Farmacología del SNC

Antidepresivos y ansiolíticos

El objetivo de la intervención farmacológica al SNC, es recuperar el normal funcionamiento

cerebral

Existe en estas patologías, una predisposición genética + un estímulo ambiental.

En estas patologías pueden suceder dos situaciones, un incremento en el funcionamiento del SNC
o una disminución del funcionamiento del SNC

 Incremento:
Ansiedad
Esquizofrenia “psicosis”
Epilepsia
 Disminución:
Depresión
Enfermedad de Parkinson (afecta a las neuronas dopaminérgicas y hay temblores)
Enfermedad de Alzheimer (corresponde a una perdida de la memoria, particularmente a
corto plazo)

Principales Neurotransmisores

Son los principales que van a generar una neuro modulación (van a influir en los disparos en los
distintos disparos del PA)
 Control del apetito, esto se encuentra directamente en las neuronas dopaminérgicas en el
hipotálamo, su liberación permite disminuir el apetito.
 Centro de recompensa (núcleo accumbens): Zona en donde existe una alza concentración
de neuronas dopaminérgicas que cuando consumimos ciertas sustancias o comida, libera
dopamina y hace sentir muy bien al organismo, así dan ganas de seguir consumiendo
  En una patología como la epilepsia, vamos a tener un exceso de glutamato y un déficit de
GABA

PATOLOGIAS

Depresión: Trastorno del ánimo que cursa con síntomas (algunos de los que se nombraran, no
siempre son todos los síntomas)

 Emocionales: Anhedonia (es incapaz de experimentar placer, perdida de interés o

satisfacción), desinterés general, tristeza, pesimismo, sentimiento de culpa, ansiedad
(90%), disminución de comunicación (estas personas tienden a aislarse un poco), baja
autoestima, indecisión
 Físicos: Fatiga, dolor de cabeza recurrente, cambios del sueño, cambios de apetito,
pérdida de interés sexual, alteraciones gastrointestinales y cardiovasculares.
 Intelectuales o Cognitivos: Disminución de la concentración, alogia (empobrecimiento del
lenguaje), falta de memoria para eventos recientes, confusión mental.
 Disturbios Psicomotores: Enlentecimiento psicomotor para movilizarse y hablar.

Etiología de la depresión

Factores ambientales + Predisposición genética (15% aprox. de los casos)

• Trauma emocional

• Alteraciones durante el desarrollo cerebral

• Estrés

Teoría monoaminérgica de la depresión: Diversa evidencia relacionada a fármacos que inducen

un aumento de los niveles sinápticos de monoaminas, con lo cual se revierte parte de la
sintomatología depresiva, llevó a la conclusión de que la deficiencia de estos neurotransmisores
está relacionada a la etiología de la depresión. Es la evidencia más aceptada, dada la gr an
cantidad de evidencia a su favor.

Teorías Monoaminérgicas de la depresión

NA: Noradrenalina 5-HT: Serotonina

  Bloquear la recaptación, existirá un aumento de la sustancia

Tratamiento

 Tratamiento farmacológico y no farmacológico siempre deben ir de la mano, cuando la

depresión es moderada o grave

Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS)

• Son el grupo más comúnmente prescritos de los antidepresivos (de 1ra línea). Además de
mostrar mayor selectividad por el recaptador de 5-HT versus el recaptador de NA.

La 5-hidroxitriptamina (5-
HT) o serotonina es
un neurotransmisor que se sintetiza a
partir de la transformación del
aminoácido triptófano. 

Síntesis: en una neurona

serotoninérgica, vamos a partir del 5-HT,
el cual, en distintas modificaciones,
vamos a producir Serotonina, el que
tiene que guardarse en vesículas.
Cuando llega el PA, se abren los canales
de Calcio, estas vesículas se movilizan y
se liberan
  La serotonina actúa en su autorreceptor, o receptores post sináptico y luego de esto, se
recaptan (si se bloquea esa recaptación, abra mayor concentración de serotonina en la
zona post sináptico)
 Estos fármacos dan mas animo
 Al haber mas serotonina, habrá un feedback negativo, además los receptores de la
neurona postsináptica, se van a esconder (downregulation) y esto que se devuelva a la
normalidad, se demorara 14 días, por ende no habrá una manifestación inmediata del
fármaco
 Los antagonistas de serotonina, solo inhiben el recaptador de serotonina.

Fármacos:

Fluoxetina

Sertralina

Escitalopram

Paroxetina

Observaciones:

- Actualmente fluoxetina es el AD más utilizado (acción prolongada 24-96 hr).

- Igual de efectivos que AD tricíclicos e IMAO en tratar depresión moderada.

• RAMsà Nauseas, anorexia, vómitos, pérdida de libido, anorgasmia.

• Combinación con IMAO, drogas de abuso estimulantes produce síndrome serotoninérgico:

Hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular.

Antidepresivos Duales

• Corresponden a antidepresivos de distinta naturaleza química, con la capacidad de inhibir y/o

antagonizar más de un recaptador y/o receptor.

- Mirtazapina: inhibe el SERT y el NET

- Bupropión: inhibe el SERT y el DAT

La elección del fármaco depende del perfil sintomático del paciente:

• Si la depresión se caracteriza por falta de energía y alteraciones locomotoras, se prefiere un

inhibidor dual de recaptura de serotonina y noradrenalina. MIRTAZAPINA

Primeras semanas de tratamiento son cruciales, ya que puede o no variar la observación de los
fármacos, ya que no se presentan con inmediates resultados con el tratamiento

• Si la depresión se caracteriza por falta de motivación, anhedonia y/o alteración de la memoria y

concentración, se prefiere un inhibidor dual de recaptura de serotonina y dopamina. BRUPROPION
Mirtazapina: genera mucho sueño, se utiliza como sedante, ósea para mejorar el insomnio, más
que como antidepresivo

Bupropion: Además del uso antidepresivo, se usa para que las personas se acostumbren a dejar de
fumar

RAMs:

- ISRSN (serotonina y norepinefrina): EFECTOS CARDIOVASCULARES: (por ↑ de NorA)

hipertensión, hipotensión ortostática, mareos y vasodilatación con edema periférico; EFECTOS
ANTICOLINÉRGICOS: sequedad bucal y constipación; sedación y aumento de peso. (antidepresivo,
siempre tienen la boca seca)

- ISRSD (serotonina y dopamina): Psicosis (por ↑ de DopA), convulsiones (muy raro).

Antidepresivos tricíclicos
Los antidepresivos tricíclicos llamados así por el núcleo característico de tres anillos, se han
utilizado en la clínica durante cuatro décadas.

Mecanismo de acción: Inhiben la recaptación de NA y 5-HT (en su mayoría no selectivos o NA

selectivos) à NET y SERT.

Antagonizan los autoreceptores α2 de las terminales noradrenérgicas ↑ los niveles de

monoaminas.

 2dos antidepresivos que salieron al mercado.

Primera generación (mayor cantidad de efectos adversos) -> Inhibidores mixtos de la
recaptación de NA y 5-HT.

Ejemplos: amitriptilina (se usa para dormir y en depresiones refractarias, como cuando no
responden a los fármacos de primera y seguna línea), clomipramina, imipramina,
nortriptilina. (-tilina y -amina)

• Segunda generación->amoxapina, trazadona (sedante. Como para el uso en pacientes de

mayor edad y les cuesta dormir).

->AD TC de segunda generación presentan menos RAMs en comparación a los de 1ra

generación.

->Mirtazapina: mayores efectos sedantes. Combina el antagonismo sobre receptor 5-HT2 y de

los receptores adrenérgicos.

->Venlafaxina (de moda en este momento, por un buen perfil y una mejora en los pacientes):
inhibidor potente de transporte de serotonina y un inhibidor débil del transporte de
noradrenalina. A bajas dosis terapéuticas, se comporta como un ISRS (inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina). La nueva Sertralina de su tiempo

Efectos adversos à Antagonismo (baja selectividad):

R-Muscarínicos de Ach Efectos anticolinérgicos: • Boca seca • Constipación • Visión borrosa •

Retención urinaria

R-Histamina Otros: • Hipotensión postural (R-α) • Pérdida de la libido • Sedación (R-H1)

Interacciones medicamentosas ->Alcohol, anestésicos, hipotensores, AINES que son los

antiinflamatorios no esteroidales (potencian su efecto).

Contraindicado en adulto mayor (control de las dosis), durante lactancia y en uso conjunto
con anticolinérgicos.
 Inhibidores de Monoamino oxidasa (iMAO)

 Las monoaminas, se pueden degradar por la MAO, que se encuentran cerca a las
mitocondrias, en la neurona.
 Si se inhibe la MAO (de forma reversible), vamos a tener mayor cantidad de
monoaminas y mejorando así el estado de ánimo
Representante à moclobemida: inhibición reversible selectiva sobre MAO-A (sustrato preferente
es 5-HT).

Indicada en depresiones severas con deficiencia psicomotora, en pacientes que no han respondido
a otros fármacos.

 Efectos adversos-> “reacción queso” al ingerir alimentos con tiramina (queso, vino, altos
en tiramina), hipotensión, insomnio, ganancia de peso, efectos anticolinérgicos.
 Interacción con drogas y alimentos-> uso clínico limitado, por eso casi no se usan, por eso
se utilizan los otros tratamiento, solo cuando sea muy severo, se trata con estos tipos de
fármacos

PACIENTES ESPECIALES

 Ancianos: De primera elección : ISRS

 Niños y Adolescentes: El único AD aprobado por la FDA en < de 18 años es Fluoxetina
 Embarazo: Solo de ser necesario. Se prefieren ISRS (Sertralina, fluoxetina y la que nunca se
utilizara es la Paroxetina; ya que es teratógeno) y ATC, ya que han demostrado no ser
teratógenos.
ANSIEDAD
La ansiedad, es una respuesta fisiológica frente al miedo. Ésta se considera patológica cuando se
manifiesta en ausencia de estímulos atemorizantes. En si misma es un conjunto de síntomas
(psicológicos y físicos), que son comunes en una variedad de diferentes trastornos.

Somatización:
Sudoración, dolor de pecho, temblores, nauseas y vómitos, contracturas, cansancio,
irritables, aumento de la frecuencia cardiaca y muy relacionado, es el insomnio
Insomnio: Baja actividad (el individuo no se desenvuelve bien), enlentecimiento, aumenta
de riesgo de depresión y de la misma ansiedad (es un círculo)
Depresión, lleva a ansiedad y ansiedad a depresión
Desordenes de Ansiedad
Desordenes generalizados de ansiedad Estrés post-Traumático
Crisis de pánico (son más críticos y agudos) presión en el pecho
Fobias simples
Trastornos obsesivos compulsivos
Etiología de la ansiedad

Ansiedad

En el estado ansioso, se produce una

activación del eje HPA, acompañado de un
aumento de la actividad de las estructuras
del sistema límbico. Entre ellas, la amígdala
controla la intensidad respuesta conductual
del individuo.

La activación de las neuronas

GABAérgicas disminuye la actividad neural
de las estructuras del sistema límbico,
disminuyendo los síntomas de la
ansiedad.

Benzodiazepinas
Son las sustancias hipnóticas y sedantes de mayor importancia
terapéutica. Aumentan la inhibición mediada por GABAA
(contribuir con la acción del receptor de gabaa)

BZD tienen alta afinidad y selectividad por receptores GABAA

(receptores ionotrópicos, acoplados a un canal de Cl-). Cuando se
libera el GABBA, se une al receptor, se abre el canal e ingresa
cloruro a la neurona, generando una hiperpolarización,
enlenteciendo los siguientes potenciales de acción

Son moduladores alostéricos positivos. Aumentan la afinidad del

GABA por su receptor y por lo tanto la probabilidad de apertura
del GABAA (canal de Cl-)

NO AFECTAN EL TIEMPO DE APERTURA DEL CANAL.

NEURONAS GABBAERGICAS: Contienen el

receptor GABBA
  Las benziodazepinas se unen a un sitio distinto, sitio alostérico, aumentando la afinidad
del GABBA por su receptor y por lo tanto la probabilidad de este canal se habrá,
permitiendo el ingreso de más cloruro. (solo aumenta la frecuencia, no el tiempo)
 Canal GABBA: No solo tiene sitios de unión para GABBA, sino que también tiene para
benzodiazepinas, para barbitúricos (anestésicos) y unión para otros tipos de anestésicos y
para el Alcohol (por ello no se combinan estos fármacos con el alcohol, ya que van a actuar
en el mismo sitio, potenciando así el efecto ansiolítico y sedación, de una depresión
respiratoria, por ejemplo)

Efectos farmacológicos benzodiazepinas

Benzodiazepinas (BZ) Acciones Farmacológicas:

• Alprazolam •Ansiolíticas
• Clonazepam •Sedantes e Hipnóticas
• Diazepam •Anticonvulsivantes
• Flunitrazepam •Relajante Muscular
• Lorazepam

• Bromazepam

• Midazolam

• Triazolam

• Temazepam

Mismo mecanismo de acción. Difieren en su farmacocinética

FARMACODINAMIA

Las BNZ, a dosis bajas, tienen un efecto ansiolítico, al ir aumentando efectos del yipo sedante,
hipnagógicos (sueño e hipnogenia)

Barbitúricos: efectos anestésicos y paralizantes; son fármacos mortales, por lo que se suele no se
ocupan, ya que el efecto techo es la muerte del paciente

Efectos farmacológicos benzodiazepinas

Lorazepan: Adultos mayores

Benzodiazepinas: Usos clínicos

*Alivio de ansiedad

• Tratamiento del insomnio

• Sedación y amnesia antes de procedimientos médicos o quirúrgicos

• Tratamiento de epilepsia y convulsiones

• Como co-adyuvantes en anestesia (intravenoso)

• Control de síndrome de abstinencia en alcohólicos o adictos a otros

sedantes-hipnóticos

• Relajación muscular en alteraciones neuromusculares específicas

Ansiolíticos-> inhibición de sistema límbico-> uso en alteraciones del comportamiento-> R-GABAA

Diazepam, alprazolam-> ansiedad severa, crónica, ansiedad asociada a depresión y esquizofrenia.

Procedimientos ambulatorios-> midazolam-> acción rápida y duración corta

ansiolítica/sedante/amnésica

 BNZs sub linguales, permiten tranquilizar a la persona en menos de 5min

Sedación-> previos a anestesia general, pueden reducir el requerimiento de anestésicos.

Insomnio-> estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam-> facilitan inicio y aumentan duración

del sueño-> depende de t1/2.

Precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular o respiratoria->depresión respiratoria

significativa.

• El efecto se diferencia en inicio y duración de la acción y tendencia a causar insomnio de rebote

o síndrome de abstinencia.

• Las benzodiazepinas con menor tiempo de vida media producen insomnio de rebote con mayor
frecuencia.

Benzodiazepinas: RAMs

1. Somnolencia y confusión.

2. Ataxia (los pacientes caminan mareados) , incoordinación motora (imposibilidad de conducción

de vehículos motorizados).

3. Con BZ principalmente hipnóticas → amnesia anterógrada.

Precauciones

1. Insuficiencia hepática. (BNZ se metabolizan en el hígado, por lo que si hay insuficiencia, se

puede acumular)

2. Se potencia el efecto depresor del SNC con alcohol y otros fármacos (Hipnóticos y Ansiolíticos).

Dependencia
1. Física y psicológica, después del uso continuo y prolongado (especialmente en dosis altas).

2. Retirada abrupta: “Síntomas de Retirada” (withdrawal). Van a aparecer todos los síntomas que
antes tenía, por lo que debe ser una retirada continua y lenta

3. Uso prolongado lleva a tolerancia farmacológica. (mayor mente 3 meses)

En caso de intoxicación aguda está indicada la administración de un antagonista, como el

flumazenilo. (antagonizar el receptor GABBA)

Benzodiazepinas: Tolerancia

Luego de su administración en forma crónica-> tolerancia à dosis más altas para el mismo efecto.

• ¿Mecanismo?

Los receptore asimilan el fármaco como un estimulo normal, por lo que no van a generar un efecto
fisiológico. Va a aumentar el trafico y los receptores se van a esconder (se alteran) va a existir un
ingreso de los receptores dentro de la membrana y se van a degradar.

Baja respuesta

 Genera también una dependencia física y psicológica

Efectos: perdida de memoria, lentos, sedados