TEMA N°5: Antidepresivos

Como toda droga, trataremos de entender la fisiología de la depresión. Existen diferentes teorías dentro del origen de
la depresión; habiendo depresiones endógenas y depresiones endógenas / depresiones menores y depresiones mayores.

Sabemos que, todas las emociones que tenemos, se ubican en hipotálamo, hipocampo (zona basal del cerebro), ello
quiere decir que no solo los seres humanos pueden sufrir depresión sino también las especies menores que tienen este
mismo tipo de desarrollo en su cerebro.

OJO Las depresiones se pueden evidenciar por múltiples factores; como se comentó tenemos depresiones exógenas
que se presentan cuando la persona tiene problemas familiares o personales alterándose la neurotransmisión que se
basa en serotonina y noradrenalina principalmente; aunque pueden verse alterados también la acetilcolina y otras
catecolaminas como la dopamina y la adrenalina. Al haber menor formación y secreción de serotonina, habrá
tendencia a la hiperpolarización (o no despolarización de las neuronas). Por otro lado, tenemos a las depresiones
endógenas que son más complejas en el tratamiento, y que muchas veces es difícil encontrar la causa; pero, una de
ellas que se puede inferir es el estrés permanente y constante (con secreción de cortisol en gran cantidad, inhibe la
formación del factor de desarrollo neuronal en la zona del hipotálamo, al hacer ello también inhibe la formación de
receptores de serotonina).

DEPRESIÓN

Se explica por una disminución en la función de la sinapsis, en otras palabras, hay una disminución de la
neurotransmisión. Los neurotransmisores que se ven afectados son:

 Serotonina
 Acetilcolina
 Catecolaminas
o Dopamina, noradrenalina y adrenalina

En imagen, vemos cómo se va regulando la secreción

de serotonina. La serotonina, así como la
noradrenalina se forman en la vesícula presináptica
(en el soma neuronal) y viajan hacia el axón para
despolarizar la neurona, Luego sale la serotonina hacia
la hendidura sináptica y es captada ahí por un receptor
postsináptico, el cual es un receptor metabotrópico

OJO Saber que, la dopamina produce alerta; la noradrenalina produce atención, placer y motivación; y la
serotonina produce ansiedad y obsesión

HIPÓTESIS DE LA DEPRESIÓN

Hipótesis neuroquímica → Es la disminución de las aminas biológicas: serotonina, noradrenalina, dopamina.

Hipótesis neuroendocrina → Cuando existe un exceso de cortisol, o una disminución de la TSH, GH, FSH, LH y
testosterona. OJO El aumento de cortisol comentado, produce una retroalimentación negativa que altera la función de
la neurohipófisis, y disminuye todas las hormonas que se comentaron. De la misma manera, disminuye el factor de
crecimiento neuronal.

Hipótesis genética → Existen evidencias claras de un componente hereditario, pero aún no se ha determinado el gen.

EFECTOS DE LA ESTIMULACIÓN Y BLOQUEO DEL RECEPTOR 5-HT2

Estimulación de 5-HT2
  Agitación
 Ansiedad
 Insomnio
 Disfunción sexual
 Pánico

Bloqueo de 5-HT2

 Disminución de la ansiedad
 Sedación
 Intensificación del sueño lento
 Ausencia de disfunción sexual

EFECTOS EN EL FALLO DEL SISTEMA NORADRENÉRGICO → Se presenta hipoactividad.

 Alteración de la memoria
 Cansancio y disminución de atención
 Depresión y apatía.

RECEPTORES DE LA SEROTONINA

La serotonina tiene 6 tipos de receptores, pero

en este capítulo son importantes dos de ellos:
5-HT1 y 5-HT2. Los receptores 5-HT2 son los
postsinápticos; es decir, cuando la serotonina
se libera, se estimula este tipo de receptor, es
allí cuando hacen su acción con el IP3 y
comienza su acción metabotrópica en la
excitación de la neurona postsináptica. Luego,
esa misma serotonina es recaptada por la
neurona presináptica pro medio del receptor
5-HT1, los cuales al captarlos ingresarán de
nuevo a la proteína G para interactuar con el
AMPc y se pueda dar la liberación de
serotonina.

RECEPTORES MONOAMINÉRGICOS

 La enzima monoaminooxidasa (MAO)

degrada al neurotransmisor.
 La bomba de recaptación de monoaminas
finaliza la acción del neurotransmisor al
expulsarlo de la sinapsis.
 Los receptores postsinápticos reaccionan a
la liberación del neurotransmisor
En este caso vemos una liberación de
monoaminas con sus receptores y una
recaptación de las mismas. Recordemos
aquí, que tenemos dos enzimas que ayudan
en la metabolización de las monoaminas: la
catecol-ometil-transferasa y la
monoaminooxidasa (MAO).
OJO El exceso de monoaminas podría no
ser benéfico para nosotros ya que no solo
 actúa a nivel del SNC (para darnos el sistema de alerta o placentero), sino que también son liberadas a nivel
sistémico (que producen excitaciones de los receptores alfa generando vasoconstricción, HTA; estimulación
de los receptores beta1 induciendo taquicardia, etc).

ANTIDEPRESIVOS

Son medicamentos psicotrópicos que ayudan a utilizar mejor a los neurotransmisores que tenemos en el organismo
bajo distintos mecanismos de acción.

El problema es que pueden tardar varias semanas en hacer efecto, demorando casi dos (02) semanas.

CLASIFICACIÓN

Estos antidepresivos se clasifican en: selectivos y no selectivos.

 Selectivos
o Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
 Aminas primarias: Fluvoxamina
 Aminas secundarias: Fluoxetina, sertralina y paroxetina. OJO Son los más usados en este grupo.
 Aminas terciarias: Citalopram, escitalopram.
o Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN)
 Reboxetina
o Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)
 Venlafaxina y duloxetina
 No Selectivos
o Antidepresivos tricíclicos (antiguos)
 Aminas secundarias: Desimipramina, protiptilina y nortriptilina
 Aminas terciarias: Amitriptilina, imipramina, trimipramina, etc.
o Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
 Reversibles: Moclobemida. OJO Es la más usada en este grupo
 No reversibles: Fenelzina
 Otros
o Mirtazapina
o Bupropión
o Trazodona

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS

En imagen tenemos: primero a los de 1era generación (ADT: no selectivos) que actúan sobre los receptores
presinápticos de todo tipo, adrenalina, serotonina, inhibiendo recaptación de ACh, etc. OJO Al actuar sobre todos los
receptores son más propensos a originar mayores efectos colaterales. Los de 2da generación (ISRS; es decir solo
actúan sobre los receptores 5-HT1). Los de 3era generación (atípicos) actúan en conjunto con los ISRN y los IRSN. Y,
finalmente tenemos a los IMAO que evitan que se metabolicen las catecolaminas en la hendidura sináptica.
La finalidad de estos mecanismos es tener mayor cantidad de neurotransmisores en la hendidura sináptica.

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

Farmacocinética

La mayoría se absorben por el tracto gastrointestinal, aún no endovenosos. Por lo general, tienen un gran efecto de
primer paso hepático.

Presentan metabolitos farmacológicamente activos

 Amitrptilina → Nortriptilina
 Imipramina → Desmetilipramina

Mecanismo de acción

Impiden la recaptación de serotonina y noradrenalina, con lo cual aumentan sus niveles en el SNC

Presentan efectos, tales como:

o Anticolinérgicos → Boca seca, estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria.

o Cardiovasculares → Hipotensión ortostática, palpitaciones, HTA.
o SNC → Temblor, sedación, convulsiones y movimientos mioclónicos.
o Otros → Sudoración, aumento de peso y disfunción sexual.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA

Son los más populares a nivel mundial, donde la fluoxetina y la paroxetina deben ser los más vendidos en el mundo,
sobre todo en países más desarrollados.

Inhiben selectivamente a los receptores de serotonina 10 veces más que a los selectivos de noradrenalina.

Al inhibir la recaptación de serotonina, también disminuye la producción presináptica de los receptores de 5-HT.

Disminuye también la expresión de transportadores de 5-HT, con lo cual se estimulan células que vayan generando
más receptores.

Farmacocinética
La biodisponibilidad de estos fármacos alcanza las 6 a 8 horas bajo dosis oral única. Los alimentos no afectan en su
biodisponibilidad, aunque pueden retrasar la absorción.

En relación a su distribución, tiene un elevado volumen de distribución y elevada UPP.

Su metabolismo es fundamentalmente hepático y su eliminación es renal.

La fluoxetina puede producir ansiedad, nerviosismo e insomnio; por lo general cuando están siendo administrados por
mucho tiempo. También puede producir alteraciones gastrointestinales como anorexia, náuseas y diarrea; y reacciones
graves como síncope y arritmias cardiacas.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO)

Se conocen dos principalmente:

 MAO-A: Responsable del metabolismo de la noradrenalina, serotonina y tiamina.

 MAO-B: Más selectiva en el metabolismo de la dopamina

Ambos disminuyen el metabolismo de la noradrenalina y serotonina, haciendo que estén más tiempo en la hendidura
sináptica. Con ello, estimulan más a los receptores.

Los más representativos son la moclobemida, fenelzina y la tranilcipropamina.

Al tener más noradrenalina circulante, nos puede producir más taquicardia, dolor de cabeza por HTA, midriasis,
diaforesis, hipertermia y náuseas.