Antidepresivos

Introducción
Trastornos afectivos: enfermedades psiquiátricas en las que las alteraciones emocionales se
caracterizan por periodos de depresión o euforia excesivos

 Afectividad o humor son la expresión externa de un estado de ánimo

o Alegría, euforia, tristeza = estados de ánimo normales, no patológicos cuando hay
situaciones que lo justifican
 Trastorno afectivos o patologías del humor: la afectación del humor es excesiva y difícil de
controlar. Se acompañan de:
o Alteraciones del pensamiento
o Alteraciones del comportamiento
o Alteraciones psicomotoras
o Alteraciones del funcionamiento psicosocial

Clasificación de trastornos afectivos

I. Trastornos bipolares: alternancia de episodios maniacos y depresivos sin causa
determinada
a. Trastorno bipolar I
b. Trastorno bipolar II
c. Trastorno ciclotímico
II. Trastornos depresivos
a. Trastorno depresivo mayor
b. Trastorno distímico
III. Trastornos secundaros o inducidos: depresiones debidas a fármacos o tóxicos, o
enfermedades neurológicas o endocrinas, tumores. Son secundarias y de buen
pronóstico

Depresión
 Trastorno más frecuente
 350 millones de personas sufren depresión
o 2012  crisis mundial
 Principal causa mundial de discapacidad
 La depresión afecta más a la mujer que al hombre
 15% de las personas que sufren un trastorno afectivo grave acaban cometiendo suicidio
 Hay tratamientos eficaces para la depresión
 Interfiere en su vida diaria y de los que los rodean
 Depresión: el paciente presenta humor deprimido y anhedonia. Acompañada de por lo
menos 4 de los siguientes síntomas:
o Modificación del apetito y del peso (aumento o disminución)
o Alteraciones del sueño: insomnio o hipersomnia
o Fatiga o falta de energía
o Sentimientos de culpa o inutilidad
 o Pérdida de concentración o disminución de la capacidad para pensar
o Alteración psicomotora, retardo o agitación
o Pensamientos recurrentes de muerte o suicidio
 Causas: multifactorial, combinación de factores:
o Psicológicas:
- Baja autoestima y características de la personalidad
- Capacidad de reaccionar frente al estrés
- Pérdida de un ser querido
- Enfrentar un trauma
o Ambientales:
- Situaciones sociales, familiares o laborales complicadas o estresantes
o Bioquímicas:
- Desequilibrio bioquímico cerebral (origen genético, estrés, trauma,
ambiental)
o Genéticas:
- 40-50% de riesgo de sufrir depresión es genético
- Polimorfismo en el gen 5-HTTLPR
 Los trastornos de ansiedad (estrés postraumático, obsesivo-compulsivo, fobia social y
TAG) acompañan frecuentemente a la depresión
 No se conoce con exactitud el mecanismo de la depresión. Hipótesis:
o Imipramina (en los 50s)
- Antipsicótico con acción antidepresiva
- Bloqueo de la recaptación de serotonina (la serotonina sale al espacio
intersináptico y es recaptado por la neurona presináptica al inhibir esta
recaptación, la concentración de serotonina en la hendidura sináptica
aumenta y también aumenta su acción)
o Iproniazida – comenzó a usarse en el tratamiento de depresión
- Tratamiento de la tuberculosis con acción antidepresiva
- Inhibición de la MAO: Inhibición de la degradación de monoaminas como
serotonina, noradrenalina y dopamina
o Reserpina (en los 60s)
- Antihipertensivo con acción depresiva
- Inhibición de la noradrenalia, lo que provoca la inhibición de la
contracción de los vasos sanguíneos, efecto que parece importante en la
depresión
 Con estas observaciones surgió la hipótesis monoaminérgica

Hipótesis monoaminérgica
Desequilibrio químico o una deficiencia funcional en la neurotransmisión de las monoaminas,
especialmente noradrenalina y serotonina, en determinadas áreas cerebrales sería la causa de la
depresión


El proceso de síntesis de las catecolaminas NA y dopamina comienza a partir del aminoácido L-
tirosina que penetra en la célula por transporte activo, la tirosina es hidroxilada por la enzima
hidroxilasa y convertida en L-dopa, paso limitante en la síntesis de NA y dopamina. La L-dopa es
rápidamente convertida en dopamina, y las neuronas capaces de sintetizar noradrenalina,
transforman dopamina en NA. Las catecolaminas son almacenadas en vesículas o gránulos a lo
largo de los axones, las pequeñas cantidades que se encuentran libres en el citoplasma son
metabolizadas por la monoaminoxidasa y por la COMT en el caso de la NA. Cuando llega un
impulso nervioso, ambos NT son liberados en la hendidura sináptica para actuar sobre sus
receptores posinápticos, además pueden ser recaptadas por los transportadores situados en la
membrana de la neurona presináptica o actuar sobre receptores alfa2 presináptcios que se
encargan de frenar la síntesis y la liberación

Las neuronas serotoninérgicas, el triptófano es convertido en 5-hidroxitriptófano (5-HTP) y éste en

serotonina que es almacenada en vesículas y liberada a la hendidura sináptica por un impulso
nervioso. La serotonina actúa sobre varios receptores posinápticos que tienen distintas acciones
según su localización. Puede ser recaptada por el transportador de serotonina SERT y
metabolizada por la MAO o bien puede estimular al receptor 5-HT1 presináptico para frenar su
liberación y síntesis.

Cualquier alteración en el funcionamiento monoaminérgico a nivel de síntesis, almacenamiento,

liberación o transformación de NT influirá en la aparición de síntomas característicos de la
depresión.

Teniendo en cuenta esta teoría surgieron fármacos encargados de reestablecer los niveles de estas
monoaminas, actuando por ejemplo, sobre los transportadores que se encargan de la recaptación
o sobre la enzima monoaminoxidasa que se encarga de la metabolización

No solo la disminución de estos NT está relacionada con la aparición de la depresión, pueden estar
también implicados otros mecanismos.

En la depresión se observa también una disminución en el número o sensibilidad de estos

receptores por ejemplo, la existencia de una hiperfunción de receptores alfa2 adrenérgicos que
podrían estar frenando la síntesis y liberación del NT como compensación se observa un aumento
de los receptores adrenérgicos posinápticos

En la actualidad sabemos que los 3 NT tienen funciones relacionadas con diversos aspectos
conductuales, considerando el origen de las neuronas monoaminérgicas y las áreas cerebrales en
las que proyectan sus terminaciones parece claro la implicación de NA, serotonina y dopamina en
la regulación del humor, atención, motivación, concentración y placer

 Disfunción cognitiva (proyecciones noradrenérgicas del locus coeruleus a la corteza

prefrontal): atención, memoria de trabajo, toma de decisiones, habilidades
 Síntomas vegetativos (Hipotálamo): modificación en peso y apetito, alteraciones del
sueño
 Cerebelo (disfunción noardrenérgica): Fatiga
 Estriado (inervación serotoninérgica): Agitación o inhibición de movimientos y
pensamientos
  Núcleo accumbens (inervación serotoninérgica): Anhedonia y pérdida de interés
 Corteza prefrontal ventral (disfunción serotoninérgica): Humor deprimido, ideas suicidas
 Las distintas proyecciones serotoninérgicas que nacen en los núcleos del rafe pueden
estar también relacionadas con la sintomatología depresiva
 Disfunción de dopamina  motivación y anhedonia

En la actualidad no se descarta esta hipótesis, pero no es suficiente para explicar esta patología.
Por lo cual se han propuesto otras teorías

Otras hipótesis
1. Anomalías en los mecanismos de transducción de señales
Hipótesis complementaria a la monoaminérgica

Señala que la estimulación de receptores por las monoaminas pone en marcha una cadena de
eventos intracelulares que intervienen en la expresión de factores de transcripción

En la depresión podrían existir alteraciones en los distintos puntos de esta cadena que serían
reparados por el incremento de monoaminas ocasionados por antidepresivos

Sugiere que tras la estimulación de los receptores (primeros mensajeros) se van a poner en
marcha las vías de transducción que dan lugar a segundos mensajeros que actúan sobre proteín-
cinasas como la PKC o PKA que controlan la expresión génica mediante la fosforilación de factores
de transcripción como CREB. Se ha observado que a niveles menores de CREB en corteza cerebal
postmortem de pacietes depresivos y se ha demostrado que los antidepresivos aumentan la
síntesis de genes.

Esta hipótesis explicaría también las alteraciones en la síntesis del factor neuroprotector BDNF 
tiene funciones tróficas y de remodelado sináptico (capacidad de interconexión neuronal)

2. Alteraciones en el eje HHA

Importancia del estrés y la hiperfunción del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal (HHA) en la
aparición de la depresión

Postula que un incremento sostenido de cortisol, un factor agresivo para el SNC puede estar en la
base de depresión

Se postula que el estrés es percibido por la corteza cerebral y la amígdala y transportado por vías
neuronales entre las que se encuentran las monoaminérgicas del hipotálamo que segrega CRH,
hormona liberadora de corticotropina. Esta hormona actúa sobre sus receptores hipofisiarios
provocando la liberación ACTH (hormona adrenocorticotropa) que actúa sobre la glándula
suprarrenal, liberando cortisol. El aumento de cortisol como respuesta al estrés se considera
funcional, junto a la adrenalina permite una buena respuesta ante situaciones estresantes. El
cortisol actúa en el hipotálamo-hipófisis normalizando sus niveles. Pero cuando el aumento de
cortisol es sostenido en el tiempo estos receptores en el SNC se desensibilizan y el cortisol en
concentraciones elevadas provoca daño en estructuras cerebrales como atrofia cerebral.
 3. Alteraciones en la neuroplasticidad y déficits en factores neurotróficos
Se basa en un desorden genético que influye sobre la función de la sinapsis y sobre los circuitos
neuronales

Está relacionada con las 2 hipótesis anteriores, puesto que propone que el déficit de factores
neurotróficos como BNDF y el aumento de factores neurotóxicos como el cortisol provocarían la
pérdida de plasticidad sináptica con modificación del número de sinapsis, variaciones en la
liberación de NT, el remodelado y la arquitectura de axones y dendritas en áreas y disminución en
la neurogénesis

La administración crónica de antidepresivos aumenta la proliferación neuronal en el giro dentado.

Un efecto que puede estar relacionado con la activación de receptores 5-HT y que puede ser
debido a la activación de CREB y BDNF

4. Alteraciones del sistema glutamato/GABA

Disminución de los niveles de GABA (inhibitorio), presentando una disminución de los niveles
corticales de GABA y persiste tras la recuperación del trastorno depresivo. Esto conllevaría a una
alteración del proceso excitatorio-inhibitorio que empeora con la evidencia de que existen en la
depresión niveles elevados de Glutamato (excitatorio), el cual proyecta sus axones desde la
corteza a regiones subcorticales como locus coeruleus, núcleos del rafe y la sustancia nigra donde
modula vías monoaminérgicas, lo que le permite controlar muchas funciones fisiológicas
(memoria, cognición, plasticidad neuronal)

Los estudios actuales dan resultados inconsistentes, aunque sí señalan al receptor NMDA como
responsable en las alteraciones

5. Otras
 Alteraciones en el ciclo circadiano
 Anomalías de las hormonas tiroideas
 Disfunción en la función inmunitaria con aumento de citosinas pro-inflamatorias
 Factores epigenéticos (activación de la metilación y acetilación de histonas…)

Tratamiento
Cuando antes se presente el tratamiento, mejor pronóstico (farmacológico y psicoterapéutico)

 1950 (finales) Imipramina

 1960 antidepresivos tricíclicos  fueron durante muchos años los fármacos de elección a
pesar de presentar bastantes reacciones adversas por su capacidad para actuar sobre
distintos receptores
 1970 inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa (IMAOs)  agentes de amplio
espectro que presentaban varias reacciones adversas
 1980 inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)  se buscaron fármacos
que tuvieran una sola diana, que actualmente constituyen la primera opción en el
tratamiento
 1990 inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa (RIMAs)
 2000 inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina
  2009 agomelatina  actúan en dianas terapéuticas señalas en otras hipótesis, que
además de metabolizar receptores relacionados con síntomas depresivos, está implicada
en la regulación del ciclo circadiano

No modifican el estado de ánimo, aunque en algunos pacientes pueden conducir a una fase de
excitación maniaca

Periodo de latencia terapéutica

Tiempo que pasa desde que se inicia el tratamiento hasta que comienzan a aparecer sus efectos
sobre los síntomas de la enfermedad.

En el caso de los antidepresivos este periodo es de 2-3 semanas. Desde el primer día que el
paciente comienza a tomar el antidepresivo provoca los cambios bioquímicos correspondientes,
pero el efecto antidepresivo sobre los síntomas no aparece inmediatamente, esto se debe a
cambios neuroadaptativos y reguladores principalmente a nivel de los receptores

Una vez que inicia el tratamiento aumenta la cantidad de serotonina, y como hay mucha cantidad
de receptores 5-HT1 (que estaban en mucha cantidad para intentar captar toda la serotonina
posible), estos captan el aumento rápidamente y mandan el aviso para inhibir la síntesis de nueva
serotonina, compensando el efecto del antidepresivo. La neurona tarda aproximadamente dos
semanas en acostumbrarse a la situación y normalizar los niveles de receptores

Fármacos bloqueantes de la recaptación de aminas

Actúan sobre los transportadores de serotonina o NA encargados de la recaptación de estos NT,
aumentando los niveles en la hendidura sináptica y su efecto en la neurona posináptica. Actuarán
sobre los distintos receptores de cada monoamina y en distintas regiones cerebrales, por lo cual se
obtienen los efectos deseados, pero también otros no deseados

 Antidepresivos tricíclios
 Inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS)
 Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina
 Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina
 Otros

Antidepresivos tricíclicos
Son los antidepresivos más antiguos: derivan del primer antidepresivo  Imipramina

Se caracterizan por inhibir en proporción variable la recaptación de serotonina y noradenalina,

pero también por bloquear receptores de otras aminas, lo que se relaciona con otros efectos
indeseables  son antagonismo de receptores muscarínicos M1, noradrenérgicos a1,
histaminérgicos H1

El nombre de este grupo deriva de los anillos de su estructura

Impramina, desipramina, amistriptilina, nortriptilina, clomiproamina

 Buena absorsión oral y se distribuyen ampliamente

 Vida media general prolongada de 20-30 horas
  Se metabolizan en el hígado y da lugar a metabolitos más activos que los compuestos
iniciales

RAM (relacionado a efecto en receptores de otros sistemas)

 Síntomas anticolinérgicos por inhibición de receptores N1) : sequedad de boca, visión

borrosa, estreñimiento, retención urinaria, glaucoma, confusión
 Acción antihistamínica: sedación
 Antagonismo adrenérgico: síntomas cardiovasculares, hipertensión ortostática,
taquicardia, aumento intervalo QT (debido a su acción sobre receptores alfa1 situadas en
la musculatura de los vasos)  contraindicados en pacientes con problemas
cardiovasculares
 Aumento de peso
 Menos efectos  nortriptilina (más usado)

Indicaciones

 Depresiones graves y resistentes a otros fármacos

 Otros: ansiedad/pánico, bulimia, narcolepsia, enuresis, neuralgia

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Grupo heterogéneo ya que no comparten estructura química

Muy baja afinidad sobre receptores adrenérgicas, muscarínicos, histaminérgicos (menos

reacciones adversas)

Fluoxetina (primero que se utilizó), fluvoxamina, paroxetina (más selectivo), sertralina, citalopram,
escitalopram, vilazodona

 Buena absorción oral

 Metabolismo: pérdida de actividad

Interacciones

 Intervienen en la metabolización de otros fármacos como antidepresivos tricíclicos y

neurolépticos: aumento de los niveles y potenciación de su efecto
 IMAOs: “síndrome de la serotonina”  aumento exagerado de serotonina que causa
hipertermia, temblores, ansiedad, agitación delirios

RAM

Más seguros, menos frecuente la necesidad de ajustar la dosis

Sus efectos se dan por la acción del aumento de serotonina que actúa sobre distintos receptores:

 5HT3: náuseas, vómitos y pérdida de apetito

 5HT2 (médula espinal): disfunción sexual, retraso del orgasmo y eyaculación
 Cefalea, insomnio, cambios de peso

Indicaciones
  Depresión
 Otros: trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad, problemas alimentarios, fobia social,
ataques de pánico, eyaculación precoz

Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina

Comparten acción fundamental con los antidepresivos triclíclicos, pero no afectan a otros
receptores (menos efectos secundarios)

Venlafaxina y duloxetina

RAM

 Similares a los ISRS

 Aumento de NA: también provocan aumento de la tensión arterial y la frecuencia cardiaca
(por agonismo de receptores beta1), agitación (amígdala o córtex) o activación motora,
temblor (cerebelo)

Indicaciones

 Depresión en pacientes que no responden a ISRS o con contraindicaciones médicas u otros

trastornos psiquiátricos
 Otros: dolor neuropático

Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina

Reboxetina

Fármaco bastante nuevo

Tiene escasa afinidad por los receptores amínicos por lo que producen escasos efectos secundaros

RAM

 Insomnio
 Sequedad de boca
 Náuseas, trastornos gastrointestinales

Indicaciones

 Depresión mayor especialmente cuando no se responde a otros fármacos

 Otros: trastorno de pánico, enuresis, narcolepsia (debido a su perfil activador)

Otros
Bupropión
 Inhibición de la recaptación de dopamina y noradrenalina, pero no la de serotonina
 Depresión asociada a ansiedad
 Dependencia a la nicotina

Trozodona
 Inhibición de la recaptación de serotonina
 Antagonismo de receptores 5HT2
 Acción sedante e inducción del sueño: tratamiento de insomnio
  Tratamiento de agitación en ancianos

Fármacos inhibidores de la monoamino oxidasa

 Irreversibles
o Fenelzina, nialamida, tranilcipromina
 Reversibles  su eso es más seguro
o MAOa: maclobemida
- Metaboliza selectivamente la serotonina y NA y por tanto serán más
eficaces los fármacos que inhiban esta enzima
o MAOb: selegilina
- Es la más común en el cerebro, tiene como sustratos preferidos la
feniledramina y la ventilamina

RAM

 Aumentación de aminas  Agitación, alucinaciones, temblores, cambios de peso, cefalea,

disfunción sexual, boca seca, alteraciones cutáneas, retención urinaria

Interacciones

Tiene que ver con las interacciones alimentarias con la tiramina, no es metabolizada (MAO
inhibida)

 “Reacción del quedo”  interacción alimentaria con tiramina (quesos, embutidos, vinos)
o Crisis hipertensiva
 “Síndrome de la serotonina”  interacción con ISRSs
o Hipertermia, colapso cardiovascular, rigidez muscular

Indicaciones

 Depresiones resistentes a otros fármacos

 Parkinson (aumentar concentraciones de dopamina)

Otros fármacos antidepresivos

Antidepresivos atípicos

Mirtazapina
Aumenta la liberación de NA y 5-HT mediante el bloqueo de los autoreceptores presinápticos en la
membrana de la neurona presináptica y que mandaban una señal para inhibir la síntesis de las
monoaminas

Potente antagonista de los receptores 5-HT2 y 5-HT3, implicados en la disfunción sexual y en

trastornos gastrointestinales

Potente antagonista de receptores histamínicos H1 propiedad que puede explicar su efecto

sedante y además de su moderado antagonista alfa1 adrenérgico lo que podría ocasionar un cierto
efecto hipotensor

Uso:
  Depresión y migraña

Mianserina
Aumenta la liberación de NA mediante el bloqueo de los autoreceptores

Potente antagonista de receptores alfa1 y alfa2 que inhiben la síntesis de NA por lo que aumenta
las concentraciones de NA

Uso

 Depresión

Agomelatina
Es uno de los últimos fármacos aprobados para la depresión

Agonista de receptores Melatonina1 y Melatonina2 situados en el núcleo supraquiasmático del

hipotálamo

Restaura los ritmos circadianos

Uso

 Depresión (mejora síntomas depresivos y calidad del sueño)

Aplicaciones clínicas
La respuesta al tratamiento antidepresivo es buena en el 70% de los pacientes

 Correcto diagnóstico
 ¿antidepresivo de elección?: ISRS
 Efectos adversos
 Periodo de latencia
 Remisión
 Fase de continuación: 6 meses
 Fase de mantenimiento: evitar recidivas
 Retirada del tratamiento

Tarea
En los últimos 60 años, la hipótesis monoaminérgica de la depresión ha predominado en el
tratamiento de este trastorno, lo cual podría condicionar uso terapéutico de acuerdo a su retraso
en el inicio del efecto de más de 2 semanas, y su falta de eficacia en aproximadamente el 30% de
los pacientes. Por esto, se necesitan nuevos agentes que aborden el problema de la depresión
desde mecanismos de acción diferenciales al de los antidepresivos “monoaminérgicos”. Sin
embargo, las alternativas, no han dado los resultados esperados, no obstante, esto podría cambiar
gracias a la agomelatina que es el primer antidepresivo con un mecanismo diferente de los demás
fármacos. Su mecanismo primario es su acción agonista sobre receptores de melatonina MT1 y
MT2 y su antagonismo sobre el receptor 5-HT2, además de que no inhibe la recaptación de
monoaminas y carece de capacidad de bloqueo de otros receptores. Algunas de las ventajas que
se describen son las siguientes:

 No provoca efectos adversos como lo son problemas gastrointestinales, trastornos del

sueño o disfunción sexual debido a que no modifica la densidad de receptores 5-HT
 Es un agente capaz de sincronizar los ritmos circadianos distorsionados debido a sus
propiedades como agonista de receptores melatoninérgicos
 Disminución de cortisol y glutamato como factores agresivos o neurotóxicos
 Actividad antidepresiva, resincronizadora de ritmos biológicos y neuroprotectora debido a
la acción sobre los receptores de la melatonina
 Mejora conductas clínicas tales como sueño-vigilia
 Posee propiedades ansiolíticas debido a la acción antagonista sobre los receptores 5-HT