contenido prominente de metales y de azufre, que a las protenas reguladoras creando una estruc-
alcanza el 20% de su peso. Las formas de los ma- tura tetradrica que permite su unin a los MRE.
mferos tienen alrededor de 20 restos de cistena Asimismo, en el promotor existen otros elemen-
(Cys) unidos a un total de siete equivalentes de tos cis de respuesta a hormonas esteroideas,
iones divalentes del metal. Todas las Cys estn en tiroideas y a varios factores de transcripcin
forma reducida y se coordinan con los iones met- generales (Figura 13).
licos a travs de enlaces de tipo sulfuro, formando El zinc y otros elementos metlicos traza,
racimos de metal-tiolato. como el cobre y el cadmio, estn implicados en la
Las MT son familias gentico-polimorfas que regulacin de la expresin de varios genes a travs
comprenden varias subfamilias, cada una de ellas de MRE (ver Captulo 1.29).
con varios subgrupos y, dentro de stos, varias iso- La restriccin de cobre en la dieta causa una
formas. En vertebrados todos los genes de la MT cardiomiopata hipertrfica similar a la inducida
se dividen en una regin que flanquea el extremo por sobrecarga del trabajo en ratones modelo. En
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. Gil Hernndez | .C. Chagoyn Thompson
Figura 14. Regulacin de la expresin gnica en la biosntesis de hemo, ferritina, y receptor de transferrina mediada por
hierro. ALAS: aminolevulnico sintasa; Cit: citrato; Isocit: isocitrato; Hb: hemoglobina; IRE-BP: protena de unin al elemento de
respuesta al hierro; Isocit: isocitrato; Mb: mioglobina.
los ventrculos izquierdos aumentan los mRNA del genasa del cido araquidnico. Es bien conocida
pptido natriurtico atrial y de la cadena pesada de la regulacin heptica postranscripcional de los
la -miosina, as como la actina del citoesqueleto. receptores de la transferrina y de la ferritina por
Adems, la deficiencia del Cu activa la expresin niveles de hierro (Figura 14).
del oncogn c-myc en el ventrculo izquierdo. Los mecanismos detallados por los que el
Por otra parte, el selenio influencia la expre- hierro modula la expresin de ferritina y de los
sin de varias selenoprotenas de importancia fi- receptores de transferrina han sido ya considera-
siolgica, entre las que se encuentran las glutatin dos detalladamente (ver Captulo 1.7). La Tabla 5
peroxidasas, las yodotironina deyodinasas, las tio- resume los genes cuya expresin gnica se regula
rredoxina reductasas, la selenofosfato sintetasa-2 por hierro.
y las selenoprotenas N, P, R, T, W y X.
La biosntesis de estas protenas es dependien-
te de la biodisponibilidad de selenio y, en conse-
cuencia, de la formacin de tRNA-selenocistena. 7. Regulacin de la
En la deficiencia de selenio, el codn UGA es expresin gnica por otros
interpretado como un codn de parada, lo que componentes alimentarios
resulta en la terminacin prematura de la cadena
polipeptdica (ver Captulo 1.30). 7.1. Factores proteicos
Por otra parte, utilizando microchips de DNA, de la leche humana
se ha descrito recientemente que la deficiencia de
selenio afecta tambin la expresin de la UDP-glu- Una alteracin en el fenotipo de los enterocitos
curoniltransferasa-1 y la isoenzima 2 de la bilirru- secundaria a la presencia de determinados facto-
bina UDP-glucuronosiltransferasa. Estas dos enzi- res nutricionales puede representar varias ventajas.
mas son conocidas por su papel importante en la As, en los mamferos, la leche materna, adems de
detoxificacin de xenobiticos. Adems, tambin ser una fuente excepcional de nutrientes, con-
se induce el citocromo P-450 4B1 y la 12-lipooxi- tiene toda una serie de factores especficos que
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Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
Fe ? Trc Ferritina
Fe IRE-BP Trd Receptor transferrina
Fe IRE-BP Trd Ferritina
Fe IRE-BP Trd ALAS
Fe IRE-BP Trd Aconitasa
Hemo ? Trc ALAS, citocromo P-450 b/c
Hemo HPX Trc Hemooxigenasa
Hemo HPX Trc Metalotionena
Hemo HCI Trd -globina
Hemo HRM Trd ALAS
IRE-BP: protena de fijacin al elemento de respuesta a Fe; Trc: transcripcional; Trd: traduccional; ALAS: aminolevulinato
sintetasa.
determinan un patrn de expresin gnica parti- proliferacin para linfocitos, fibroblastos de em-
cular que influencia el desarrollo y la maduracin brin de ratn y de rata, clulas de cripta de rata
del epitelio intestinal. En segundo lugar, el intestino y clulas humanas HT-29, y aumenta la actividad
puede adaptarse a absorber nutrientes de una de sacarasa y fosfatasa alcalina dependiendo de
manera ms eficiente si las enzimas digestivas y su grado de saturacin con hierro. La lactoferrina
los transportadores son regulados positivamente se une a sitios especficos del DNA en linfocitos
por la ingesta repetida de un nutriente particular. cultivados in vitro; existe, por tanto, la posibilidad
En tercer lugar, si los genes afectados en el epitelio de que la lactoferrina de la leche humana entre en
son importantes bajo el punto de vista inmunol- la clula intestinal a travs de la internalizacin de
gico, el intestino podra influenciar las respuestas su receptor y afecte varios genes implicados en la
inmunes de las mucosas y, por consiguiente, el sis- proliferacin y la diferenciacin celular.
tema inmune sistmico.
La leche humana contiene, adems de todos los
nutrientes necesarios para el crecimiento del lac- 7.2. Isoflavonas
tante, numerosos factores proteicos que influencian
la expresin gnica.Varios factores de crecimiento y Las isoflavonas son un tipo de flavonoides, ca-
hormonas, como el factor de crecimiento epidrmi- racterizadas porque en su estructura bsica tienen
co (EGF), aumentan la actividad enzimtica del bor- dos anillos aromticos unidos por tres carbonos
de en cepillo de los enterocitos y su crecimiento y y varios de los carbonos de los anillos A y B es-
diferenciacin. El EGF acta sinrgicamente con los tn hidroxilados, lo que les confiere propiedades
hidratos de carbono de la dieta y los glucocorticoi- antioxidantes (ver Captulo 1.20). Las isoflavonas
des, aumentando la actividad de la sacarasa, e incre- estn presentes en los alimentos principalmen-
menta la sntesis de DNA en el epitelio intestinal, te como glucsidos, pero durante la digestin
especialmente durante la fase de lactacin. se liberan los aglicones. En la soja, los aglicones
Por otra parte, la lactoferrina, una protena principales son la daidzena, la genistena y la glici-
resistente a la accin proteoltica de las enzimas tena, los cuales son absorbidos en una proporcin
digestivas, responsable de la mayor biodisponibili- relativamente baja (10-50%) y excretados por la
dad del hierro en los nios alimentados al pecho, orina principalmente en forma de glucurnidos
aumenta la expresin de sus receptores en clulas y de sulfatos, aunque una parte de ellos sigue la
intestinales deplecionadas de hierro, elevando la circulacin enteroheptica.
cantidad de hierro transportado a los enterocitos. Las isoflavonas, a menudo llamadas fitoestr-
Adems, la lactoferrina acta como un factor de genos, se unen a los receptores de estrgenos
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Captulo 1.31. Nutrigenmica. Regulacin de la expresin gnica...
8. Resumen
Numerosos componentes de los alimentos pueden los propios cidos grasos en el hgado, el msculo y
regular diversos aspectos de la fisiologa individual el tejido adiposo, la sntesis de colesterol y de cidos
por interaccin directa o indirecta con el genoma. biliares, la proliferacin y diferenciacin de los adi-
En la actualidad, la tecnologa de la era genmica ha pocitos, la respuesta inmune y la angiognesis. Estos
proporcionado nuevas y poderosas herramientas, efectos se deben a la unin de los cidos grasos o de
posibilitando a los cientficos cambiar el enfoque sus derivados acil CoA y eicosanoides a receptores
reduccionista tradicional de investigar los efectos nucleares que actan como factores de transcrip-
de un solo nutriente sobre un sistema biolgico, cin, entre los que se encuentran los receptores
por uno mucho ms amplio, en donde se pueden activados por proliferadores de los peroxisomas
explorar los efectos moleculares de uno o varios (PPAR) y los receptores hepticos X (LXR). Asimis-
nutrientes en organismos biolgicos completos. mo, los oxiesteroles interaccionan con estos ltimos
aumentando la sntesis de cidos biliares.
La Nutrigenmica es la ciencia que trata de faci-
litar una explicacin a nivel molecular de cmo Los aminocidos regulan la expresin gnica a
los nutrientes y otros componentes de los ali- travs de mecanismos mltiples que incluyen la
mentos interaccionan con el conjunto de genes modulacin de la actividad del eIF-2B, el ensam-
de un individuo y su repercusin sobre el estado blaje del complejo eIF-4F y la alteracin de la fos-
de salud. Ejemplos claros de las interacciones en- forilacin de la rpS6. En cada caso, la traduccin
tre genoma y dieta se encuentran en la obesidad, de los mRNA que codifican protenas individuales
la diabetes mellitus de tipo 2, las enfermedades es aumentada o disminuida, basndose en una re-
cardiovasculares, la intolerancia a la lactosa y di- gin estructural no traducida del extremo 5 rica
versas patologas de carcter inflamatorio. en pirimidinas. Para algunas protenas reguladas
por la kinasa mTOR, como la rpS6, la traduccin
La modulacin de la expresin gnica por nutrien- inducida por la presencia de aminocidos parece
tes es un mecanismo de adaptacin que permite a necesitar la presencia simultnea de insulina y la
los organismos sobrevivir en unas condiciones en activacin mnima de otras kinasas, como la PKB.
las que el aporte de alimentos se realiza de forma
intermitente. Los componentes de los alimentos La identificacin reciente de protenas que inte-
afectan a la expresin gnica de forma directa o raccionan con la mTOR y regulan su actividad
indirecta actuando como ligandos de receptores ofrece nuevas vas para comprender la regula-
que son factores de transcripcin, siendo metabo- cin de la traduccin mediada por aminocidos.
lizados y alterando la concentracin de sustratos
o de metabolitos intermediarios en diversas vas, Varias vitaminas (A, D, E, biotina, B6 y cido as-
y sirviendo como molculas sealizadoras. crbico) modulan la expresin de muchos genes
por unin a receptores especficos en el caso
Tanto la glucosa como la fructosa, sacarosa, galac- de las vitaminas A y D, o por unin a factores
tosa, glicerol y almidn aumentan la actividad de de transcripcin especficos, como es el caso de
lactasa y su mRNA en homogenados de mucosa biotina, B6 y cido ascrbico. Por otra parte, va-
de yeyuno. Asimismo, la glucosa modula la ex- rios minerales como zinc, cobre y cadmio, modu-
presin gnica de algunos transportadores como lan la expresin de varios genes entre los que se
los GLUT-1 y 4, y de varios genes metablicos encuentran aquellos que codifican para metalo-
implicados en la gluclisis, la gluconeognesis y tionenas, protenas responsables de la captacin
la lipognesis, entre los que destacan los de la y transporte de numerosos metales. Asimismo,
L-piruvato kinasa, glucosa-6-fosfatasa, acetil CoA el selenio modula la expresin gnica de varias
carboxilasa y cidos graso sintasa. selenoprotenas y de algunos genes involucrados
en el metabolismo de xenobiticos. Tambin,
Los cidos grasos, tanto saturados como poliinsa- el hierro interviene en la regulacin postrans-
turados, as como varios eicosanoides derivados cripcional de numerosos genes entre los que se
oxidados de estos ltimos, modulan la expresin de encuentran los de la ferritina, el receptor de la
numerosos genes involucrados en la oxidacin de transferrina y el de la -aminolevulnico sintasa.
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9. Bibliografa
Revisin actual sobre el control de la traduccin mediada por
los aminocidos de la dieta.
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