Cap 20 p 394-398

Bioenergética: transformaciones de energía celular

El ciclo ATP-ADP. ​En las células, la e ​ nergía de los enlaces químicos ​de los
combustibles se transforma en respuestas fisiológicas que son necesarias para la vida.
El papel central de los ​enlaces fosfato de alta energía del trifosfato de adenosina
(​ATP​) en estos procesos se resumen en el ​ciclo ATP-ADP ​(​difosfato de adenosina​)
(​fig. 20.1​). Para generar ATP a través de la respiración celular, los combustibles se
degradan mediante reacciones oxidativas que transfieren la mayor parte de la energía
de sus enlaces químicos al ​dinucleótido de nicotinamida ​y adenina ​(NAD​+​) y ​al
dinucleótido de flavina y adenina ​(FAD) para generar la forma reducida de estas
coenzimas: ​NADH ​y ​FAD​(​2H​). Cuando el oxígeno oxida a estos compuestos en la
cadena de transporte de electrones, la energía se usa para regenerar ATP en el
proceso de la f​ osforilación oxidativa​. La energía disponible de la ruptura de los
enlaces fosfato de alta energía del ATP puede usarse de manera directa para realizar
trabajo mecánico (p. ej., contracción muscular) o para ​trabajo de transporte ​(p. ej., un
gradiente de Na​+ ​generado por la ​Na​+​, K​+​-ATPasa​).

Se puede usar también para realizar trabajo bioquímico (reacciones químicas que
requieren energía), tal como ​vías anabólicas ​(biosíntesis de moléculas grandes tales
como proteínas) o reacciones de destoxificación. Las reacciones de ​transferencia de
fosforilo​, los cambios ​conformacionales de las proteínas ​y la formación de
intermediarios activados que contienen ​enlaces de alta energía ​(p. ej., difosfato de
uridina [UDP]-azúcares) facilitan estas transformaciones de energía. La energía
liberada de los alimentos que no se usa para trabajo contra el medio se transforma en
calor​.

Homeostasis del ATP. ​La oxidación de los combustibles se regula para mantener la
homeostasis del ATP ​(​homeo​: mismo; ​stasis​: estado). Sin importar si el nivel de
utilización del combustible celular es alto (con consumo incrementado de ATP) o bajo
(con consumo reducido de ATP), el ATP disponible dentro de la célula se mantiene en
un nivel constante mediante incrementos o disminuciones apropiadas en la velocidad
de oxidación de los combustibles. Los problemas en la homeostasis del ATP y el
equilibrio de la energía se presentan con la obesidad, el hipertiroidismo y el infarto de
miocardio.

Energía de oxidación de los combustibles. ​La oxidación de los combustibles es

exergónica: libera energía. La cantidad máxima de energía liberada que está
disponible para trabajo útil (p. ej., síntesis de ATP) se llama ​ΔG​0​′​, el ​cambio en la
energía libre de Gibbs ​a pH 7.0 en condiciones estándar. La oxidación de combustible
tiene un ​ΔG​0​′ ​negativo; es decir, los productos tienen un contenido de energía libre
menor que los reactivos, y su formación se favorece energéticamente. La síntesis de
ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico es e ​ ndergónica: requiere energía y tiene un
ΔG​0​′ ​positivo. Para proceder en nuestras células, todas las vías deben tener un ​ΔG​0​′
negativo. ¿Cómo se realiza esto para las vías anabólicas tal como la síntesis de
glucógeno? Estas vías metabólicas incorporan reacciones que consumen enlaces de
alta energía para compensar las etapas que requieren energía. Debido a que los
valores de ​ΔG​0​′ ​para una secuencia de reacciones ​son aditivos​, la vía global se vuelve
energéticamente favorable.

Los combustibles se oxidan principalmente donando electrones a NAD​+ ​y FAD, que

luego donan electrones al O​2 en ​ la cadena de transporte de electrones. El ​valor
calórico ​de un combustible se relaciona con su ​ΔG​0​′ ​para la transferencia de electrones
al O​2 y​ su ​potencial de reducción, ​E0​​ ′ ​(una medida de su disposición a donar o aceptar
electrones). Debido a que los ácidos grasos están químicamente más reducidos que
los carbohidratos, tienen un valor calórico más alto. La alta afinidad del oxígeno hacia
los electrones (un alto potencial de reducción positivo) impulsa la oxidación del
combustible hacia delante, con liberación de energía que puede usarse para la síntesis
de ATP en la fosforilación oxidativa. Sin embargo, pueden generarse cantidades más
pequeñas de ATP sin el uso de O​2 ​en la ​glucólisis anaerobia​. La oxidación de
combustible también puede generar ​NADPH​, que por lo general dona electrones a vías
biosintéticas y reacciones de destoxificación. Por ejemplo, en algunas reacciones
catalizadas por ​oxigenasas​, el NADPH es el donador de electrones y el O​2 es ​ el que
acepta los electrones.

I. Energía disponible para hacer el trabajo

El principio básico del ciclo ATP-ADP es que la oxidación de los combustibles genera
trifosfato de adenosina (ATP), y la hidrólisis del ATP a difosfato de adenosina (ADP)
proporciona la energía para realizar la mayor parte del trabajo requerido en la célula.
Por lo tanto, al ATP se le ha denominado la ​divisa energética ​de las células. Para
mantener la demanda, se debe reabastecer constantemente el suministro de ATP a
través del uso del O2 para
​ la oxidación de los combustibles.

La cantidad de energía disponible para hacer trabajo útil a partir de la ruptura del ATP
está relacionada con la diferencia en los niveles de energía entre los productos y los
sustratos de la reacción y se conoce como el cambio en la ​energía libre de Gibbs​, ΔG
(Δ, diferencia; G, energía libre de Gibbs). En las células, el ΔG para la producción de
energía a partir de la oxidación de los combustibles debe ser mayor que el ΔG de los
procesos que requieren energía, tales como la síntesis de proteínas y contracción
muscular, para que la vida continúe.

A. Enlaces fosfato de alta energía del ATP

La cantidad de energía liberada o requerida por el rompimiento o la formación de

enlace se determina mediante las propiedades químicas de los sustratos y los
productos. Los enlaces entre los grupos fosfato en el ATP se llaman ​enlaces
fosfoanhídridos (​ ​fig. 20.2​). Cuando se hidrolizan estos enlaces, se libera energía debido
a que los productos de la reacción (ADP y fosfato) son más estables, con energías de
enlace más bajas que los reactivos (ATP y agua [H2​O]). La inestabilidad de los enlaces
fosfoanhídrido surge de sus grupos fosfato cargados negativamente, que se repelen
entre sí y tensan los enlaces entre ellos. Se requiere energía para hacer que los grupos
fosfato permanezcan juntos. En contraste, en el ADP hay menos cargas negativas que
se repelen entre sí. El grupo fosfato, como un anión libre, es más estable de lo que lo
es en el ATP como resultado de un incremento en las estructuras de resonancia (es
decir, los electrones del enlace doble del oxígeno son compartidos por todos los
átomos de oxígeno). Como consecuencia, la hidrólisis del ATP es energéticamente
favorable y procede con liberación de energía en forma de calor.

En la célula, el ATP no se hidroliza de manera directa. La energía liberada como calor a

partir de la hidrólisis del ATP no puede transferirse de manera eficaz hacia los procesos
que requieren energía, tales como reacciones biosintéticas o mantener un gradiente de
iones. En lugar de ello, las enzimas celulares transfieren el grupo fosfato directamente
a un intermediario metabólico o proteína que es parte del proceso que requiere energía
(una reacción de transferencia de fosforilo).

B. Cambio en la energía libre (ΔG) durante una reacción

¿Cuánta energía puede obtenerse de la hidrólisis del ATP para hacer el trabajo
requerido en la célula? La cantidad máxima de energía útil que puede obtenerse de
una reacción se llama ΔG, el cambio en la energía libre de Gibbs. El valor de ΔG para
una reacción puede verse afectado por la concentración inicial de los sustratos y los
productos, la temperatura, el pH y la presión. El ΔG​0 ​para una reacción se refiere al
cambio de energía para una reacción que empieza en concentraciones 1 M de
sustratos y productos y procede al equilibrio (por definición, el equilibrio ocurre cuando
no hay cambio con el tiempo en las concentraciones de sustratos y productos). ΔG​0′ ​es
el valor para ΔG​0 ​en condiciones estándar (pH = 7.0, [H​2​O] = 55 M y 25 °C), así como
concentraciones estándar (cuadro 20.1​).

El ΔG​0′ ​es equivalente a la energía de los enlaces químicos de los productos menos la
de los reactivos, corregida por la energía que se convirtió en entropía (un incremento
en la cantidad de desorden molecular). Esta corrección por el cambio de entropía es
muy pequeña para la mayoría de las reacciones que ocurren en las células y, de este
modo, el ΔG​0′ ​para la hidrólisis de varios enlaces químicos refleja la cantidad de energía
disponible a partir de ese enlace.
El valor que se usa por lo general para el ΔG​0′ ​de la hidrólisis del ATP –7.3 kcal/mol
(–30.5 kJ/mol) es así la cantidad de energía disponible de la hidrólisis del ATP, en
condiciones estándar, que puede gastarse en procesos que requieren energía; define el
“valor monetario” de la “divisa de ATP”. Aunque la diferencia entre las condiciones
celulares (pH 7.3, 37 °C) y las condiciones estándar es muy pequeña, la diferencia
entre las concentraciones celulares de ATP, ADP y fosfato inorgánico (P​i​) y las
concentraciones estándar 1 M es enorme y afecta en gran medida la disponibilidad de
energía en la célula.

C. Reacciones exotérmicas y endotérmicas

El valor de ΔG​0′ ​dice si la reacción requiere o libera energía, la cantidad de energía
implicada y la relación de productos a sustratos en el equilibrio. El valor negativo para
el ΔG​0′ ​de la hidrólisis del ATP indica que, si se empieza con concentraciones
equimolares (1 M) de sustratos y productos, la reacción procede en sentido directo con
liberación de energía. A partir de las concentraciones iniciales de 1 M, la concentración
del ATP disminuye y la del ADP y del P​i ​aumentan hasta que se alcanza el equilibrio.
Para una reacción en la que un sustrato S se convierte en un producto P, la relación
de la concentración del producto a la concentración del sustrato en el equilibrio está
dada por la ecuación:

Cap 1 p 1-2

Para poder sobrevivir, los seres humanos deben satisfacer dos requerimientos
metabólicos esenciales: sintetizar todas las moléculas necesarias para las células, las
cuales no suministra la dieta, y proteger de toxinas el ambiente interno, modificando las
condiciones del ambiente externo. Para cubrir estos requerimientos deben
metabolizarse los componentes de la dieta a través de cuatro tipos de vías esenciales:
de oxidación de combustibles, de almacenamiento y movilización de combustibles, de
biosíntesis y de destoxificación o eliminación de desechos. La cooperación entre los
tejidos y las respuestas a los cambios en el medio externo se comunican a través de
las vías de transporte y señalización intercelular (fig. I.1​).

Los alimentos de la dieta son los combustibles que suministran energía en forma de
calorías. Esta energía se emplea para realizar diversas funciones, como el movimiento,
el pensamiento y la reproducción. De esta manera, algunas de las vías metabólicas son
las ​vías de oxidación de combustibles ​que convierten el combustible en energía para
utilizarlo en el trabajo biosintético y mecánico. Sin embargo, ¿cuál es la fuente de
energía entre las comidas o durante el sueño? ¿Cómo sobrevive tanto tiempo una
persona en huelga de hambre como leemos en los titulares de los periódicos de la
mañana? Existen otras vías metabólicas, que son las v​ ías de almacenamiento de
combustibles​. Los combustibles almacenados pueden movilizarse durante los periodos
entre comidas o cuando es necesario aumentar la energía para el ejercicio.

La dieta también contiene los compuestos que no pueden sintetizarse, así como todos
los bloques de construcción básicos para los compuestos sintetizados en las v​ ías de
biosíntesis. Por ejemplo, existen requerimientos de la dieta para algunos aminoácidos,
pero pueden sintetizarse otros aminoácidos a partir de los combustibles y un precursor
nitrogenado de la dieta. Los compuestos requeridos en la dieta para las vías de
biosíntesis incluyen ciertos aminoácidos, vitaminas y ácidos grasos esenciales. Las
vías de destoxificación ​y e
​ liminación de desechos s​ on vías metabólicas cuya función es
eliminar las toxinas que se hallan en la dieta o el aire, introducidas al organismo como
fármacos o generadas internamente a partir del metabolismo de los componentes de la
dieta. Los componentes de la dieta que no tienen valor para el organismo y que deben
eliminarse son los llamados ​xenobióticos.

En general, las vías de biosíntesis (incluido el almacenamiento de combustibles) se

conocen como v​ ías anabólicas, es decir, son las vías que sintetizan moléculas grandes
a partir de componentes más pequeños. Un ejemplo de la vía anabólica es la síntesis
de proteínas a partir de aminoácidos. Las ​vías catabólicas s​ on aquellas que rompen las
moléculas grandes en componentes más pequeños. Las vías de oxidación de
combustibles son los ejemplos de las vías catabólicas.

En el ser humano, las necesidades de las diferentes células para realizar funciones
distintas han resultado en la especialización de la célula y el tejido en el metabolismo.
Por ejemplo, el tejido adiposo es un sitio especializado para el almacenamiento de
grasa y contiene las vías metabólicas que permiten realizar esta función. Sin embargo,
el tejido adiposo carece de muchas de las vías que sintetizan los compuestos
requeridos a partir de los precursores en la dieta. Para permitir que las células
contribuyan a la satisfacción de las necesidades metabólicas durante el cambio de las
condiciones de la dieta, sueño, actividad y salud, se requieren v​ ías de transporte ​entre
la sangre y los tejidos, además de ​vías de señalización intercelular​. Un medio de
comunicación son las ​hormonas p ​ ara trasmitir las señales a los tejidos acerca del
estado alimentario. Por ejemplo, el mensaje de término de la comida lo transporta la
hormona insulina, que emite señales al tejido adiposo para que almacene la grasa.

En la sección siguiente se proporciona un panorama de los diversos tipos de

componentes de la dieta y ejemplos de las vías que intervienen en el consumo de estos
componentes. Se analizan los combustibles contenidos en la dieta, los componentes
producidos por su digestión y los patrones básicos del metabolismo del combustible en
los tejidos del organismo. Se describe la forma en que cambian estos patrones durante
la ingestión de alimento, el ayuno breve y la inanición durante periodos prolongados.
Se muestran los casos de pacientes con problemas médicos para alimentarse de
manera normal con los combustibles. Estos pacientes aparecen de manera repetida a
lo largo del libro y se relacionan con otros pacientes conforme se describen los
procesos bioquímicos.

Es importante hacer notar que esta sección del libro contiene una ​visión general ​del
metabolismo básico, que permite presentar a los individuos en un nivel elemental para
satisfacer el interés de los estudiantes en la bioquímica reciente. El objetivo es suscitar
en el estudiante el interés por la bioquímica. No está diseñado como un texto
exhaustivo, dado que los diversos temas se revisan en las secciones IV a VII del texto.
La siguiente sección del texto (sección II) inicia con los principios esenciales de la
bioquímica y la relación de la química básica con los procesos experimentados en las
células vivas.

Cap 23 p 457-458
El ​ciclo del ácido tricarboxílico ​(​ciclo del ATC​) representa más de dos tercios del
trifosfato de adenosina (ATP) generados a partir de la oxidación del combustible. Todas
las rutas de la oxidación de ácidos grasos, glucosa, acetato y cuerpos cetónicos
generan ​acetil coenzima A ​(​acetil-CoA​), que es el sustrato para el ciclo del ATC.
Cuando el grupo acetilo (de dos carbonos) activado se oxida para dar dos moléculas de
CO​2​, la energía se conserva como d ​ inucleótido de nicotinamida y adenina ​(​NADH​) y
dinucleótido de flavina y adenina ​(​FAD[2H]​) reducidos más un trifosfato de
guanosina (​GTP​) (​fig. 23.1​). Luego, el NADH y FAD(2H) donan electrones al O​2​, vía la
cadena de transporte de electrones y se genera ATP a partir de la fosforilación
oxidativa. Por consiguiente, el ciclo del ATC es esencial para la generación de energía
a partir de la ​respiración celular.

Dentro del ciclo del ATC, la descarboxilación oxidativa del α- cetoglutarato, es

catalizada por ​el complejo de la α-cetoglutarato deshidrogenasa​, con múltiples
subunidades, el cual contiene las coenzimas ​pirofosfato de tiamina ​(​TPP​), ​lipoato y
dinucleótido de flavina y adenina ​(​FAD​). Un complejo similar, el ​complejo de la
piruvato deshidrogenasa ​(​PDC​), cataliza la oxidación del piruvato en acetil-CoA y así
de esta manera se conectan la ruta de la glucólisis y el ciclo del ATC.

El grupo acetilo de dos carbonos es la fuente fundamental de los electrones que son
transferidos al dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD​+​) y al FAD, así como
también al carbono en las dos moléculas de CO​2 ​que son producidas. Se usa y se
regenera oxaloacetato en cada vuelta del ciclo (​fig. 23.1​). No obstante, cuando las
células usan intermediarios del ciclo del ATC para reacciones de biosíntesis, los
carbonos del oxaloacetato tienen que ser reemplazados mediante reacciones
anapleróticas (de reabastecimiento) tal como la r​ eacción de la piruvato carboxilasa.

El ciclo del ATC se efectúa en la mitocondria, donde el flujo está perfectamente

coordinado con la velocidad de la cadena de transporte de electrones y la fosforilación
oxidativa, ​mediante la regulación de la retroalimentación que refleja la demanda
de ATP​. La velocidad del ciclo del ATC aumenta cuando se incrementa el uso del ATP
en la célula, a través de la respuesta de varias enzimas a las ​concentraciones de
difosfato de adenosina ​(​ADP​), la r​ elación NADH/NAD​+​, la + velocidad de oxidación
del FAD(2H) o la c​ oncentración de Ca2 ​. Por ejemplo, la ​isocitrato deshidrogenasa
es activada alostéricamente por ADP.

Existen dos consecuencias generales ante el funcionamiento deteriorado del ciclo del
ATC: 1) la incapacidad para generar ATP a partir de la oxidación del combustible y 2) la
acumulación de precursores del ciclo del ATC. Por ejemplo, la inhibición de la oxidación
del piruvato en el ciclo del ATC provoca su reducción a lactato, lo que causa ​acidosis
láctica. La situación más común que ocasiona una función deficiente del ciclo del ATC
es la falta relativa de oxígeno para aceptar electrones en la cadena de transporte de
electrones.

Cap 24 p 480-481
La energía procedente de la oxidación de combustible se convierte en enlaces fosfato
de alta energía del trifosfato de adenosina (ATP) mediante el proceso de f​ osforilación
oxidativa​. La mayor parte de la energía de la oxidación de combustibles, obtenida en
el ciclo del ácido tricarboxílico (ATC) y en otras vías metabólicas, se conserva en la
forma reducida de las coenzimas aceptoras de electrones, dinucleótido de nicotinamida
y adenina (NADH) y dinucleótido de flavina y adenina (FAD[2H]). La ​cadena de
transporte de electrones ​oxida ​NADH ​y ​FAD(2H) ​y dona los electrones al O​2​, que se
reduce a H​2​O (​fig. 24.1​).

La energía procedente de la reducción de ​O​2 se​ usa para la fosforilación del difosfato
de adenosina (ADP) en ATP por la ​ATP sintasa ​(​F​0​F​1​- ATPasa​). El rendimiento neto
de la fosforilación oxidativa se aproxima a 2.5 mol de ATP por mol de NADH oxidado o
1.5 mol de ATP por mol de FAD(2H) oxidado.

Modelo quimiosmótico de la síntesis de ATP. ​El ​modelo quimiosmótico ​explica el

modo en que la energía procedente del transporte de electrones al O​2 se​ transforma en
el enlace fosfato de alta energía del ATP (​fig. 24.1​). Básicamente, la cadena de
transporte de electrones contiene tres grandes ​complejos proteínicos ​(​I​, ​III ​y ​IV​) que
atraviesan la membrana mitocondrial interna. A medida que los electrones pasan por
estos complejos en una serie de reacciones de oxidorreducción, los protones se
transfieren de la matriz mitocondrial al lado citosólico de la membrana mitocondrial
interna. El bombeo de protones genera un ​gradiente electroquímico ​(Δ​p​) a través de
la membrana, formado por el potencial de membrana y el gradiente de protones. La
ATP sintasa tiene un poro para protones que atraviesa la membrana mitocondrial
interna y una unidad catalítica (cabeza catalítica) que se proyecta dentro de la matriz.
Cuando los protones son impulsados hacia dentro de la matriz por el poro, cambian la
conformación de la cabeza, lo que libera ATP de un sitio y cataliza la formación de ATP
a partir de ADP y fosfato inorgánico (Pi​) en otro sitio.

Deficiencias del transporte de electrones. ​En las células, la generación de ​ATP

requiere la transferencia completa de electrones desde el NADH y FAD(2H) a través de
la cadena hasta el O​2​. Un defecto en la transferencia a través de cualquier complejo
puede tener consecuencias patológicas. Es posible que se presente fatiga en la anemia
ferropénica, en la que disminuye el ​Fe ​para los centros ​Fe-S ​y los ​citocromos​. La
citocromo c​1 ​oxidasa​, que contiene el ​sitio de unión al O​2​, es inhibida por ​cianuro​. El
DNA mitocondrial ​(​DNAmt​), que se hereda de la madre, codifica algunas de las
subunidades de los complejos de la cadena de transporte de electrones y de la ATP
sintasa. Las ​enfermedades de la fosforilación oxidativa ​son causadas por
mutaciones en el ​DNA nuclear ​o el ​DNAmt ​que reducen la capacidad mitocondrial
para la fosforilación oxidativa.

Regulación de la fosforilación oxidativa. ​La velocidad de la cadena de transporte de

electrones está ​acoplada ​a la velocidad de la síntesis de ATP por el gradiente
electroquímico transmembranal. Conforme se usa ATP para procesos que requieren
energía y las concentraciones de ADP aumentan, el influjo de protones por el poro de
la ATP sintasa genera más ATP y la cadena de transporte de electrones reacciona para
restaurar el Δ​p.​ En el ​desacoplamiento​, los protones vuelven a la matriz por un
mecanismo que evita el poro de la ATP sintasa y la energía se libera como calor. La
fuga de protones​, los ​desacoplantes químicos ​y las ​proteínas desacoplantes
reguladas elevan la tasa metabólica y la generación de calor.

Mitocondrias y muerte celular. ​Aunque la fosforilación oxidativa es un proceso

mitocondrial, el grueso del ATP se utiliza fuera de la mitocondria. El ATP sintetizado por
la fosforilación oxidativa se transporta de manera activa desde la matriz hacia el
espacio intermembranal por la traslocasa de los n ​ ucleótido de adenina ​(​ANT,
adenine nucleotide translocase​). ​Las porinas forman canales aniónicos
dependientes de voltaje ​(​VDAC, voltage-dependent anion channels​) a través de la
membrana mitocondrial externa para la difusión de H​2​O, metabolitos de ​ATP ​y otros
iones. Bajo ciertos tipos de estrés, ANT, VDAC y otras proteínas forman un canal
abierto inespecífico conocido como ​poro de transición de permeabilidad
mitocondrial. ​Este poro se asocia con eventos que desembocan con rapidez en la
muerte celular necrótica.