B37.

Bioquímica del Cáncer

Lunes 12 y martes 13 de julio de 2021
Dr. Warner Alpízar Alpízar

El cáncer es un grupo de enfermedades caracterizadas por una pérdida en el control del

ciclo celular; las células se dividen de manera descontrolada, ya que no responden a la señales
de regulación. Sin embargo, cada cáncer varía entre sí, inclusive siendo del mismo tipo, por lo
que, cada paciente con cáncer tiene una enfermedad distinta.
Los tumores benignos y malignos, son tumores donde las células crecen de manera
descontrolada, sin embargo, los benignos no son capaces de invadir tejidos cercanos ni hacer
metástasis (invasión distante), en cambio, los malignos sí.
Para que un cáncer se forme y sea exitoso, comprometiendo la vida de una persona debe
cumplir con 10 propiedades básicas, que se van adquiriendo conforme las células se van
transformando de células normales a células de cáncer (sin ningún orden específico).
• Evadir su destrucción por parte del sistema inmune.
• Evadir señales que inhiben el crecimiento celular.
• Producir señales que estimulen la proliferación celular.
• Reprograman la bioquímica metabólica: aumentan su capacidad glucolítica,
betaoxidativa, cambian el ciclo de Krebs por metabolismo anaeróbico para generar
mucho lactato.
• Resisten mecanismos que inducen muerte celular.
• Inestabilidad genómica: acumulan mutaciones de forma exacerbada; además de tener
anomalías en los cromosomas
• Estimular la producción de vasos sanguíneo y vasculatura a lo interno del cáncer
(angiogénesis).
• Activar mecanismos para invadir localmente y a distancia.
• Inflamación protumoral, o sea, que debe convencer al sistema inmune de que trabaje
en favor del cáncer.
• Volverse inmortales (inmortalidad replicativa).

Hay varios tipos de genes importante al hablar de cáncer, o sea, que son importantes
para la división descontrolada de las células, proliferación y crecimiento, estos se pueden
agrupar en 3 categorías:
Protooncogenes
Todos aquellos que normalmente promueven crecimiento y proliferación celular. En una
célula normal son regulables: cuando deja de necesitarse que la célula se divida, las células
vecinas liberan señales que inhiben el ciclo y estos genes dejan de expresarse. Sin embargo, en
células en camino a ser neoplásicas, empiezan a acumularse mutaciones o se da una
regulación epigenética inadecuada (epimutaciones), que los convierten en oncogenes que no
responden a la regulación.

Genes supresores de tumores (TSG)

Codifican proteínas que regulan a los protooncogenes. Protegen a las células y previenen
que estas avancen en la secuencia de pasos que conducen al cáncer. Los TSG se inactivan por
mutaciones o alteraciones epigenéticas.

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Genes de reparación (pueden colocarse dentro de los TSG)
Reparan el ADN, y cuando se encuentran mutados aumenta la tasa de mutación,
generando inestabilidad genómica. En cáncer, muchos genes de reparación están mutados
(en cáncer de mama, generalmente están mutados BRCA 1 y 2).

En un proceso de carcinogénesis, se gana actividad oncogénica, porque los

protooncogenes van mutando, lo que confiere ganancia de función, lo que quiere decir que,
el protooncogén se expresa en más cantidad o que se produzca una proteína con mayor
actividad. También pueden haber epimutaciones, eventos que, sin alterar la secuencia de
nucleótidos, aumenta la expresión de ese protooncogén. Además, se va perdiendo actividad
de los genes supresores de tumores, debido a mutaciones que los inactivan, por lo que, se
produce una proteína no funcional o que del todo no se exprese el gen que la codifica, también
puede haber eventos epigenéticos que hacen que no se expresen los TSG.

En la tabla anterior se muestran algunos ejemplos de los oncogenes y genes supresores

de tumores más comunes, de los que más se escucha hablar y, de hecho, hay tratamientos
específicos para bloquear algunos de estos. Por ejemplo, HER2, presente en alrededor del 40%
de mujeres con cáncer de mama. Mutaciones en K-RAS y/o N-RAS en cáncer de colon. BCR-
ABL: súper oncogén, formado por la fusión de dos protooncogenes, característico de las
leucemias mieloides crónicas. Mutaciones en APC, en un subtipo de cáncer colorrectal
heredable. RB1 y p53 son, probablemente, los TSG más famosos que hay, porque están mutados
en muchísimos tipos de cáncer. MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 y MSH6 son importantes en procesos
de reparación (el sistema de reparación de apareamientos entre bases nitrogenadas
incorrectos los involucra a todos) y hay un síndrome heredable de cáncer colorrectal, en el que,
se heredan mutaciones en alguno de los 5.
2
 Oncogén erbB2 (HER2)
Proteína de membrana, receptor celular de tipo tirosin-kinasa y el mecanismo de
transducción de señal induce crecimiento y proliferación celular. En una célula normal se tienen
unos cuantos que responden a una señal que propicia la dimerización, además, se tienen dos
copias para este gen (alelos).
En el caso del cáncer de mama, un 40% de las mujeres tienen sobreexpresión de la
proteína HER2, muy a menudo porque ocurrieron eventos de amplificación del gen, pueden no
tener mutaciones, sino muchas más copias del gen normal. Al haber más receptores, hay más
señalización, por lo que, hay proliferación celular descontrolada. Inclusive, al haber tantos
receptores monoméricos en la membrana, comienzan a chocar y dimerizar en ausencia de
moléculas señal.
Se sabe que las mujeres que tienen muchas copias, por ejemplo: más de 5, tienen un
cáncer más agresivo y una peor sobrevida, en comparación a las que tienen menos de 5.
Debido a esto, se creó un tratamiento específico:
trastuzumab, que es un anticuerpo monoclonal
que impide la dimerización de los receptores
evitando la señalización. Para determinar la
sobreexpresión de HER2 se utiliza
inmunohistoquímica y se creó un sistema de 0 1+
clasificación: 0, 1+, 2+ y 3+. A pacientes 0 (a) y 1+
(b) negativas, aunque en 1+ haya un poquito de
tinción y 3+ (d) son claramente positivas y se les
administra el medicamento inmediatamente. En
el caso de las 2+ (c), son casos no concluyentes y
se les hace una segunda prueba (fish). 2+ 3+

Prueba fish: hibridación fluorescente in situ

Se diseña un pedazo de ADN complementario (sonda) a la secuencia del gen y se envía,
marcado con una molecula fluorescente, a unirse donde está el
gen, esto para determinar cuantas copias tiene la célula de la
paciente. En cada núcleo (círculos azules), se observan puntos
rojos (copias de HER2) y puntos verde (cromosomas 17, donde
se encuentra el gen que codifica la proteína); se cuentan en al
menos 100 células los puntos rojos, se suman y se dividen entre el
total de los puntos verdes; si es mayor a 2.5, la paciente es
positiva para HER2 y si es menor, es negativa.

Cromosoma filadelfia
ABL se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9 y el BCR en el brazo largo del
cromosoma 22, entre estos se da una translocación recíproca (ambos donan una parte al otro)
y el punto de fusión se da justamente donde están los dos protooncogenes, formando el
oncogén quimérico (BCR-ABL) con propiedades altamente oncogénicas. El cromosoma donde
se produce el gen, ya no sería el 22 original, sino que es un cromosoma quimérico, que se
conoce como cromosoma filadelfia: característica diagnóstica de la leucemia mieloide
crónica.

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 BCR-ABL es una proteína kinasa quimérica súper potente que fosforila proteínas que
propician crecimiento y diferenciación celular, lo que induce leucemia. Unos años después de
descubierto, se encontró una terapia específica para bloquear la acción de esta kinasa, la
primera en aparecer se llamó imatimib (Gleevec) y lo que hace es unirse en el sitio donde
ingresa el ATP necesario para que la
proteína quimérica fosforile a otras,
bloqueando la señal proliferativa y
se controla la leucemia. Un 90% de
las personas con esta leucemia que
reciben Gleevec o alguno de los
que surgieron después, no se cura
del todo, porque una vez que se
deja de administrar el
medicamento, el cáncer puede
regresar, pero está absolutamente
controlado por el tratamiento.

Gen supresor de tumores Rb

La proteína Rb bloquea el avance a través del ciclo celular. Su estado de fosforilación es
crucial para que se dé la transición del punto R. Al estar hiperfosforilada está inactiva, haciendo
que E2F, se libere, vaya al núcleo y estimule la expresión de genes relacionados con replicación
del ADN, mitosis y progresión a lo largo del ciclo. Cuando las células experimentan estrés
fisiológico importante, la fosforilación de Rb se revierte y el mecanismo inhibitorio mediado por
este, regresa a su estado inicial, hipofosforilado o desfosforilado del todo.
Este se descubrió en un tumor ocular conocido como retinoblastoma, muy común en
niños menores de 8 años, tiene un pronóstico relativamente bueno, ya que en la mayoría de
casos por cirugía es posible retirarlo y no es tan metastásico. Tiene una alta tasa de herencia,
debido a que tiene un patrón de herencia autosómico dominante y en todas las generaciones
hay al menos un pariente con este tumor, PERO no todos los retinoblastomas son heredados.
Para que los supresores pierdan su actividad, debe haber mutaciones en ambas copias
(ambos alelos). Mientras uno esté funcionando, es suficiente para producir la proteína normal.
Por lo que, este tipo de tumor, necesita que ambas copias de Rb estén inactivas. Generalmente
cuando es heredado, la persona recibe una copia inactiva por herencia y la otra se inactiva
durante su vida. Se diagnostica en 1 de cada 20000 niños de 0 a 8 años, los esporádicos suelen
aparecer en un ojo y un único tumor, en los familiares, normalmente tienen varios tumores en
ambos ojos.
Hay ciertas cepas del virus del papiloma humano, principalmente relacionadas con
cáncer de cérvix y uterino, que producen una proteína llamada E7, que se une a la Rb y la
secuestra y E2F sigue entrando al núcleo libremente. Estas mismas cepas agresivas producen
otra proteína llamada E6, que secuestra a p53, propiciando la replicación viral en ambos casos.

Generalmente, en carcinogénesis, hay mayor inactivación de supresores que activación

de oncogenes. Pareciera que es porque, aunque haya activación oncogénica, al estar
activos los supresores, logran controlarlos.

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 Gen supresor de tumores p53
La función de p53 se pierde con un solo alelo mutado, debido a que p53 forma un
homotetrámero, tiene que tener estas 4 subunidades idénticas juntas para que sea funcional, y
con solo una de la subunidades que esté alterada se pierde su funcionalidad. Esto se conoce
como dominancia negativa, cuando uno de los alelos en un supresor tumoral es suficiente para
perder la actividad de la proteína por completo.
p53 se conoce como el guardián del genoma porque es capaz de sensar y responder a
diversos problemas que causan estrés celular: carencia de nucleótidos, radiación UV o ionizante
que daña el ADN, oncogén hiperactivo y generando una señal proliferativa excesiva, hipoxia
o bloqueo de transcripción. Al estar activo, la primera respuesta va a ser la inducción de un
arresto del ciclo, una detención temporal para intentar reparar el problema, si esto no ocurre
activa otro mecanismo que conduce se da apoptosis. También puede inducir senescencia, que
es un arresto del ciclo celular
permanente (célula solo activa
metabólicamente).
Entre un 30-50% de todos los
tipos de cáncer humanos presentan
mutaciones en p53, hay algunos
tipos de cáncer donde la frecuencia
de mutaciones en este gen es muy
alta, como, por ejemplo: casi el 50%
de la mujeres con cáncer de ovario,
tienen mutaciones en p53.

Síndrome de Li-Fraumeni
Síndrome hereditario causado por mutaciones en línea germinal (heredables) en p53 y se
asocia a la aparición de varios tipos de cáncer en las familias.

Los síndromes hereditarios de cáncer son por mutaciones germinales en supresores

tumorales, no hay ningún síndrome hereditario de cáncer que lo que se hereden sean
mutaciones en protooncogenes. Esto se da porque, en oncogenes con una copia que
esté dañada, ya es suficiente para causar proliferación, entonces si se hereda una
copia con ganancia de función de un oncogén, probablemente la persona ni tan si
quiera nace, porque hay problemas de desarrollo al haber una proliferación sostenida
proliferativa. En cambio, como la mayoría de cáncer, los TSG tienen que tener las dos
copias mutadas, se recibe una mutada y queda menos camino para que se mute la
otra y empiece a desencadenarse la carcinogénesis.

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 Carcinogénesis
En la imagen, se
puede ver un epitelio
escamoso de cérvix normal
(A), por debajo tejido
conectivo, músculo y se
pueden ver vasos
sanguíneos evidentes. La
parte dentro del rectángulo
rojo, es la capa de células
proliferativas normal. Si esta
mujer, se infecta con el virus
del papiloma humano
(HPV), algunos meses o
años después, se empieza a
ver que las células de esta
capa, están hiperproliferando, aquí ya habría una neoplasia intraepitelial de bajo grado (B),
que no es cáncer aún, es un crecimiento acelerado, pero todavía es benigno; sin embargo, si
esto se deja puede avanzar, pero no siempre porque a veces (en la mayoría de casos), estas
lesiones se revierten.
Varios años después, se empieza a ver una neoplasia intraepitelial mucho más severa (C),
en esta la membrana basal todavía no está comprometida, pero hay un claro crecimiento
totalmente descontrolado. También, se ve como la capa de músculo empieza a variar, debido
a que todas las células de arriba que están hiperproliferando y acumulando inestabilidad
genética, están siendo detectadas por el sistema inmunológico, entonces en el tejido conectivo
empieza a ocurrir una reacción inflamatoria. Si esto continúa, unos meses o años después, se va
a tener un carcinoma invasivo de cérvix (D), se rompe la membrana basal y hay un crecimiento
que invade al músculo, incluso llegando muy cerca de los vasos sanguíneos, dando la
posibilidad de que algunas células se desprendan y entren al torrente sanguíneo, pudiendo
causar una metástasis. También se ve muchísima reacción inflamatoria en el tejido conectivo,
el problema es que, en algún momento de la carcinogénesis, las células de cáncer, convencen
a las células inmunológicas para que “trabajen a favor de ellas”. En un inicio había una
inflamación antitumoral, que llegó a contener el tumor, pero para este momento ya es
inflamación protumoral, que está liberando factores de crecimiento, factores que remodelan el
tejido para abrir espacio y que el cáncer siga invadiendo y factores que propician la
angiogénesis. En otros casos, el cáncer no las convence de trabajar para él, pero las inactiva.
Para que un cáncer se desarrolle (cualquier tipo) se tarda varios años, incluso décadas,
hay tipos de cáncer que tardan 30 años en desarrollarse; si a una persona le diagnostican
cáncer a los 65 años, posiblemente ese cáncer se comenzó a gestar hace 30 años. Se estima
que para que un cáncer crezca, se necesitan entre 10 y 30 años y eso va a depender del tipo.
En los procesos de carcinogénesis, lo que va ocurriendo es la acumulación de mutaciones
en protooncogenes y genes supresores tumorales y hay que acumular varias mutaciones (~10)
para que la célula se convierta en una célula cancerosa.

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 Hay una serie de lesiones precancerosas, que por histologia se pueden identificar, en la
mayoria de tipos de cáncer y que preceden una lesión de cáncer invasivo. Posiblemente para
cada tipo de cáncer hay eventos que hacen que se sobrepase un umbral, llegando al punto
de no retorno, sin embargo, no se sabe aún como determinarlo.

Durante la formación de un cáncer, las células normales evolucionan hacia fenotipos con
un grado de malignidad cada vez mayor, debido a que están acumulando alteraciones
genéticas y/o epigenéticas (generalmente, ambas a la vez) conforme la progresión tumoral
procede, lo cual implica que se dan cambios en los programas de expresión de los genes, por
lo tanto, la célula se va transformando en una célula cancerosa. Sin embargo, no todas las
células que forman parte de carcinoma in situ tienen las mismas mutaciones, ya que hay
heterogeneidad dentro de las poblaciones celulares que forman la lesión precancerosa.
La carcinogénesis es un proceso biológico que se ajusta a varios de los principios de la
evolución Darwiniana. Hoy día, se estudia el cáncer desde la perspectiva evolutiva y los
tratamientos más modernos, sigue esquemas basados en teoría evolutiva. Cada célula maligna
o premaligna es una “unidad evolutiva” (individuo independiente), que compite con otras
células que forman parte de la población, por recursos, como: oxigeno, glucosa, nutrientes,
aminoácidos, etc. Al tener variabilidad, cada una de ellas, podría responder de forma diferente
si las condiciones del microambiente donde viven, cambian.
Las mutaciones o epimutaciones que hay en estas células, implican que se haya
variabilidad genética necesaria en la población celular para que se den procesos de selección.
Algunas de las células, tienen ciertas mutaciones que confieren una ventaja de supervivencia y
proliferativa sobre otras. Por ejemplo:
• Si se acaba el oxígeno dentro de la masa tumoral, ¿quiénes sobreviven? Aquellas que
son capaces de vivir en condiciones hipóxicas.
• Si no hay glucosa, las células tumorales con mutaciones que permitan sobrevivir en
ambientes con poca glucosa, son las que sobreviven.
• Si se administra quimioterapia y se muere el 95% de las células tumorales, queda un 5%
de células que es resistente a la terapia, en consecuencia, estas son las que como no se
murieron, se dividen y el tumor se va a repoblar.
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Para que ocurra evolución de especies, según Darwin, tiene que haber:
• Variabilidad: diferentes fenotipos.
• Heredabilidad: capacidad de heredar las características de supervivencia.
• Selección: si hay variabilidad y heredabilidad, hay selección natural.
En un cáncer, todas las células portan diferentes mutaciones (variabilidad) y cuando las
células se dividen, heredan esas características genéticas o epigenéticas a las células hijas
(heredabilidad), por lo que hay selección, ¿quiénes sobreviven? Las que son capaces de resistir
a la quimioterapia, esas van a heredar las mutaciones o epimutaciones que las hacen resistentes
a la quimioterapia.

Heterogeneidad intratumoral
En los tumores hay varios clonas
genéticamente distintas que coexisten en
la misma masa tumoral. Un cáncer inicia
con una sola célula que adquiere una
mutación (que activa un protooncogén o
que inactiva un TSG), si esa mutación le
confiere una ventaja de supervivencia,
entonces esta se divide más que las
vecinas sin la mutación y deja más hijas
(expansión clonal). Una de estas hijas,
acumula una segunda mutación, que
confiere otra ventaja proliferativa o de
supervivencia, lo que significa que va a
dejar más hijas que sus hermanas de la
misma clona, y todavía más que las células normales (segunda expansión clonal).
Conforme están ocurriendo las expansiones clonales, la tasa mutacional está
acelerándose, hasta que llega un momento en que aumenta tanto que empiezan a ocurrir
mutaciones múltiples e independientes en varias células (diferentes familias). Hay células que
tienen una tercera mutación, que ya no es igual entre ellas, se forman subclonas en la masa
premaligna. Una vez que la tasa está tan alta, ya no sobreviven solamente las más adaptadas,
sino que sobreviven un montón de clonas, lo que se conoce como expansión clonal múltiple en
paralelo, en este momento deja de ser una expansión lineal.
Los tumores tienen una evolución ramificada, ya que hay múltiples clonas coexistiendo y
dentro de cada una, hay variabilidad genética o epigenética. Las que van sobreviviendo son
las que están mejor adaptadas a las condiciones particulares de un momento específico.
En la imagen de abajo, se ve como el tumor tenía cierto tamaño y había algunas clonas
que eran las más densas en esa masa y cuando el oncólogo administró la quimioterapia, la azul
prácticamente desapareció, así como la amarilla y la turquesa. Pero había una clona que tal
vez no le iba tan bien proliferando (no era tan apta), pero tenía mutaciones o epimutaciones
que confieren resistencia (morada), entonces la quimioterapia actúa como una presión
selectiva (agente terapéutico), que lo que hizo fue matar la mayoría del tumor, pero quedaron
vivas las células que tenían esta resistencia.

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 En este paciente, el
volumen tumoral va
disminuyendo rápido y va
evolucionando bien, pero
después de meses de
tratamiento el tumor
regresa, debido a que las
células que quedaron
repoblaron el tumor y
ahora está dominado por
clonas celulares resistentes
a la terapia e incluso en la
imagen, se ve que surge
una nueva clona (rosada).
En el momento que se ve
que el cáncer está
regresando, se tiene que
cambiar de estrategia y
recurrir a una de segunda línea, otros agentes quimioterapéuticos. Y puede pasar que después
de cierto tiempo, la segunda línea tampoco funcione, porque se seleccionan células que tienen
resistencia a la primera y a la segunda línea, por lo que el tumor vuelve a crecer. En algunos
tipos de cáncer se tienen tratamientos de primera, segunda, tercera y a veces hasta cuarta
línea, pero hay otro tipos donde no se tienen muchas alternativas, se tienen máximo dos.
El mayor problema que se tiene a nivel clínico es la resistencia a las terapia y la principal
razón por la cual hay resistencia es la heterogeneidad genética y epigenética de los tumores;
entre más heterogéneo sea un tumor maligno, mayor es la probabilidad de que haya
resistencia. Hay heterogeneidad temporal y espacial:
• Espacial: si se tiene un tumor primario y múltiples metástasis, puede ser que el tumor
original responda bien a la quimioterapia, pero las metástasis no, porque en algún
momento las células que migraron evolucionaron de manera independiente, Y muy a
menudo, del tumor original migran distintas células para formar las metástasis, así que,
desde un inicio, son diferentes, teniéndose heterogeneidad entre masas tumorales. En el
contexto clínico, puede pasar que se administra quimioterapia y un tumor disminuye, el
otro crece y al otro no le pasa nada.
• Temporal: aparición de nuevas clonas conforme la administración de terapia (ejemplo
de la imagen anterior).
• También hay heterogeneidad entre pacientes, tres pacientes con cáncer de mama HER2
positivo, no se comportan igual: la 1° responde muy bien al trastuzumab, la 2° más o
menos y la 3° no responde del todo.

Carcinogénesis en niños: normalmente es más acelerada y puede ser por varias razones:
• Órganos y tejidos que no están completamente desarrollados, presentan células
con tasas de crecimiento muy elevadas.
• Mutaciones heredadas que hacen que se acelere el proceso.
• Necesitan menos mutaciones (2-3) para que haya transformación maligna.

9
 Angiogénesis y cáncer
Formación de vasos sanguíneos a lo interno de un tumor, esto es indispensable para que
un cáncer pueda crecer por encima de cierto tamaño. Los tumores liberan una serie de factores
proangiogénicos en respuesta hipoxia. Ante condiciones hipóxicas se activa el factor de
transcripción llamado factor inducible por hipoxia (HIF-1α), migra al núcleo y se une a los
promotores de varios genes que codifican factores proangiogénicos, el más famoso es el factor
de crecimiento vascular endotelial (VEGF).
Entonces cuando los tumores
se vuelven hipóxicos, comienzan a
liberar factores proangiogénicos,
que son ligandos de receptores de
tipo tirosin-kinasa, que se
encuentran en las células del
endotelio. Una vez unido, activa
una vía de transducción de señales
que hace que las células
endoteliales, comiencen a formar
nuevos vasos sanguíneos, a partir de
los vasos preexistentes; esto se da a
favor de gradiente de
concentración de los factores, o
sea, en dirección hacia el tumor y
entran en este para irrigarlo.

Terapias antiangiogénicas
Una de ellas es el bevacizumab, anticuerpo monoclonal que secuestra al VEGF,
impidiendo que se una con su receptor para que no haya señalización, que lo vasos no crezcan
y el tumor no se irrigue. También hay anticuerpos que en lugar de unirse a VEGF, se unen al
receptor. Hay personas que no responden al tratamiento, porque hay otros factores
proangiogénicos, entonces al bloquear el VEGF, el tumor produce otro y no hay terapias para
todas las moléculas proangiogénicas.

Invasión local y metástasis

La activación de mecanismos que promueven invasión y metástasis es un evento crucial
en la biología tumoral. En el momento que un cáncer se diagnostique muy tardíamente, la
probabilidad de que haya hecho metástasis es cada vez mayor, si un cáncer se detecta de
forma temprana, es bastante probable que esté focalizado en un región y se cur3. De hecho,
el 90% de los pacientes no mueren por el tumor primario, sino por la metástasis.

Cascada metastásica
Se tiene un tumor primario que empieza a invadir de forma local, algunas de sus células
logran salirse del tumor, empiezan a migrar y eventualmente entran en los vasos sanguíneos
(intravasación), pero la mayoría se mueren en la circulación, debido a que células
inmunológicas las detectan y las matan o por la presión que tiene la sangre que hace que
exploten. Pero algunas cuantas son capaces de sobrevivir y extravasarse, sin embargo, la
mayoría en la salida también se mueren. Las que logran sobrevivir, se implantan en algún órgano
10
y si las condiciones de ese órgano no son buenas para crecer, entran en una fase de dormancia
(“dormidas”) y después de cierta cantidad de tiempo, muchas veces años, despiertan y forman
un crecimiento metastásico.

Tropismo metastásico: determinada afinidad entre las células del tumor primario y el tejido
en el que hacen metástasis, por ejemplo: cáncer de colon suele hacer metástasis en
hígado, cáncer de estómago en la cavidad peritoneal, cáncer de mama en hígado,
pulmón y cerebro. No se sabe del todo porque es, pero una posible explicación es que sea
porque el microambiente de ese órgano tiene cierto parecido con el tumor primario.

Invasión local
Las células neoplásicas liberan enzimas proteasas, que rompen los componentes del
tejido conectivo, lo que es importantísimo para que las células de la masa tumoral logren ir
invadiendo y creciendo en tamaño. A menudo, cuando las células comienzan a romper el
tejido sano empiezan a liberarse moléculas que promueven el crecimiento tumoral y
angiogénesis, por lo que, además de abrirse espacio para que el cáncer siga creciendo, se
gana acceso a nutrientes, a oxígeno y los vasos sanguíneos y linfáticos sirven para que las células
intravasen y hagan metástasis.

Sistema activador de plasminógeno

El plasminógeno es un zimógeno que cuando se activa por proteólisis, se convierte en
plasmina y esta tiene dos posibles funciones: (1)
romper el tejido sano que rodea directamente,
ella misma es una proteasa y empieza a degradar
los componentes del tejido sano o (2) propiciar la
activación de una segunda familia de proteasas:
metaloproteasas de matriz (MMPs).
Para que el plasminógeno se convierta en
plasmina, se necesita otra proteasa, el activador
de plasminógeno tipo urokinasa (uPA) y para que
uPA haga esto, necesita unirse a su receptor, uPAR
(receptor del activador de plasminógeno tipo
urokinasa); sin el receptor, no se transforma el
plasminógeno en plasmina.
11
 De hecho, se sabe que la expresión de uPAR es elevada en el frente invasivo de varios
tipos de cáncer y son las células inmunológicas protumorales (en marrón en la imagen de
abajo), las que producen el uPAR para propiciar la activación del plasminógeno y romper el
tejido sano para abrir espacio para que el cáncer crezca. Esto se ha visto en cáncer a mama
(A), cáncer de colon (B) y cáncer gástrico (C).

Metaloproteasas de MEC: familia de 23 enzimas proteasas, importantísimas para romper el tejido

sano que rodea las células de cáncer y son expresadas en la mayoría de los tumores por células
inmunológicas protumorales.

Colonización metastásica
Los tumores son altamente ineficientes para hacer metástasis. Para que las células
neoplásicas sobrevivan en circulación, tienen una serie de estrategias, las más utilizada, es que
la célula tumoral se rodea de plaquetas entonces va camuflada; las plaquetas le sirven de
protección, evita que el sistema inmunológico las reconozca y las protege de las corrientes
sanguíneas que a veces son muy fuertes. Después se extravasan y una vez que llegan al tejido,
tiene tres posibilidades: (1) si el tejido tiene las condiciones correctas, forma una micrometástasis,
(2) si el tejido tiene condiciones muy adversas, se muere o (3) si el tejido tiene condiciones
adversas, pero no tan hostiles, entra en dormancia. Algunas de las micrometástasis empiezan a
crecer, pero después de que alcanzan cierto tamaño no pueden crecer más, debido a la falta
de vasos sanguíneos que irriguen y entran en dormancia angiogénica. Pero tarde o temprano,
se pueden despertar y formar una macrometástasis. A nivel clínico, no existen las herramientas
para diagnosticar las metástasis muy pequeñas.

Metabolismo en células neoplásicas

Las masas tumorales a veces tienen pocos nutrientes, poca glucosa y poco oxígeno,
entonces muy a menudo, estas con sus condiciones tan hostiles no permiten que el metabolismo
sea igual. Entonces se da una reprogramación de las tres actividades metabólicas:
• Bioenergética alterada: los tumores funcionan con menos energía, pero hacen un uso
más eficiente de la poca energía que tiene.
• Biosíntesis muy incrementada: se desfavorece la producción de energía para favorecer
la biosíntesis.
• Balance redox: tiene que reajustarse porque hay más estrés oxidativo. Demasiado estrés
oxidativo no le hace bien al cáncer, pero un poco de estrés oxidativo aumenta la
variabilidad genética, porque causa mutaciones.

12
 El resultado de todo esto es aumentar el “fitness” de las células, hacerlas más eficientes y
mejores sobrevivientes, para conferirles una ventaja selectiva que les permite crecer y proliferar
a una tasa mucho mayor comparado con células no cancerosas.

En la imagen, los cuadros amarillos son vías metabólicas que se encuentran modificadas
en la célula de cáncer. La célula de cáncer hace mucha glucolisis, el consumo de glucosa en
un cáncer aumenta hasta 10 veces comparado con una célula normal, o sea, el metabolismo
glucolítico está sumamente elevado, los transportadores GLUT están aumentados en la superficie
de la célula de cáncer e ingresa más glucosa porque se consume más. Pero si no hay glucosa
no importa, porque muchos canceres hacen uso de la glutamina, hacen glutaminolisis, la
convierte en glutamato y este puede convertirse en α-cetoglutarato para alimentar el ciclo de
Krebs y puede servir para hacer síntesis de glutatión y reajustar el metabolismo oxidativo. Con
esta glutaminolisis, compensan un poco que el ciclo de Krebs no esté recibiendo acetil coA.
Además, el ciclo de Krebs está muy disminuido en la célula de cáncer, prácticamente lo
usa al mínimo, entonces la glucolisis se va hacia piruvato y la mayoría se convierte en lactato y
con este acidifican el medio. Si el lactato se vuelve a introducir en las células tumorales se puede
convertir en piruvato y puede hacer gluconeogénesis, además, se ha visto que el lactato
reprograma los macrófagos, ya que sufren una polarización, cambian un poco las
características fenotípicas y se vuelven protumorales. Los linfocitos T en presencia de lactato se
inactivan o se convierten en células T reguladoras.
Los intermediarios de la glucolisis se desvían para favorecer biosíntesis. Las vías
anabólicas o de biosíntesis están muy activas y la producción de energía muy disminuida, se
hace un uso más óptimo de la energía para favorecer la parte biosintética. Hay que sintetizar
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muchas proteínas y muchas membranas porque la célula se divide muy rápido, la vía de las
pentosas-fosfato está súper activa en células neoplásicas porque se necesitan nucleótidos para
hacer nuevos ácidos nucleicos. La síntesis de fosfolípidos de membrana también está súper
activa, para la formación de membrana.

Hay básicamente 6 eventos relacionados con la reprogramación metabólica en un cáncer:

1. Consumen más azúcar y más aminoácidos.
2. Se vuelven oportunistas y se comen cualquier cosa que pueda servir de nutriente.
3. Usan la glucolisis y el ciclo de Krebs desviando los intermediarios con fines biosintéticos y
para producir NADPH.
4. Aumenta mucho la demanda de nitrógeno.
5. Muchas vías metabólicas contribuyen a desregular la parte epigenética.
6. Modificar el metabolismo de las células vecinas que no son de cáncer, parte de las
razones por las cuales las células inmunológicas terminan trabajando para el cáncer o
inactivadas.

Terapias contra las actividades metabólicas

Muchas de las terapias que se usan desde hace muchos años son antimetabolitos, como
el 5-fluorouracilo, inhibidor de la timidilato sintasa para que no se forme el nucleótido de timina,
si no se forman nucleótidos, las células de cáncer no pueden dividirse porque hay carencia de
los mismos. También está el metotrexato, que es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, para
que no se recupere el tetrahidrofolato, para que la timidilato sintasa no pueda actuar.
Estas terapias se utilizan porque se entendió hace muchos años que hay una
reprogramación metabólica y que, si se logra que esta no ocurra, se puede contener la
enfermedad, sin embargo, funcionan más o menos porque las células de cáncer tienen muchas
alternativas. Inclusive, hay células tumorales que tienen reprogramaciones metabólicas
diferentes con respecto a otras, entonces puede ser que se administre el 5-fluorouracilo y mate
el 90% de las células de la masa tumoral, pero quedan algunas que resisten a esto.

Inmunovigilancia e inmunoedición tumoral

Las células de cáncer empiezan a liberar moléculas indicativas de que son células
anormales, las células dendríticas (inmunológicas) sensan las moléculas, viajan a los nodos
linfáticos y alertan a los linfocitos T, estos se activan y van donde está el tumor y empiezan a
matar estas células, hasta que las células neoplásicas los inactivan o polarizan hacia un fenotipo
protumoral. Este evento se da paulatinamente, llega un momento en que se alcanza un
equilibrio, de manera que hay algunas células de cáncer que sobreviven al ataque
inmunológico porque tienen estrategias de supervivencia para escapar de la muerte inducida
por el sistema inmunológico, y la masa tumoral pasa a estar formada por células hijas de estas
que sobreviven al ataque (fase de escape).

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 Cambios en el paradigma en el tratamiento
Las terapias tradicionales como quimio o radioterapia, no son selectivas, matan tanto a
las células de cáncer como a las no tumorales y por eso se tienen tantos efectos adversos: se
cae el pelo, bajan las defensas, etc. En cambio, la idea de la inmunoterapia es reeducar a las
células inmunológicas, estimular las células inmunológicas para que, en lugar de apoyar el
crecimiento del cáncer, lo contenga. Estas matan de forma selectiva a las células de cáncer y
no les hacen daño a las células normales.

Checkpoint inmunitarios
Las células de cáncer
inactivan los linfocitos
haciendo que expresen
moléculas
inmunoreguladoras (CTLA4),
estas están presentes en la
membrana de los linfocitos T y
lo que hacen es inactivar
otras células del sistema
inmunológico, causan
anergia. Otro receptor
inhibitorio de los linfocitos T se
llama PD-1, cuando las
células T producen mucho
PD-L1 se cansan.

Anticuerpos contra CTLA4: los anti-CTLA4, disponible en clinica como ipilimumab, lo que hace es
unirse al CTLA4 e impedir que el linfocito T se inactive.
Anticuerpos contra PD-1 o PD-L1: impidiendo que las células T se inactiven por la célula tumoral.
El medicamento se llama pembrolizumab y también hay otro que se llama nivolumab, ambos
son anti-PD1. También existen los anti-PDL1, que son el atezolizumab, avelumab y durvalumab.
• PD1 (receptor) para inactivar a la célula T, tiene que unirse a otra molécula que se llama
PD-L1 (ligando). Se puede bloquear tanto el ligando como el receptor y la célula T se
mantiene activa.

Ventajas:
• Funcionan muy bien en canceres que por años han sido muy dificiles de tratar, que son
sumamente agresivos, altamente metastásicos y que han matado a muchisima gente,
como melanomas y cáncer de pulmón (son los que mejor responden a la inmunoterapia).
o El 40% de personas con melanoma responde a la inmunoterapia, las personas con
melanoma metastásico antes no vivían ni 3 meses y con inmunoterapia, hay
personas que llegan a 5 o más años de sobrevida. Y en algunos casos el tumor se
cura por completo.
• Menor toxicidad sobre células normales: menos efectos adversos.
• Menor probabilidad de generar resistencia contra la terapia.
• Efectos perduran a largo plazo.

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Desventajas:
• Alto costo (~ $100mil por paciente).
• Puede generar cuadros similares a enfermedades autoinmunes (por dicha, son pocos y
tratables con medicamentos), por ejemplo: colitis e hipofisitis.
• La respuesta a la terapia no es medible a corto plazo: no hay criterio para decidir la
continuidad o no de la terapia.
o A veces cuando se empieza a administrar la terapia pareciera que el tumor está
creciendo, pero lo que está creciendo no es el tumor, sino que está ocurriendo
una reaccion inmunológica de inflamación, que después de cierto tiempo, va a
hacer que el tumor revierta.
• Muchos pacientes no responden. Se necesita investigar cuales son los determinantes que
predicen respuesta a inmunoterapia para saber antes de darla, si el paciente tiene
probabilidad de responder o no.
• Tarde o temprano, cuando se quita la terapia, pueden haber células del cáncer que
quedaron vivas, que se logran escapar y logran ser suficientes para hacer que el tumor
reaparece.

Hay varios factores que pueden predecir respuesta a inmunoterapia, en este momento se tiene
conocimiento de que:
• Los tumores que tienen células T citotóxicas infiltradas responden, los que tienen muchas
células T reguladoras no responden.
• Tumores que están altamente infiltrados por células T citotóxicas responden, pero los que
las tienen en la periferia no responden.
• Células T funcionales hacen que el paciente responda, pero si están dentro del tumor y
están inactivas, porque el tumor las ha inactivado, por lo general, no responde, esto
porque están inactivas por mecanismos distintos, perdieron la capacidad de
presentación antigénica entonces, aunque se administre anti-CDLA4 o anti-PD1, no se
recuperan.
• La microbiota también puede afectar, hay ciertas bacterias que viven en nuestro intestino
que pueden propiciar respuesta a inmunoterapia.
• Hay ciertas personas que responden muy bien a la inmunoterapia porque están
infectados con virus, porque los virus actúan como antígenos y despiertan el sistema
inmune.

Células CAR-T
Células con receptores para la presentación antigénica modificados. Son modificaciones
en las moléculas de HLA para que, en lugar de presentar antígenos, se les coloca por ingeniería
genética un pedacito de anticuerpo para reconocer las moléculas de superficie de ciertas
células cancerosas. Hay dos aprobadas por la FDA: una aprobada para tratar leucemias
linfoblásticas agudas de células β y otra que sirve para tratar mielomas múltiples.

Transcripción a cargo de Kevin Méndez Leitón (8442-5934) y Fiorella Zúñiga Brenes (8392-1427)

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 Preguntas de exámenes pasados

1. El fundamento teórico de la inmunoterapia es: (Final I-2019)

a) Evitar que el microambiente tumoral sea anti-tumorogénico.
b) Estimular a los linfocitos T para que se activen y expresen la proteína PD-L1.
c) Propiciar que las células inflamatorias del microambiente tumoral reconozcan y
destruyan a las células del cáncer.
d) Propiciar la actividad de respuestas inflamatorias pro-tumorogénicas y la
activación de la proteína CTLA-4.

2. Entre los genes comúnmente mutados en cáncer se encuentran los oncogenes, genes
supresores de tumores y los genes reparadores del ADN. El enunciado que menciona un
ejemplo de una oncoproteína (oncogenes), una proteína supresora de tumores y una
proteína que participa en reparación del ADN, en orden respectivo, es: (IV Parcial – II
2019)
a) MYC, ATM, VEGF.
b) APC, p53, ATM.
c) RAS, MSH2, RB.
d) HER2, p53, MLH1.

3. ¿Cuál de los siguientes NO está implicado en la formación de nuevos vasos sanguíneos a

partir de vasos preexistentes (angiogénesis)? (IV Parcial – II 2019)
a) APC.
b) VEGF.
c) HIF-1α.
d) Hipoxia.

4. ¿Cuál de los siguientes NO está implicado en forma directa en los mecanismos de

invasión y metástasis? (IV Parcial – II 2019)
a) uPAR.
b) MMPs.
c) BRCA1.
d) Plasmina.

5. ¿Cuál de los siguientes enunciados sobre la relación entre mutaciones, epimutaciones y

cáncer es FALSO? (Final II-2019)
a) Las epimutaciones pueden modificar la expresión de genes relacionados con el
control del ciclo celular y, por lo tanto, son tan relevantes como las mutaciones
genéticas.
b) Todas las personas que desarrollan cáncer en un mismo órgano tienen
exactamente las mismas mutaciones en las células de cáncer.
c) La transformación de las células normales a un tumor maligno se atribuye
principalmente a que estas van acumulando mutaciones por años.
d) Una de las razones por las cuales los pacientes no responden a la quimioterapia se
debe a la heterogeneidad intratumoral que existe entre la población de células
de cáncer.
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 6. ¿Cuál de las siguientes moléculas es expresada por las células de cáncer capaces de
evadir la destrucción por parte del sistema inmune? (Final I-2020)
a) CTLA-4
b) PD-L1
c) HER2
d) PD-1

7. ¿Cuál de los siguientes enunciados sobre lo visto en la clase de bioquímica del cáncer es
FALSO? (Final I-2020)
a) El fundamento teórico de la inmunoterapia es propiciar que las células inmunitarias
reconozcan y destruyan a las células de cáncer.
b) Los oncogenes son versiones mutadas de genes que codifican para proteínas que
promueven el crecimiento y la proliferación celular.
c) La tasa mutacional se mantiene constante durante la carcinogénesis, lo cual
implica que los tumores malignos son masas de células genéticamente
homogéneas.
d) Las epimutaciones pueden modificar la expresión de genes relacionados con el
crecimiento y proliferación celular, porque son tan relevantes como las
mutaciones genéticas para el desarrollo y progresión del cáncer.

8. De acuerdo con los principios darwinianos de evolución del cáncer, es CORRECTO decir
que: (Ampliación I-2020)
a) La carcinogénesis se explica como una sucesión de expansiones lineales, donde
un único clon de células genéticamente homogéneo conforma toda la masa
tumoral.
b) Las epimutaciones (alteraciones epigenéticas) no son un factor relevante en el
contexto de la evolución del cáncer.
c) En determinado momento de la carcinogénesis la tasa mutacional se dispara, lo
cual imposibilita que la selección darwiniana elimine a los clones menos aptos.
d) La tasa mutacional se mantiene constante durante la carcinogénesis, lo cual
implica que los tumores malignos son masas de células genéticamente
homogéneas.

9. ¿Cuál de los siguientes enunciados menciona una forma o evento mediante el cual se
puede dar la inactivación de la proteína Rb?: (Ampliación I-2020)
a) Unión a HER2.
b) Desfosforilación de Rb.
c) Unión a CDK 4/6.
d) Unión a la proteína E7 del virus del papiloma humano.

Respuestas
1 2 3 4 5 6 7 8 9
c d a c b b c c d

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