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En el corazón de la carcinogénia yace el daño genético no mortal. Este daño genético (o mutación)
puede adquirirse por la acción de agentes ambientales, como productos químicos, radiaciones o
virus, o heredarse en la línea germinal. Una masa tumoral es consecuencia de la expansión clonal
de una única célula progenitora que ha sufrido un daño genético (es decir, los tumores son
monoclonales).
Las principales dianas de las lesiones genéticas son cuatro clases distintas de genes reguladores
normales —protooncogenes (promoción del crecimiento), genes supresores tumorales (inhibición
del crecimiento), genes de regulación de la muerte celular programada (apoptosis) y genes
relacionados con la reparación del A D N -.
• Los oncogenes son genes que inducen la aparición de un fenotipo transformado cuando se
expresan en las células.
• Los genes supresores tumorales son genes que suelen impedir el crecimiento descontrolado. Si
mutan o desaparecen de la célula, permiten el desarrollo del fenotipo transformado.
Los genes supresores tumorales se clasifican en dos grupos, «gobernadores» y «guardianes». Los
«gobernadores» son los genes en los que la mutación provoca la transformación al eliminar un
freno importante de la proliferación celular. Los genes «guardianes» son los responsables de la
detección del daño del genoma.
a «respuesta de control del daño» que provoca el cese de la proliferación o, cuando el daño es
demasiado grande como para ser reparado, induce la apoptosis.
• Los genes que regulan la apoptosis y la reparación del ADN pueden actuar como protooncogenes
(la pérdida de una copia es suficiente) o como genes supresores tumorales (con la pérdida de
ambas copias).
Las modificaciones genéticas que caracterizan las mutaciones asociadas al cáncer pueden ser muy
sutiles (p. ej., mutaciones puntuales o inserciones y deleciones) o suficientemente grandes como
para producir modificaciones en el cariotipo.
La lesión genética que activa los oncogenes o inactiva los genes supresores tumorales también
puede ser muy sutil o tan grande como para ser detectada en el cariotipo.
Algunos cánceres tienen un cariotipo prácticamente normal, mientras que otros presentan
aneuploidía, con pérdidas y ganancias de cromosomas enteros o solo de alguno de sus brazos.
Los tipos más habituales de anomalías estructurales no aleatorias en las células tumorales son: 1)
las translocaciones equilibradas; 2) las deleciones, y 3) las manifestaciones citogenéticas de la
amplificación génica.
Translocaciones equilibradas.
El protooncogén participa en la multiplicación y división normal. Cuando este gen cambia, por
ejemplo cuando se hacen demasiadas copias o presenta una mayor actividad a la usual, se le llama
oncogén.
• Otras translocaciones oncógenas crean genes de fusión que codifican nuevas proteínas
quiméricas.
Las células linfoides son el objetivo más frecuente de los reordenamientos génicos (que pueden
adoptar la forma de translocaciones, inversiones o deleciones internas), ya que esas células
presentan roturas en el ADN necesarias durante los procesos de recombinación del gen del
receptor del anticuerpo o el linfocito T. Hay otros dos tipos de tumores mesenquimatosos, las
neoplasias mieloides (leucemias mieloides agudas y síndromes mieloproliferativos) y los sarcomas.
Deleciones
Es un tipo de mutación que implica la pérdida de uno o más nucleótidos de un segmento de ADN.
Las deleciones cromosómicas son la segunda anomalía más frecuente en el cariotipo de las células
tumorales. Son tan grandes como para poder ser observadas en el cariotipo son más frecuentes en
los tumores sólidos no hematopoyéticos.
La deleción de regiones específicas de los cromosomas puede dar lugar a genes supresores
tumorales concretos que, en general, requieren la inactivación de ambos alelos para que puedan
contribuir a la carcinogénia.
Amplificaciones génicas.
Aneuploidía
La aneuploidía se define como un número de cromosomas que no es múltiplo del estado haploide;
es decir, en el hombre se refiere a un número de cromosomas que no es múltiplo de 23. Con
frecuencia, es consecuencia de errores en el control de la mitosis.
Micro-A RN y cáncer
La epigenética se refiere a los cambios hereditarios y reversibles que tienen lugar en la expresión
génica sin que se produzca una mutación.
Por otro lado, las células cancerosas se caracterizan por una hipometilación global del ADN y una
hipermetilación selectiva localizada en genes promotores.