1.

Control genético del desarrollo

Recordemos que la síntesis de proteínas está dirigida por el ADN, y que existen
secuencias de nucleótidos que codifican para proteínas mezclados con otros que
no poseen ninguna función. Las secuencias que codifican proteínas reciben el
nombre de exones y las que no codifican se llaman intrones.

Durante el proceso de transcripción los intrones son eliminados por enzimas, de

manera que, sólo se expresa la información correcta de los exones. La regulación
genética comprende todos aquellos procesos que controlan qué genes en el ADN
de una célula se expresan.

¿Cómo hace la célula para saber qué información transcribir de manera tal
que se sinteticen las proteínas correctas en el momento y cantidad
adecuada?

 Regulación genética en células procariotas

Para obtener energía las bacterias dependen de la glucosa como fuente de

carbono, sin embargo, cuando ésta escasea se adaptan a otras fuentes como la
lactosa. Existen enzimas encargadas de introducir el azúcar a la bacteria y otras
responsables de desdoblarlo para obtener la energía. Por lo tanto, para
economizar energía, la bacteria sintetiza sólo la enzima que requiere dependiendo
de la fuente de carbono presente en ese momento. En otras palabras, controlan
cuales genes se expresan y en qué niveles.

En 1961 Francois Jacob y Jacques Monod propusieron un modelo sobre el

mecanismo por el cual la bacteria Escherichia coli controla la degradación de la
lactosa, y lo denominaron sistema operón. En 1965 recibieron el premio nobel
por sus investigaciones.
Un operón está constituido por un conjunto de genes estructurales, por los
elementos de control (promotor y operador) y el gen regulador.

2. Elementos que constituyen un operón

 Los genes estructurales (locus z): están situados uno al lado del otro, y
portan el mensaje codificador de la secuencia de aminoácido de una proteína
específica. La expresión de estos genes está regulada.
Los genes estructurales del operón lactosa son los siguientes:
a) El gen lac z+: codifica para la β-galactosidasa que cataliza la
hidrolisis de la lactosa en glucosa más galactosa.
b) El gen lac y+: codifica para la galactósido permeasa que transporta
β-galactósidos al interior de la célula bacteriana.
c) El gen lac a+: Este gen no está relacionado con el metabolismo de la
lactosa.
Existen dos elementos de control: el operador y el promotor.
 El gen operador (locus o): se ubica entre los genes estructurales y la región
promotora, (es un sitio regulador negativo). Al que se une la proteína
reguladora lac. Cuando este represor ® se une al gen operador se inhibe la
transcripción del gen estructural que codifica la síntesis de la enzima.

 El gen promotor: tiene como función unirse a la ARN polimerasa para iniciar
la transcripción.

 Los genes reguladores (locus i): Determinan si el gen estructural será

transcrito o no. Son dos reguladores que "encienden" y "apagan" el operón en
respuesta a los niveles de lactosa y de glucosa: el represor lac y la proteína
activadora de catabolitos (CAP). Este último actúa como un sensor de la
 glucosa, y es un regulador positivo; si está ausente la glucosa ayuda a la ARN
polimerasa a unirse al promotor para activar la transcripción del operón.

El Operón lactosa (lac) posee dos tipos de control de su expresión. El control

negativo y positivo.
 El control negativo se debe a que la proteína que regula al promotor impide la
transcripción, actuando como una proteína represora.

 El control positivo se debe a una proteína que se une al AMPc (adenosina

monofosfato cíclico) que aumenta cuando la concentración de glucosa en el
medio es baja, aumentando la tasa de transcripción.

 Jacob y Monod observaron que las células de E. coli no utilizan lactosa en

presencia de glucosa.

El represor lac se une al operador inhibiendo la acción de la ARN polimerasa (En

este caso no hay transcripción), por lo tanto CAP (proteína activadora de
catabolitos) que es un inductor, permanece inactiva (no puede unirse al ADN).
 La segunda observación que realizaron fue que: las E. coli en un medio que
contiene lactosa como única fuente de carbono, sintetizan β –
galactosidasa en grandes cantidades. Esta enzima actúa sobre la lactosa.
El inductor alolactosa se une al represor lac liberando el operador. Como no hay
glucosa aumentan los niveles de AMPc (Adenosin monofosfato), permitiendo que
CAP (proteína activadora de catabolitos) se una al ADN, de esta manera se
estimula a que el ARN polimerasa se una al promotor, iniciando la transcripción
del operón lac.

Figura 1. Hidrólisis de la lactosa.

La lactosa, es un azúcar disacárido, compuesto por la unión de una molécula de
glucosa y otra de galactosa, la cual es hidrolizada por la enzima lactasa,
desdoblándola en moléculas más sencillas como la glucosa y galactosa, (ésta
última es catalizada por la βgalactosidasa); productos que pueden ser
metabolizados por la bacteria.

La lactosa tiene mala fama ya que se le relaciona con alteraciones digestivas

después del consumo de leche y sus derivados en personas intolerantes a este
hidrato de carbono. Es el componente de la leche más sensible al ataque de
microorganismos, principalmente de las bacterias que son capaces de transformar
a la lactosa en ácido láctico, por esta razón la lactosa puede experimentar
procesos de fermentación

Figura 2. Absorción de la lactosa.

La mala absorción de la lactosa se produce
por el déficit de la enzima lactasa, ya que el
intestino no tiene la capacidad de absorber
la lactosa, pero si puede hacerlo con la
galactosa y glucosa.
La intolerancia a lactosa ocurre cuando
esta pasa al colon, donde las bacterias
intestinales (E. coli) la someten a un
proceso de fermentación con la liberación
de gases como el hidrógeno, dióxido de
carbono y metano, con la consecuente
formación del ácido láctico.

 Regulación genética en células eucariotas

Aunque todas las células somáticas un organismo contienen el mismo material

genético (en cuanto a la secuencia de ADN), cada tipo celular tiene un programa
de expresión génica diferente, que hace que únicamente se expresen los genes
que necesita, en el momento que se requiera.
¿Cómo controla un organismo pluricelular, cuándo debe expresar unos genes y no
otros?
La expresión génica de una célula eucariota involucra muchos pasos y su
regulación puede ocurrir en cualquiera de ellos Sin embargo, la mayoría ocurre a
nivel de la transcripción.

3. Puntos de control de la expresión genética en los eucariotas

 En las células eucariotas cada gen tiene su promotor y su secuencia

reguladora, y se transcribe de forma independiente.
 El cromosoma eucariota está altamente empaquetado, y el nivel de este
empaquetamiento también determinará los niveles de transcripción. Si está
muy condensada, los genes no se expresaran.
 Factores de transcripción: son proteínas reguladoras que pueden activar o
impedir la formación del complejo de iniciación de transcripción en el promotor.
 Los ARN maduros son los únicos que salen del núcleo. La poliadenilación
(cola de poli A), la unión del CAP y la retirada de los intrones, son puntos de
control para la estabilidad del ARN y sus niveles de expresión.
 Estabilidad de los ARN. Cuando se corta el ARNm, se inicia su degradación,
lo que disminuye el nivel de síntesis de proteínas de dicho gen.
 Nivel de traducción: ésta es inhibida cuando los microARN (pequeñas
moléculas de ARN) se unen a una pequeña porción del ARNm.
 Modificaciones postraduccionales: las proteínas pueden sufrir
modificaciones que provocan que ésta se active o inactive.
 Se emplean tres tipos de ARN polimerasas (I, II, III) que sintetizan los
diferentes tipos de ARN.
Un ejemplo de esta regulación, se observa en el hígado que es el encargado de
eliminar las sustancias tóxicas de la sangre como el alcohol. En este caso, las
células del hígado expresan genes que codifican una enzima llamada alcohol
deshidrogenasa, que descompone el alcohol en una molécula no tóxica. Mientras
que las neuronas en el cerebro de una persona no eliminan las toxinas del cuerpo,
así que mantienen estos genes sin expresar, o "apagados". Del mismo modo, las
células del hígado no envían señales utilizando neurotransmisores, así que
mantienen los genes neurotransmisores apagados.

Figura 3. Ejemplo de regulación.

El control del acceso que tienen las ARN polimerasas al ADN, regulando la
expresión génica es conocido también como control epigenético.
La epigenética estudia los cambios heredables que no dependen de la
secuencia de bases del DNA, es decir, el conjunto de elementos que regulan la
expresión génica de una célula sin alterar la secuencia de ADN.
Existen muchos factores que afectan la epigenética de un individuo, entre las que
se encuentran: exposición a agentes químicos durante el embarazo y después del
nacimiento, la radiación, y la alimentación (ambiente).
 4. Epigenética y cáncer

El cáncer implica tanto cambios genéticos, (que afectan a la secuencia del ADN)
como cambios epigenéticos. Las células del cáncer presentan estados
epigenéticos alterados.

Figura 4. Alteraciones genéticas.

La metilación se refiere a la adición de un grupo metílico (CH3) a la molécula de

ADN. Este proceso se relaciona, la mayoría de las veces, con la represión de la
expresión de un gen bueno. Es lo que ocurre con ciertos supresores de tumores,
que en condiciones normales actúan como freno del proceso canceroso evitando
que las células se dividan descontroladamente, pero que en presencia de esta
alteración química se inactivan (Valerio, 2006).

Mientras que la acetilación de histonas (incorporación de un grupo acetilo

COCH3) permite que el nucleosoma se desenrolle y facilite la interacción entre el
ADN y los factores de transcripción, es decir, hay expresión del gen.
Las modificaciones químicas del ADN (metilación) y en las proteínas asociadas a
él (acetilación) dan respuesta a ¿por qué si dos individuos tienen la misma
mutación de un gen para un tipo de cáncer, uno lo desarrolla y otro no?

Por ejemplo se sabe que los genes protectores del cáncer (los llamados genes
supresores de tumores) dejan de ejercer esta acción beneficiosa porque la
metilación bloquea, como si fuera una señal de stop de tráfico, su expresión. Los
ejemplos más clásicos de este último aspecto son los genes BRCA1, MLH1,
MGMT y GSTP1 en los casos de cáncer de mama, colon, cerebro y próstata,
respectivamente (Muñoz, 2009).

El carácter reversible de las modificaciones epigenéticas ha llevado a plantear el

desarrollo de fármacos epigenéticos para tratar el cáncer. Así, empiezan a haber
fármacos que tienen como diana las enzimas que regulan los mecanismos
epigenéticos. El proyecto del genoma humano aportó la información genética de la
especie, en la actualidad se realiza el proyecto del epigenóma humano, el cual
estudia cómo se regula la expresión de los genes.