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Psicosis

Generalidades
 Antipsicótico = neuroléptico ?
 Neuroléptico: Supresión de movimientos espontáneos y
conductas complejas, intactos reflejos espinales y conductas
de evitación nociceptivas no condicionadas
 Incluyen: fenotiazinas, tioxantanos, benzapinas,
butirofenonas, difenilbutilpiperidinas benzaminas, indolonas
y otros heterocíclicos.
 Bloq. receptores D2. Algunos en D1, 5HT 2, alfa
adrenérgicos.
 Lipofílicos.
 Alta potencia: mayor o menor efectos extrapiramidales.
 Baja potencia: más sedantes, hipotensión y efectos
autonómicos.
Generalidades
 Dosis promedio flufenazina o haloperidol 10-
20mg/d.
 300-600mg clorpromazina (prototipo fenotiazinas-
tioxantanos)
 Dosis mayores no útiles.
 Típicos vs atípicos
 Efectos colat: distonía, acatisia, bradicinesia,
discinesia.
 Psicofarmacología: neurolépticos, ansiolíticos,
antidepresivos, antimaniacos o estabilizadores de
conducta.
Nosología

 Psicosis: alt. conducta, alteraciones del pensamiento,


distorsión realidad, ausencia de insight sobre anomalías,
ilusiones, alucinaciones.
 Tr. psicóticos
 Trast. cognitivos: confusión, desorientación, alt. memoria.
Trast. neuropatológico, metab. o tóxico. Ej. demencias,
delirium.
 Trast. ánimo: Depresión, TAB.
 Trast. ansiedad o disociativos: TAG, pánico, fobias, TOC,
conversión.
Nosología

 Trast. personalidad: TLP


 Trast. conductuales: farmacodependencia (incluyendo OH),
antisocial, hipocondriasis, trast. alimentación (anorexia,
bulimia).
Nosología
 Neurolépticos: Usados en psicosis, delirium, intox.
anfetaminas, depresión psicótica, manía, agitación x
Alzheimer.
 Manía y esquizofrenia: elevación dopamina cortical y sist.
límbico.
 Participan factores ambientales y psicológicos.
 Fármacos psicotrópicos: evaluación en animales difícil
comparación con su respuesta en humanos.
 Alcaloides Rauwolfia: ya no se usan. Ej. Reserpina 
depleta monoaminas de vesículas, antipsicótico débil, efectos
secundarios (hipotensión, sedación, depresión, anergia,
diarrea)
Psicosis
 Pérdida de contacto con la realidad
 Distorsiones de la percepción, del
pensamiento y de las emociones
 Claridad de conciencia
 Puede presentarse déficit cognoscitivo
Síntomas característicos
POSITIVOS NEGATIVOS

Ideas delirantes Aplanamiento afectivo

Alucinaciones Alogia

Lenguaje desorganizado Abulia


Comportamiento gravemente
Anhedonia
desorganizado
Exceso o distorsión de las Disminución o pérdida de las
funciones normales funciones normales
Criterios DSM IV
Esquizofrenia
 A. Síntomas característicos: Dos (o más) de los
siguientes, cada uno de ellos presente durante
una parte significativa de un período de 1 mes
(o menos si ha sido tratado con éxito):
 1. ideas delirantes
2. alucinaciones
3. lenguaje desorganizado (p. ej., descarrilamiento
frecuente o incoherencia)
4. comportamiento catatónico o gravemente
desorganizado
5. síntomas negativos
Criterios DSM IV
Esquizofrenia

 B. Disfunción social/laboral
 Durante una parte significativa del tiempo
desde el inicio de la alteración, una o más
áreas importantes de actividad, como son el
trabajo, las relaciones interpersonales o el
cuidado de uno mismo, están claramente por
debajo del nivel previo al inicio del trastorno
Criterios DSM IV
Esquizofrenia
 C. Duración
 Persisten signos continuos de la alteración durante al
menos 6 meses.
 D. Exclusión de los trastornos esquizoafectivo y del
estado de ánimo
 E. Exclusión de consumo de sustancias y de
enfermedad médica
 F. Relación con un trastorno generalizado del
desarrollo
Subtipos
 Paranoide
 Preocupación por ideas delirantes o alucinaciones auditivas
 Desorganizada
 Habla y conducta desorganizada
 Aplanamiento afectivo o inapropiado
 Catatónica
 Síntomas motores característicos
 Indiferenciada
 Ninguna de las características es predominante
 Residual
 Ausencia de síntomas positivos prominentes pero hay datos
persistentes de alteración
Epidemiología
 Prevalencia de 0.5 y 1 % población general

 20 a 35 años

 Hombres inicio más temprano

 Intento de suicidio 50%

 Prevalencia de suicidio 10-15%

 50% camas disponibles en hospitales psiquiátricos

 16% de enfermos mentales recibiendo tratamiento


Herencia
 70% del riesgo  genético
 NO monogenético
 Cromosomas 1, 6, 8, 13, 15, 22

 30% riesgo  ambiental


 Lesión infancia o perinatal
 Estrés psicosocial
 Tr de personalidad tipo paranoide, esquizoide o
esquizotípico
Etiopatogenia
 Se considera que la
esquizofrenia es
esencialmente un
trastorno del
neurodesarrollo
Alteraciones morfológicas

 Disminución del volumen global de la masa


encefálica
 Disminución del volumen a nivel cerebeloso
 Disminución del neuropilo (dendritas y axones que
conectan neuronas) a nivel frontal y temporal
 Distribución anormal de neuronas  alteración de la
migración neuronal
Alteraciones morfológicas

 IRM y PET: reducción significativa del metabolismo


de O2 y Glu, así como de flujo sanguíneo cerebral
regional en corteza prefrontal

 Número reducido de neuronas en estructuras como n.


accumbens y núcleo dorso medial del tálamo
Alteraciones morfológicas
 Alteraciones cerebrales generales
 Alteraciones circunscritas
 Corteza prefrontal
 N. accumbens
 Globo pálido
 Tálamo

Atención, percepción, juicio de realidad,


motivación, placer/recompensa
Neuroquímica

 Hipótesis dopaminérgica
 Inducción por fármacos precursores (l- dopa),
agonistas (bromocriptina, pergolide), inh
recaptura dopamina (cocaína), aumento liberación
dopamina (anfetaminas)

 Efecto antipsicóticos de antagonistas D2


Neuroquímica

 Hipótesis dopaminérgica
 Deficiencia en vía mesocortical
 Incremento en conexiones mesolímbicas

 Estado hipodopaminérgico tónico  regulación a


la alta + incremento liberación fásica = psicosis?
Neuroquímica
 Hipótesis serotoninérgica
 Agonistas 5-HT2a y 5-HT6 (LSD, mezcalina,
psiloscibina)  cambios en percepción y
pensamiento, psicosis franca

 Antipsicóticos atípicos con antagonismo sobre 5-


HT2a
Neuroquímica
 Hipótesis glutamatérgica
 Fenilciclidina, ketamina: antagonistas NMDA
glutamato

 Neuronas glutamatérgicas estimulan mediante


receptores tipo NMDA a las interneuronas
GABAergicas, lo que a su vez inhibe a las
neuronas piramidales
Neuroquímica
 Óxido nítrico
 Deficiencia de neuronas que contienen sintetasa
del óxido nítrico en regiones frontales y
temporales

 Concentraciones bajas de metabolitos de ON en


LCR de pacientes esquizofrénicos
Neuroquímica
 Disminución Interneuronas Inhibitorias
 Disminución enzimas GABA

 Disminución neuropéptidos
 CCK
 Somatostatina
Antipsicóticos tricíclicos
 Fenotiazínicos
 Disminución alerta y movimiento
 Efecto antiemético y antihistamínico
 Potencian analgésicos, anestésicos y sedantes
 Neurolépticos: antag. D2. Efectos extrapiramidales.
 Neurolépticos atípicos. No tienen efectos extrapiramidales
 Aripiprazol
 Clozapina
 Quetiapina
 Ziprasidona
 Olanzapina
 Risperidona.
Antipsicóticos tricíclicos
 Estructura química:
 Fenotiazinas:
 3 anillos: incluye 2 bencenos unidos x un N y sulfuro.
 Posición 10 da actividad farmacológica.
 Si en posición 10 N sustitutido x C= se forma un tioxantano.
 3 gpos de acuerdo a sustitución en 10.
 1) cadena alifática lat: clorpromazina, triflupromazina (baja
potencia, buena eficacia)
 2) anillo piperidina: tioridazina, mesoridazina: menos EP x
aumentar acción antimuscarínica central.
 3) piperazina: flufenazina, trifluperazina (potentes), poco aCh
por ello da EP. Menos sedación y autonómicos (como
hipotensión).
Antipsicóticos tricíclicos.

 Estructura química:
 Fenotiazinas:
 Si esterificación mediante ác. grasos en el gpo. OH
 se absorbe e hidroliza lento, larga duración,
altam. Lipofílico (decanoato flufenazina,
haloperidol, pipotiazina, perfenazina)

 Fenotiacinas antihistamínicas (prometazina) o aCh


(etopropazina, dietazina) solo 2C. N desalquilación
de cadena lat: disminuye actividad.
Antipsicóticos tricíclicos

 Tioxantanos:
 Sustitutos alifáticos y piperazínicos
 Alifático: clorprotixeno
 Piperazínico: clopentixol, flupentixol,
piflutixol, tiotixeno.
 Isómeros cis (o alfa) más activos.
 Fenotiacinas y tioxantanos: tienen 3C entre 10
y el N. (amina terciaria)
Antipsicóticos heterocíclicos
 Estructura química:
 Benzapinas:
 Anillo central de 7 miembros.
 Familia loxapina (dibenzoxazina) y familia clozapina
(dibenzodiazepina).
 Loxapínicos: potentes antidopaminérgicos: clotiapina,
metiapina, loxapina.
 Clozapínicos: quetiapina. clozapina, fluperlapina,
olanzapina. Moderada afinidad a receptores de dopamina,
además: muscarínicos, 5HT1A, 2A, 2C, H1, alfa
adrenérgicos.
 Clozapina opción en respuesta pobre a otros
antipsicóticos
Antipsicóticos heterocíclicos

 Olanzapina (sustituyente metilo)


 Quetiapina (dibenzotiazepina)
 Risperidona (benzisoxasol) Anti D- 5HT
 Ziprasidona (derivado
benzisotiazolopiprasinilindolona)
 Aripiprazol (derivado quinolinona)
Antipsicóticos heterocíclicos

 Estructura química:
 Butirofenonas (fenilbutilpiperidina):
 Haloperidol y espiperonas.
 Droperidol: T 1/2 corta, sedante, uso en anestesia
 Otros: fluspirileno, penfluridol, pimozida: potentes, T 1/2
larga.
 Pimozida: Tx Sx Tourette (tics motores, coprolalia, tics
fonatorios).
Antipsicóticos heterocíclicos
 Estructura química.
 Indoles: molindona, sertindol, ziprasidona, oxipertina, butaclamol.

 Otros Heterocíclicos:
 Risperidona: anti5HT2, antiD2, antiadrenérgico, antiH, leve
antiCh.
 Poco extrapiramidal (atípico)  Ojo dosis
 Hiperprolactinemia
 Benzamidas: metoclopramida y cisaprida (ambos antiD2 y
anti5HT).
 Otras benzamidas selectivas: emonaprida, epideprida, eticloprida,
racloprida, remoxiprida, sultoprida.
 Sulpirida, amisulpirida
Otros trastornos psicóticos
 Tr. Esquizofreniforme
 Presentación sintomática semejante a la esquizofrenia
 Duración de 1 a 6 meses
 Ausencia de requerimiento de deterioro funcional
 Tr. Esquizoafectivo
 Simultáneamente un episodio afectivo y los síntomas
característicos de la esquizofrenia durante un periodo
mínimo de dos semanas en ausencia de síntomas
importantes de alteración del estado de ánimo
Otros trastornos psicóticos
 Tr. Delirante
 Al menos 1 mes de ideas delirantes no extrañas sin otros
síntomas de la fase activa de la esquizofrenia
 Tr. Psicótico breve
 Alteración psicótica que dura más de un día y remite antes
de un mes
 Tr. Psicótico compartido
 Se desarrolla en un sujeto que es influenciado por alguien
que presenta una idea delirante de contenido similar
Propiedades farmacológicas
 Clorpromazina y HPD prototipos típicos
 Efecto sedante, a veces tolerancia
 En grl no uso para ansiedad o insomnio
 Extrapiramidalismo
 Discinesia tardía
 Neurolépticos en humanos: reduce iniciativa e interés así
como manifestaciones de emoción
 Sx. neuroléptico: hipomotilidad, conductas complejas,
abulia, anhedonia, mareo, disminuye velocidad de
respuesta, sin alt. intelectual.
 Mejoran comunicación en autistas.
Propiedades farmacológicas
 Disminuye conducta agresiva, impulsiva, exploradora.
 Ceden ilusiones, alucinaciones, pensamiento incoherente.
 Clozapina el único no alt. mov. y postura (atípico).
 Disminuyen apetito, antieméticos, disminuyen hiperactividad.
 Aumentan tono musc, ptosis típica, pueden dar catatonia (pero
también quitarla).
 Dosis letal extraordinariam. alta, no inducen coma.
 SUEÑO:
 Tiende a normalizarlo.
 Aumenta efectos hipnóticos y opioides a dosis sedantes no
neurolépticas.
Efectos conductuales modelos animales
 Evitación condicionada  disminuida por
antipsicóticos
 Actividad motora  disminuyen act motora
espontánea y revierten incrementos inducidos por
apomorfina, anfetaminas, fenilciclidina
 Inhibición latente (efecto de retardo x exposición a
estímulo 1 sobre aprendizaje subsecuente estímulo 2-
respuesta)  antipsicóticos revierten reducción en
inhibición latente inducida x anfetaminas
Efectos conductuales modelos animales
 Inhibición prepulso del sobresalto (estímulo 1 leve –
prepulso-, estímulo 2 fuerte, sobresalto disminuido x
estímulo 1) antipsicóticos bloquean reducción de
IPP inducida x agonistas dopaminérgicos.
 Entrada sensitiva auditiva (respuesta a 2 estímulos
idénticos)  Reducida en px psicóticos,
normalizada x antipsicóticos
 Aislamiento social en monos inducido x anfetaminas
 Aislamiento social en ratas inducido por PCP
 Revertido x atípicos NO por típicos
Efectos extrapiramidales

 Efecto antidopaminérgico en corteza, límbico, e hipotálamo:


antipsicótico.
 Efecto antidopaminérgico en g. basales: extrapiramidal.
 En niños menores 12a: clorpromazina, cloprotixeno, tioridazina,
triflupromazina, proclorperazina, trifluperazina, haloperidol.
 Catalepsia en ratas
 Distonía en monos
 Discinesia tardía en ratas (mov masticatorios)
 Acatisia
 Rigidez Pueden revertirse al suspender o con antiCh
 Temblor
 Bradicinesia
Efectos sobre función cognoscitiva
 Esquizofrenia alteraciones en:
 Procesamiento auditivo
 Atención
 Organización espacial
 Memoria semántica y verbal
 Funcionamiento ejecutivo

 Típicos sin efecto


 Mayor beneficio con atípicos D2/5HT2A y agonista
parcial D2 (aripiprazol)
Efectos en áreas específicas SNC

 Corteza:
 Proyecciones D hacia prefrontal y temporal profunda
(límbico).
 Disminuye umbral convulsivo : Clozapina, olanzapina,
clorpromazina (fenotiazinas alifáticas baja potencia)
 Menos tiotixeno (tioxantano), flufenazina (alta potencia),
risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona.
 Butirofenonas y molindona variables e impredeciblemente
ocurre rara vez
 Clozapina aumenta el riesgo de CC aún en no epilépticos.
Relación con dosis.
Efectos en áreas específicas SNC
 G. basales:
 N. caudado, putamen, globo pálido…
 Efectos extrapiramidales x efecto
antidopaminérgico D2.
 Distribución preferencial v. dopaminérgicas:
 Tracto nigroestriado (mesencéfalo – g. basales)
 Hipotálamo
 Mesolímbico
 Mesocortical
Efectos en áreas específicas SNC
 G. basales:
 Incialmente hay incremento en tasa de producción
de metabolitos D, tasa de conversión desde
precursor, tasa de disparo
 Respuestas adaptativas a bloqueo D
 Después hay disminución en act. presináptica 
disminución tasa disparo y producción D
 Potencia clínica de la > antipsicóticos
correlaciona con potencia para inhibir D2
Efectos en áreas específicas SNC
 Clozapina, quetiapina: baja afinidad D2
 Excepto butirofenonas y benzamidas los demás
bloq.además de D2 a la adenilatociclasa sensible a
dopamina vía D1.
 Fenotiazinas, tioxantanos, clozapina: bloq. D1
(alta afinidad), D2, D3, D4.
 Butirofenonas y benzamidas: bloq D2, D3,
variablem. D4.
Efectos en áreas específicas SNC
 Quetiapina: baja afinidad D2
 Clozapina: alta afinidad D4, baja afinidad D2,
por ello pocos efectos extrapiramidales, sin
embargo α 1 antag.
 α 1 antagonista: hipotensión, sedación.
 Antag 5HT2A: aripiprazol, clozapina,
olanzapina, quetiapina, risperidona,
ziprasidona.
 Clozapina y risperidona: Moderada afinidad
H1 y muscarínicos.
Efectos en áreas específicas SNC
 Sist. Límbico
 Proyecciones D mesencéfalo  n. septales, tubérculo
olfatorio, prosencéfalo basal, amígdala, y otras estructuras
temporales prefrontales e hipocampo
 Receptores D3. Podría ser más selectivo tx con
antag.selectivos D3 (menos efectos extrapiramidales y más
antipsicóticos)
 Tolerancia en efecto extrapiramidal, no en antipsicótico
(antich bloq. el recambio de dopamina en g. basales, no lo
hacen en sist. límbico).
Efectos en áreas específicas SNC
 Sist. Límbico
 D3 y D4 expresados selectivamente en áreas límbicas
 Antipsicótico selectivo ( D4 o 5HT2a/D) teóricamente
poco EP pero poco efectivos clínicamente.
 Antag D4 utilidad en otros padecimientos neuropsiq.,
TDA, sx cognitivos en psicosis.
 Antag D3: poco probable que tengan rol importante
como antipsicóticos
 Agonistas D3 posible rol en conductas de dependencia
Ocupación receptores
 Niveles de ocupación medidos x PET
 Típicos: Dosis clínicas y efectos EP agudos se
asocian con >75% ocupación D2 en GB.
 Clozapina: D2 40-50% 5HT2A 70-90%
 Quetiapina similar a clozapina D2 40-50% 5HT2A
50-70%
 Olanza y risperidona: D2 50-90% 5HT2A 80-100%
 Ziprasidona: D2 77% 5HT2A 98%
 Aripirazol: dependiendo de dosis, D2 84-94%
Efectos en áreas específicas SNC
 Hipotálamo y sists. endócrinos.
 Aumenta prolactina + típicos, reserpina y risperidona.
 D: hormona inhibidora de la liberación de prolactina
(liberada en el N. arcuato del hipotálamo a la
eminencia media de la adenohipófisis).
 Mínimos efectos o transitorios: Aripiprazol, cloza,
olanza, quetiapina, ziprasidona
 Poca tolerancia. Clínicamente galactorrea,
ginecomastia.
 Riesgo desarrollo CA mama.?
 Contraindicados en dx CA mama
Efectos en áreas específicas SNC
 Amenorrea, disfx sexual, infertilidad en hombres x
disminuir gonadotrofinas, estrógenos,
progesterona, disminuye secreción GH y CRH
(pero no disminuye crec. en niños, ni útil en
acromegalia).
 Ocasionalmente disminución h. neurohipófisis
 Alt. autonómicas
 Clorpromazina: hipo-hipertermia
 Alt. tolerancia glucosa y liberación insulina.
 Aumentan apetito, aumentan peso.
Efecto en áreas específicas SNC
 Tallo cerebral
 Poco efecto en respiración
 Hipotensión (x depresión de reflejos vasomotores)
 > riesgo en antipsicóticos baja potencia y risperidona

 Zona gatillo
 Receptores D en bulbo (estimulados x apomorfina y algunos
alcaloides ergotamínicos)
 Antinauseosos, antieméticos.
 Butirofenonas, piperazinas: tx náusea x alt. vestibular.
Efecto en áreas específicas SNC
 Autonómicas.
 Por acción antiH, antag. alfa, anti5HT2 efecto en SNA
complejas.
 Clorpromazina, cloza, tioridazina: antag. alfa imp.
 Poco antag. alfa: piperazinas, haloperidol, risperidona.
 Clorpromazina: antich: constipación, visión borrosa, miosis,
disminuye salivación y sudoración, RAO.
 Clozapina, tioridazina: midriasis.
 Tioridazina el antag. muscarínico más potente.
 Poco antich: haloperidol y risperidona.
 Fenotiazinas inhiben eyaculación sin alterar erección:
especiam. tioridazina.
Efecto en otras áreas
 Cardiovascular:
 Clorpromazina, tioridazina, risperidona, olanza:
hipotensión ortostática (pred. sistólica). Hay tolerancia.
 Menos hipotensión: piperazinas, haloperidol, loxapina,
molindona
 Tioridazina, mesoridiazina, otras fenotiazinas baja
potencia, ziprasidona:
 Inotrópicos negativos, antiarrítmicos quinidina-like.
Prolongan QT (ojo > 500 mseg)  incrementa riesgo de
torsade de pointes, prolonga PR, deprimen T y ST.
Tioridazina aumentan incidencia alt QT y T pero raro
arritmias ventriculares.
Efecto en otras áreas
 Tioridazina, mesoridiazina, pimozida, dosis altas HPD,
ziprasidona
 Clozapina: miocarditis y cardiomiopatía (raro)
 Incremento riesgo de EVC risperidona y olanza?
 Renal: clorpromazina: diurético leve x inhibir liberación
vasopresina, inhibición reabsorción agua y electrolitos a
nivel tubular. Aumenta flujo renal.
 Hígado: Ictericia obstructiva. Puede usarse en enf.
hepática.
 Otros: efectos anticolinérgicos, antihistamínicos.
Mecanismos Acción
 Dopamina: receptores D1 y D2 postsinápticos, auto-
receptores D2, D3 presinápticos.
 Inactivación x recaptura y acción MAO mitocondrial.
 D1 prots Gs: activa adenilatociclasa: aumenta AMPc.
 D2 prots Gi: inhibe adenilatociclasa: disminuye AMPc, activa
canal K, estimula fosfolipasa C (IP3/DAG).
 D2 presináptico: disminuye síntesis dopamina x inhibir tirosin
hidroxilasa, disminuye liberación dopamina x modulación K
y Ca.
 Neurolépticos bloq. D2 pre y postsinápticos: Algunos
bloq. D1 (fenotiacinas, tioxantanos, clozapina).
Sitios de acción de neurolépticos y litio
Farmacodinamia

 Absorción VO variable.
 IM aumenta disponibilidad 4-10v.
 Lipofílicas. Unión a PP
 Acumulación en cerebro, pulmones
(vascularización)
 Pasan leche y placenta.
 No se eliminan x diálisis.
 T1/2 20-40hrs. Dosis 1v/d.
Farmacodinamia
 Eliminación lenta.
 Presentaciones IM depot flufenazina, HPD
 Risperidona acción prolongada microesferas de CHOs,
2-3 s
 Metab hepático: oxidasas microsomales y conjugación.
 Clopromazina y otras fenotiazinas: CYP2D6
 Eliminación biliar y renal.
 > metabolitos inactivos
 Algunos baja potencia pueden inducir su propio
metabolismo
 Ancianos, feto, neonatos: metabolizan lento.
 Niños metabolizan más rápido que adultos.
T ½ de antipsicóticos
Farmacodinamia
 Biodisponibilidad y aceptación incrementa
presentación líquida o dispersable
 IM evita metabolismo entérico1er paso []
plasma en 15-30’
 Clorpromazina: disminuye absorción
alimentos y antiácidos. Metabolito activo
7OH clorpromazina.
Farmacodinamia
 Tioridazina x su efecto antich: alt. su absorción intestinal.
+ hidrofílico: > concentración plasma. Metabolito activo
mesoridazina.
 Biotransfrormación de tioxantanos similar a fenotiazinas
 Haloperidol: > [] cerebral (10v más) que [] plasmática. Un
metabolito activo. T ½ 1 s.
 Metabolito potencialmente neurotóxico en cantidades
nanomolares. Significancia?
 HPD y otras butirofenonas N-dealquilación y conjugación
Farmacodinamia
 Clozapina: CYP3A4  derivados que se excretan en
orina y heces. T ½ 12 hr
 Olanzapina: buena absorción, 40% metabolizado
antes de llegar a circulación, CYP1A2, CYP2D6
 Quetiapina: buena absorción, CYP3A4
 Risperidona: Buena absorción, CYP2D6
 Ziprasidona: Absorción se incrementa con alimentos
(x2), CYP3A4
 Aripiprazol: CYP3A4, CYP2D6
Tolerancia y dependencia física
 Sx de discontinuación al suspender abrupto
después de uso prolongado: diskinesia, insomnio,
malestar, aunque no adictivos.
 Tolerancia efecto sedante
 No tolerancia efecto antipsicótico
 Tolerancia y tolerancia cruzada posible relación
con regulación a la alta y sensibilización D2:
posible relación con diskinesias al suspender, y
tardías.
Efectos colaterales
 Indice terapéutico alto en general excepto: clorpromazina
y tioridazina.
 Muerte raro (ojo en intox múltiple)
 Extrapiramidales, cardiovasculares, SNC y A,
endócrino.
 Otros: convulsiones, agranulocitosis (clozapina),
degeneración pigmentaria retina (raro).
 Fenotiazinas: palpitaciones, antich (congestón nasal,
boca seca, visión borrosa, constipación, exacerba
glaucoma, RAO), hipotensión, síncope.
 Piperazinas menos hipotensión.
Efectos colaterales

Neurológicos:
 Antagonistas D2 alta potencia
 Discinesia ag, acatisia, parkinsonimso,
distonías, SNM: inicio rápido.
 Temblor perioral, discinesia tardía, : inicio
tardío.
Efectos colaterales
 Distonia aguda: espasmos musc. cara, lengua, cuello
(tortícolis), espalda, crisis oculógiras, muerte súbita x
distonía faríngea y laríngea. En 1-5 d. Dx y Tx antich
25-50mg difenhidramina IM o benztropina 1-2mg IM o
IV lento seguidos por VO, biperideno.

 Acatisia: inquietud, mov. constante, necesidad de


caminar. 5-60d. Bajas dosis neurolépticos, BZD,
propranolol 20-80mg/d. antiparkinsonianos respuesta
pobre. Ocurre también con atípicos.
Efectos colaterales
 Parkinsonismo: bradicinesia, rigidez, facies
inexpresiva, alt. marcha, temblor. 5-30d. Tx. Antich
o amantadina, no agonistas dopaminérgicos.
 En Parkinson: Clozapina y quetiapina
 Aripiprazol y ziprasidona poca experiencia

 Sx. neuroléptico maligno: catatonia, alt. autonómicas


(hipotensión, hipertermia, alt. FC), estupor, aumento
CPK y mioglobinemia con potencial nefrotoxicidad.
Puede durar 1s post. a susp. el fármaco. Mortalidad >
10%.
Efectos colaterales
 Mayor riesgo en dosis altas de agentes potentes, IV.
 Tx dantrolene o bromocriptina 10-40mg/d.
 Atípicos SNM-like: fiebre y delirium sin rigidez

 Sx. temblor perioral:


 “sx conejo”.
 Es un tipo de parkinsonismo. Se presenta a los meses
o años de Tx.
 Tx antiparkinsonianos (antich).
Efectos colaterales
 Discinesia tardía:
 Más frecuente en ancianos y en trastornos del ánimo.
 Prevalencia 15- 25% adultos jóvenes x año (típicos)
 Incidencia anual 3-5 %
 A veces remisión espontánea
 Discinesia orofacial (espasmos), coreoatetosis, distonia,
atetosis (movs.giratorios).
 Desaparece con el sueño.
 Aparece meses o años después de Tx o al susp. (discinesia
de abstinencia).
Efectos colaterales
 Menor riesgo: clozapina
 Bajo: aripiprazol, olanza, ziprasidona
 Intermedio: RPD
 Tx. Insatisfactorio.
 Incremento compensatorio de fx dopaminérgica?.
 Tx Clozapina, reserpina, tetrabenazina
(depletadores de dopamina) en discinesia severa.
 Recomendaciones: considerar atípicos, uso de
dosis mínima efectiva
E. colaterales de antipsicóticos
Efectos colaterales

Incremento ponderal y efectos metabólicos:

 Clozapina, olanzapina < quetiapina < flufenazina,


HPD, RPD < aripiprazol, molindona, ziprasidona
 Incremento riesgo de inicio DM tipo 2 o
descontrol, hipertensión, hiperlipidemia
 Apnea del sueño x incremento ponderal
Efectos colaterales
 Discrasias sanguíneas:
 Leucocitosis leve, eosinofilia, leucopenia más con
clozapina y fenotiazinas baja potencia (1 en 10,000).
 A las 8-12s de Tx.
 Agranulocitosis: clozapina (incidencia 1%)
 Ojo datos de infección
 BH semanal 6 meses, quincenal y luego mensual?
 Dermatológicos:
 Rash 5% clorpromazina. A las 1-8s de Tx.
Fotosensibilidad, pigmentación gris-azulada x
fenotiazinas.
Efectos colaterales
 Oftalmo:
 Queratopatía epitelial, opacidad en córnea:
clorpromazina.
 Retinopatía pigmentaria: tioridazina a dosis mayores a
1g/d. (No usar más de 800mg)
 GI y hepático:
 Ictericia leve: Clorpromazina a las 2-4s de Tx. Reacción
alérgica: infiltración eosinofílica del hígado, eosinofilia.
Puede darse dosis de desensibilización.
 Cloza riesgo de ileo severo y sialorrea x alt en depuración
faríngeo-esofágica
Interacciones con medicamentos
 Potencian analgésicos, sedantes, OH, antiH
(tioxantanos y fenotiazinas). Aumentan depresión resp.
de meperidina.
 Clorpromazina incrementa miosis, sedación y analgesia
de morfina.
 Inhibe acciones de ag D, levodopa. Exacerba Parkinson.
 Clorpromazina inhibe a antihipertensivo guanetidina x
bloqueo recaptura en n. simpáticos.
 Hipotensión: Ojo c/ antihipertensivos.
Interacciones con medicamentos
 Tioridazina: inotrópico negativo, aumenta
riesgo taquiarrítmias.
 Clozapina, tioridazina: antimuscarínicos.
Aumentan efecto de anticolinérgicos
(antiparkinsonianos, antidepresivos tricíclicos).
 Aumentan metabolismo de antipsicóticos:
carba, oxcarba, FB, DFH.
 IRS: aumentan niveles neurolépticos x competir
x oxidasas hepáticas.
Tx Psicosis y otros usos.
 Neurolépticos mejor acción en quitar síntomas “positivos”.
Menos acción en alt. de memoria, juicio, orientación.
 En mal apego: considerar IM depot.
 Evitar extrapiramidales: clozapina, risperidona, tioridazina.
 De acuerdo a efectos colat.
 Pueden no tener respuesta a un tipo de neurolépticos y si a
otro.
 Efecto inicial 2-3s. Máx. efecto 6s-6m.
 Clozapina eficacia superior.
Tx Psicosis y otros usos.
 Parenteral en cuadro ag, agitado. Puede ayudar BZD
(loracepam).
 Tasa de recurrencia al susp. neuroléptico 58% vs 16% en
quienes siguieron Tx (3500 esquizofrénicos).
 En uso crónico la dosis se puede disminuir.
 Delirium, demencias: HPD o piperazinas.
 Mania: litio, CBZ, valproato, neuroléptico ( en la 1a semana
en lo que actúa el litio, no en tx crónico).
 Ansiedad: RARO: en falla de ansiolíticos o antidepresivos.
Dar x corto tiempo.
 Sx Tourette: HPD, pimozida, clonidina, antidepresivos.
Tx Psicosis y otros usos
 Hiperactividad: metilfenidato, anfetaminas.
 En pediatría medicamentos mencionados. Dosis x Kg peso.
 Disminuir dosis en ancianos.
 Antinauseosos
 Proclorperazina (Compazine): antiemético
 Tietilperazina (Torecan): antiemético
 Tx. Corea Huntington (coreoatetosis, síntomas psiquiátricos,
demencia, genética AD): HPD, pimozida.
 Tx psicosis x OH crónico: Sx. alucinosis alcohólica.
 No en Sx. abstinencia x OH, barbitúricos y sedantes x
aumentar convulsiones.
Prospectos.
 Fluperlapina (da leucopenia), olanzapina, zotapina, seroquel
en estudio.
 Amperozida antag. D2 y 5HT2.
 Preclamol, aminoergolina, SDZ-MAR-327, pramipexol,
S(+)11OH-N-propilnoraporfina: agonistas parciales D2
presinápticos.
 Emonaprida, eticloprida, racloprida, remoxiprida (puede dar
A.aplásica): antag. D2 selectivos.
 Otros antag. D1 selectivos.
 Antag. D3 selectivos.
 Antag. D4 selectivos.