10 pasos claves (Hallmarks) de la Carcinogénesis

1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento: Oncogenes 

Los oncogenes pueden hacer crecer las células cancerosas. Una de las principales
características de los tumores es que tiende a la propagación sin contar con
estímulos externos, lo que conduce a consecuencias tales como la puesta en
marcha de activación de los oncogenes. 

Estos genes conocidos como oncogenes son los encargados de la producción y

expansión del aumento autónomo de las células cancerosas, estás básicamente son
el resultado de una mutación de los protooncogenes, regulan fisiológicamente la
proliferación y diferenciación celular.  
Estos genes se encargan de la producción de proteínas, las oncoproteínas, que
permiten el crecimiento celular sin que exista la señal normal correspondiente.

Oncogenes
 Favorecen el crecimiento.
 Codifican los factores de crecimiento.
 Son receptores de los factores de crecimiento.
 Factores de transcripción.
Protooncogenes
 Codifican oncoproteínas.

Oncoproteínas
 Dotan a la célula de la autosuficiencia para crecer.

Crecimiento: Usualmente los celulares normales emplean el estímulo del factor de

crecimiento con el objetivo de multiplicarse para ser sintetizadas por un solo tipo de
células y actúan en las células. 

Receptores de los factores de crecimiento:

Sabiendo que los oncogenes son los responsables de la transformación de una
célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer,
también las alteraciones (mutaciones) de estos genes en ocasiones puede llegar a
convertirse en mutaciones malignas después de una activación constitutiva. Los
factores del crecimiento del cáncer, como RAS, PI3K, MYC y las ciclinas D, son
protooncogenes que son afectados por mutaciones en varios canceres.

Vías de señalización de los receptores de Tirosina Cinasa:

En el instante en el cual un receptor se activa estimula la RAS, esta da paso a

señalizadores posteriores, la cascada MAP y la vía PI3K.

 RAS, son las proteínas de unión al trifosfato de guanina (GTP). Estas

mutaciones carecen de actividad GTPasa, por esta razón, están bloqueadas
en la forma unida a GTP de transmisión de señal.

 BRAF, Pertenecen a la familia de la RAF, es una proteína cinasa de

serina/treonina, a su vez activadora de los factores de transcripción,
localizadas en varias vías de la MAP cinasa.
  PI3R, su característica principal es que es un heterodímero, compuesto por
una subunidad reguladora y subunidad catalítica, actúa activando las
serina/treonina cinasas, como la AKT (proteínas que estimulan la
recopilación de proteínas y lípidos o inhiben la apoptosis).

Transcripción: El núcleo es conocido como el lugar donde se activa la expresión

de los genes que dan la señal de avance del ciclo mitótico. En este todas las vías de
transcripción de las señales finalizan. Por otro lado, el crecimiento de la expresión de
MYC, es el encargado de regular los genes requeridos para el crecimiento celular
rápido por desregulación secundaria, como ocurre en el Linfoma de Burkitt, y otras
neoplasias hematológicas malignas.

Una mutación en este proceso iniciaría una autonomía del crecimiento de los
factores de transcripción de este grupo, la producción de protooncogenes MYC,
MYB, FOS, JUM y REL, que regular la producción de genes relacionados con el
crecimiento.

2. Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes

supresores de tumores.

Las células se encuentran en el organismo normalmente en un equilibrio

homeostático que responde a las necesidades de supervivencia, proliferación,
diferenciación y desarrollo, donde entran los genes supresores caracterizados por
ser un gen que disminuye la probabilidad de que una célula se transforme en una
célula cancerosa, una anomalía en estos genes implicaría un fallo en la inhibición del
crecimiento favoreciendo a la progresión tumoral. Estos genes están ubicados en las
células renales y generalmente inhiben la proliferación celular excesiva.

La capacidad de un agente de producir una neoplasia se denomina carcinogénesis.

En el proceso de transformación progresiva de las células normales en células
malignas, se produce la adquisición de autonomía por las mismas, lo que es un
reflejo de una regulación y expresión anormal de su carga génica. Para que ocurra la
carcinogenia, los dos alelos de un gen supresor tumoral deben de estar mutados,
debido que las células heterocigóticas tienen una adecuada actividad supresora de
tumores. Entre los componentes del ciclo celular e inhibidores que muten con
frecuencia en el cáncer, es preciso resaltar el Gen P53, también llamado como ‘‘el
guardián del genoma’’, este es esencial para provocar la respuesta de la célula entre
el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación, induciendo
apoptosis. En el momento de este encontrarse defectuoso podría permitir que las
células anormales proliferen, dando como resultado el cáncer. Las funciones del
factor transcripción P53 son: detectar el ciclo celular, activar las enzimas de
reparación del ADN, entra en senescencia, activación de la apoptosis. Este gen
codifica la proteína P53, encargada de parar el ciclo celular ante cualquier daño en
el ADN, reparándolo, en caso de que no se pueda lo elimina mediante la apoptosis,
promoviendo la aparición del cáncer.
 3. Alteraciones Metabólicas promotoras del crecimiento efecto Warburg

Una de las características más evidentes de las células tumorales es su alta tasa de
proliferación por su elevada captación de glucosa y una mayor transformación de la
glucosa en lactosa por la vía glucolítica, causando por lo regular un cambio en su
metabolismo, esta se le conoce como el efecto Warburg o glucolisis aérobico, a
diferencia de los tejidos normales, se pierde la homeostasis que regula
cuidadosamente la entrada al ciclo de división celular y, por ende, el número de
células y la arquitectura y función del tejido.

Un ejemplo de factores señalizadores de crecimiento y metabolismo celular. 

 Señalización de PI3K/ATK, es un medio que regula la actividad de los
transportadores de glucosa y varias enzimas glucolíticas aumentando la
glucolisis.
Aquellas células que agotan sus nutrientes pueden permanecer reutilizando sus
propios contenidos intracelulares, mediante un proceso llamado autofagia.
 4. Evasión de la muerte celular programada (apoptosis)
La acumulación de células neoplásicas no solo necesita activación de oncogenes y/o
inactivación de genes supresores tumorales, sino además mutaciones en las vías
que, en otras condiciones, inducirían apoptosis en la célula aberrante (p. ej., por mal
del ADN o pérdida de adhesión). En medio de las vías extrínsecas e intrínsecas de
muerte celular apoptósica, estas últimas acostumbran a estar inhabilitadas en las
neoplasias malignas con más frecuencia. En pocas palabras, la muerte de las
células adultas por apoptosis es una respuesta protectora frente a ambos por su
daño del ADN ‘‘vía intrínseca’’ de estas dos vías, la vía apoptótica intrínseca, es la
que mas se ve afectada en el cáncer.
 Perdida de la P53, que reduce la función de los factores proapoptosis, como
BAX.
 Se produce una salida reducida del citocromo o de las mitocondrias a causa
de la alza regulación de los factores antiapoptosis, como BCL2, BCE-XL 1
MCL-1.
 Perdida del factor apoptosico, activador de la peptidosa (APAF-1).
 Nivel reducido de CD95.
 Incentivacion del complejo señalador inducido por la muerte.

5. Potencial ilimitado de replicación: propiedades de las células

cancerosas afines a las de las células madre

Las células cancerígenas no contienen mecanismos que limiten su proliferación y a

su vez evaden la apoptosis, por lo que son células inmortales con un potencial
ilimitado de replicación, los tres factores relacionados a la inmortalidad son:

 Evasión de la senescencia, por lo regular una célula se divide entre 60 a 70

veces, pero se vuelven senescentes, quedando así incapaces de continuar
dividiéndose. Esto puede ser a causa a la regulación de alza p53 e
INK4a/p16, manteniendo la Rb en estado hipofosforilado.
 Evasión de la crisis mitótica, se aumenta la capacidad replicativa es
insuficiente por si solo por conferir inmortalidad.
  Autorrenovación, Aparte de expresar la telomerasa y evitar las alteraciones
genéticas y epigenéticas que determinan la senescencia.
6. Angiogenia

Se le denomina angiogénesis a la formación de nuevos vasos sanguíneos

requeridos por los tumores para poder crecer. Este se controla mediante un
equilibrio entre los factores angiógenos a antiangiógenos producidos por las células
tumorales y estromales. Los tumores son fuentes de factores proangiógenos o
antiangiógenos.

Por otro lado, La hipoxia es un importante impulsor de la angiogenia, sobre todo a

través de la acción del factor de transcripción HIF 1 a.

Los frenadores de la angiogenia, no han sido tan efectivos como se esperaba en el

tratamiento del cancer, en comparativa con otras técnicas o estrategias con el fin de
favorecer la angiogenia o el acceso a los vasos.

7. Invasión y metástasis

Este hallmark es el resultado de las complejas interacciones entre las células

cancerosas y el estroma sano, esta es una de las mayores causas de morbilidad
asociada al cáncer. La disociación de las células cancerosas entre si por lo regular
son el resultado de alteraciones en las molesculas de adhesión intercelular y
constituye el primer paso para la invasión.

Las células de un tumor primario son heterogéneas con relación a los múltiples
atributos metastásicos exigidos; debido a lo cual, solo una minoría bien determinada
de ellas completa todos los pasos y forma tumores a distancia.
 8. Evasión de las defensas del anfitrión

El sistema inmunitario es capaz de reconocer aquellas células con características

tumorales y logra destruirlas, sin embargo, en el caso de las personas con un
sistema inmunitario dependiente corren el riesgo de sufrir cáncer, sobre todo de los
tipos ocasionados por los virus ADN.

Según estudios clínicos, los anticuerpos que vencen los mecanismos de

inmunoevasión están resultando alentadores para los pacientes con cancer
avanzados.

Los antígenos tumorales se presentan sobre la superficie celular por moléculas de

clase I CPH y son reconocidos por linfocitos T citotóxicos CDS+.

9. Inestabilidad Genómica

Las vías de compostura del ADN no influyen de manera directa en la proliferación

celular, sino que trabajan de modo indirecto enmendando errores en el ADN
elaborados espontáneamente a lo largo de la separación celular o por sustancias
químicas mutágenas o radiación. De esta forma puesto que, los genes de
compostura del ADN no son de manera directa oncógenos y las proteínas
defectuosas permiten que aparezcan mutaciones en otros genes. Las mutaciones
heredadas en las proteínas que reparan el ADN incrementan sensiblemente el
peligro de carcinogenia (síndromes de inestabilidad genómica), y además se
generan deficiencias en las vías de compostura del ADN en neoplasias malignas
esporádicas.

Las deficiencias tienen la posibilidad de darse en 3 tipos de sistemas de compostura

del ADN:

• Compostura de los errores de emparejamiento.

• Compostura de la escisión de nudeótidos.

• Compostura de la recombinación.
 10. Inflamación Favorecedora del Cáncer

Los efectos de las células inflamatorias de las células exomucales que residen y
favorecen el cáncer provocan:

 Liberación de factores que inducen la proliferación.

 Eliminación de supresores de crecimiento.
 Aumento de la resistencia a la muerte celular.
 Inducción de la angiogénica.
 Activación de la invasión de la monosteasis.