OCTAVA ACTIVIDAD. VII SEMINARIO.

TEMA: Genética del Cáncer.

Desarrollo:

1) Explique cuál es el mecanismo de regulación del ciclo celular.

Aunque la estimulación constitutiva de la proliferación celular, a través de factores de crecimiento

normales es necesaria para el desarrollo tumoral, es insuficiente para causar transformación
oncogénica de células normales, ya que se requiere de la interacción de varios factores para
desarrollar un tumor.

Otro paso importante relacionado en la tumorogénesis es la pérdida de señales anticrecimiento

que mantienen las células progresando a través del ciclo celular. Las vías de señalización
involucradas en proliferación son sistemas altamente dinámicos, con elementos positivos y
negativos. Muchos de los elementos positivos son protooncogenes, que a menudo están mutados
para convertirse en genes activos constitutivamente originando los oncogenes encontrados en
muchas células tumorales. Los elementos negativos están constituidos por los supresores de
tumores, que son inactivados en muchas células tumorales.

También hay vías de señalización antiproliferativas, que evitan que las células entren en el ciclo
celular. Un ejemplo importante es la vía de señalización Smad controlada por el factor de
crecimiento transformante-β (TGF-β), que no solo impide que las células entren en el ciclo celular,
sino que también impulsa a que las células se diferencien.

La célula presenta receptores de superficie para factores de crecimiento cuyo blanco principal son
las ciclinas. Existen diferentes vías de señalización involucradas en proliferación que conducen a las
células mediante la activación de los primeros eventos en G1.

Entre estas vías de señalización se encuentra la vía de la proteína cinasa activada por mitógeno
(MAPK), la vía JAK-STAT, mTOR, Wnt, entre otras38,39. La vía de señalización de Wnt actúa a través
de β-catenina para aumentar el nivel del factor de transcripción Myc. El factor Myc aumenta la
transcripción de la ciclina D, que es un componente inicial de la maquinaria de señalización del
ciclo celular38. La vía de señalización de MAPK se activa en respuesta a citocinas proinflamatorias y
distintos tipos de estrés, como la radiación y los choques térmico y osmótico. Por lo general, dichos
estímulos son recogidos por las cinasas MKK3/6 que fosforilan a p38 en residuos de Thr y Tyr
activándola. La activación de esta vía conduce a la inhibición de la proliferación celular. Por
ejemplo, la activación de p38 en G1 inhibe la expresión de la ciclina D1, lo cual impide la transición
a S. En la transición de G2 a M, la activación de p38 MAPK por daño en el ADN conduce a la
degradación de Cdc25C, lo cual impide la transición a M por falta de activación del complejo ciclina
B1/Cdk1. Por lo tanto, p38 MAPK actúa como una proteína reguladora que impide la proliferación
celular en respuesta al daño celular

2) ¿Cuál es la epidemiología del cáncer a nivel mundial?

El cáncer es una de las principales causas de mortalidad en las Américas. En el 2020, causó 1,4
millones de muertes, un 47% de ellas en personas de 69 años de edad o más jóvenes.
El número de casos de cáncer en la Región de las Américas se estimó en 4 millones en 2020 y se
proyecta que aumentará hasta los 6 millones en 2040.

Alrededor de un tercio de todos los casos de cáncer podrían prevenirse evitando factores de riesgo
clave como el tabaco, el consumo abusivo de alcohol, la dieta poco saludable y la inactividad física.
Los programas de tamizaje y vacunación representan intervenciones efectivas para reducir la carga
de determinados tipos de cáncer. Muchos cánceres tienen una probabilidad de curación elevada si
se detectan temprano y se tratan adecuadamente

 Los tipos de cáncer diagnosticados con mayor frecuencia en los hombres son: de próstata
(8,6%), pulmón (11,7%), colorrectal (10,2%) y vejiga (5,9%).

 Los tipos de cáncer diagnosticados con mayor frecuencia en las mujeres, los cánceres más
frecuentes son: de mama (30,7%), pulmón (10,3%), colorrectal (9,6%) y cuerpo uterino (6,4
%).

 Los tipos de cáncer con las tasas más elevadas de mortalidad en los hombres son: pulmón
(20,6%), próstata (14,5%), colorrectal (10,6%), páncreas (7,0%) e hígado (6,6%).

 Los cánceres que causan el mayor número de defunciones en las mujeres son: pulmón
(18,4%), mama (17,5%), colorrectal (10,6%) y páncreas (7,2%).

 Casi 500.000 nuevos casos de cáncer de mama y más de 100.000 muertes por este cáncer
se registraron en la región.

3) ¿Cuáles son las características de una célula cancerígena?

Si bien el crecimiento celular no controlado es la característica definitoria del cáncer, existen

varias características adicionales que distinguen las células cancerosas de sus contrapartes
normales. Por ejemplo, las células normales son difíciles de hacer crecer en el laboratorio.
Estas células, las normales, son generalmente muy sensibles a las condiciones de cultivo
celular y exigen tratamientos y medios e specializados.

Además, las células normales sólo se dividirán unas cuantas veces antes de detenerse. Por el
contrario, las células tumorales son a menudo mucho más fáciles de cultivar, proliferan
fácilmente en el laboratorio y se dividen indefinidamente.

Otra distinción importante entre las células normales y las cancerosas se refiere a un
mecanismo conocido como inhibición de contacto. Las células normales se dividirán hasta que
estén en contacto con las células vecinas, momento en el que dejarán de crecer. Por lo tanto, la
inhibición de contacto da como resultado una lámina de células de sólo una capa de espesor,
denominada monocapa. Las células cancerosas por lo general pierden la inhibición de
contacto, haciendo que se amontonen y formen tumores (Figura 3). Además, las células
cancerosas a menudo se vuelven menos adherentes, tanto a otras células como a la matriz
extracelular. Esto ocurre como resultado de cambios en las glicoproteínas de la superficie
celular, alterando la capacidad de una célula para formar conexiones apropiadas.
En conjunto, estas características producen los efectos más devastadores del cáncer. El
crecimiento descontrolado resulta en tumores dolorosos y peligrosos, desplazando las células
normales y destruyendo los tejidos circundantes. Los cambios en la adherencia y la inhibición
del contacto permiten que las células cancerosas emigren lejos del tumor original y crezcan en
otras partes del cuerpo, conocidas como metástasis. De hecho, la propagación del cáncer por
todo el cuerpo es responsable de la mayor parte del sufrimiento y la muerte de los pacientes
con cáncer.

4) Describa la etiopatogenia del cáncer.

 Explique las alteraciones génicas y cambios de la expresión que sufre una célula con
cáncer.

Alteraciones génicas que sufre celulas con cancer:

Amplificación
perdida
mutación
traslocación
polimorfismo o SNP
metilacion viral.
Cambios en la expresión génica de las celulas con cancer:
Sobreexpresión
 Silenciamiento
Mutación puntual
Proteína quimérica
Variación
silenciamiento

 Explique que es: Sobreexpresión proteica, Re-arreglos genómicos y Mutaciones puntuales.

Sobreexpresión proteíca Cabe mencionar que los genes que contribuyen al desarrollo del tumor
también pueden estar sobreexpresados por diferentes mecanismos en la ausencia de amplificación
de DNA. Un ejemplo lo tenemos en el gen MDM2 en los sarcomas humanos. Este gen codifica para
la proteína MDM2, la cual actúa como un regulador negativo de P53, de tal manera que al
encontrarse sobreexpresado inhibe la acción del gen supresor de tumor P53. 17 Otro ejemplo se
presenta en el gen KIT (4q12), que puede ser activado al igual que MDM2 por mutaciones
puntuales en el tumor de las células germinales testiculares. Este gen codifica para un receptor de
factor de crecimiento de células progenitoras, por lo que su sobreexpresión en células germinales
conduce a una proliferación.18 Las mutaciones y amplificaciones representan mecanismos
diferentes para la activación de los genes y generalmente son dos eventos excluyentes.

Rearreglos genómicos En cuanto a las mutaciones de tipo rearreglo genómico, la más común es
la translocación cromosómica. En este tipo de mutación, parte de dos cromosomas intercambian
sus posiciones, lo cual da como resultado la producción de una proteína quimérica, la
sobreexpresión de un gen y la pérdida de la función de otro gen. El ejemplo clásico ampliamente
documentado es el cromosoma Filadelfia, también llamado translocación Filadelfia, que se
encuentra hasta en el 95 % de los casos de leucemia mieloide crónica. Esta anormalidad afecta a
los cromosomas 9q34 y 22q11, es decir que la región q34 del cromosoma 9 se fusiona con la
región q11 del cromosoma 22. El resultado es la fusión del gen BCR del cromosoma 22 con el gen
ABL del cromosoma 9 (figura 4). Dado que la función de ABL es unir grupos fosfatos a residuos de
tirosina, la fusión resultante de BCR-ABL permanece activa continuamente, sin necesidad de otras
proteínas reguladoras, lo que a su vez activa otras proteínas controladoras del ciclo celular, además
de inhibir la reparación del DNA, causando inestabilidad genómica. Este fenómeno fue descubierto
y descrito en 1960 por Nowell y Hungerford, un par de investigadores de Filadelfia (origen del
nombre de la alteración genética), y más tarde la doctora Janet Rowley identificó la translocazion
genética como el origen de la anormalidad.

Mutaciones puntuales Las mutaciones puntuales son ampliamente encontradas en el gen P53
(gen maestro o guardián del ciclo celular, denominado así por la revista Science en 1993), en una
gran cantidad de cánceres humanos. Este gen se localiza en la región 17p13 y codifica para un
factor de transcripción nuclear que resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el
daño al DNA, por lo que desempeña un papel importante en la apoptosis y el ciclo celular. Un P53
defectuoso permite que las células dañadas proliferen, dando como resultado el cáncer o, de otra
manera, marcando a las células para su muerte celular. Por ejemplo, se ha descrito que hasta el 50
% de los cánceres humanos presentan mutaciones en este gen; tal es el caso de las mutaciones
G>T en los codones 157, 158, 245, 248, 249 y 273.21 Un interés especial y afortunadamente poco
frecuente son las mutaciones puntuales heredadas que pueden predisponer al cáncer y como
ejemplo tenemos las mutaciones heredadas en la cinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4). Otro
ejemplo que en mucho rompe la regla “un gen, una enfermedad” lo encontramos en el clásico
oncogen RET, relacionado con el cáncer medular de tiroides esporádico y hereditario; sin embargo,
alteraciones en este gen, como las translocaciones, también pueden asociarse a cáncer papilar de
tiroides. En un estudio de seguimiento de una familia afectada por cáncer hereditario medular de
tiroides se confirmó la mutación de C634Y RET, que predisponía a una alta penetrancia de la
enfermedad a temprana edad

 De los Protooncogenes explique lo siguiente: ¿Qué son?, ¿En qué momento inician a tener
actividad?, ¿Cuál es la importancia en el desarrollo del cáncer?

protooncogenes son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división celular.

Codifican factores de transcripción que estimulan la expresión de otros genes, moléculas
de transducción de señales que estimulan la división celular y reguladores del ciclo celular
que hacen que la célula progrese a través de este ciclo. Los productos de los
protooncogenes puede localizarse en la membrana plasmática, en el citoplasma y en el
núcleo, y sus actividades se controlan de diversas maneras, incluyendo la regulación a nivel
transcripcional, traduccional y de modificación de la proteína.
Estos protooncogenes pueden estar activos o reprimidos, dependiendo la etapa del
desarrollo en que se encuentra el organismo (embrionario, fetal, adulto) Existen muchos
 casos en que los productos de protooncogén tienen alguna actividad biológica en situación
fisiológica. En este caso la expresión génica está regulada en algún nivel y puede ser
modificada en determinados momentos de la vida de la célula, según sus necesidades. Sin
embargo, se conocen algunos casos de protooncogenes cuya expresión en el organismo
adulto está reprimida permanentemente. El término “protooncogén” se origina porque
cuando su expresión se altera por alguna razón se descontrolan los procesos de
proliferación y muerte celular. Cuando esto se produce, las proteínas generadas son
defectuosas o cuando se sintetizan elevadas cantidades de producto estructural y
funcionalmente normal. Otra situación de alteración se produce cuando protooncogenes
que en el organismo adulto se encuentran reprimidos permanentemente por alguna razón
comienzan a expresarse y su producto modifica la fisiología celular.

En otros casos, los protooncogenes pueden codificar productos proteicos normales, pero
los genes se sobre-expresan y no pueden ser transcripcionalmente reprimidos en el
momento correcto. En estos casos, el producto del protooncogén está continuamente
activo, lo que estimula constantemente la célula a dividirse. Cuando un protooncogén está
mutado o se expresa incorrectamente, y contribuye al desarrollo de un cáncer, pasa a
denominarse oncogen.

 De los oncogenes explique lo siguiente: ¿Qué son?, ¿Mecanismos de activación? ¿Cuál es

la importancia en el desarrollo del cáncer?

UN ONCOGÉN ES UN PROTOONCOGÉN ALTERADO. El proceso por el cual los protooncogenes

se alteran constituye el MECANISMO DE ACTIVACIÓN DE ONCOGENES y al resultante de este
proceso se denomina ONCOGÉN. (Oncogén, viene del griego onko que significa masa o tumor).
Los oncogenes, tienen además la particularidad de que EN TODOS LOS CASOS SU EXPRESIÓN
ES DOMINANTE, es decir, que su alteración genotípica siempre tiene expresión fenotípica, no
importando que sea solo uno el alelo comprometido por esta alteración. Estos oncogenes se
asocian de manera particular con el desarrollo de tipos determinados de cáncer. El proceso de
desarrollo del tumor se denomina

MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE ONCOGENES Una mutación es básicamente la alteración de

la estructura en el ADN involucrando esto el cambio de una o más bases en la secuencia de
nucleótidos, conllevando la alteración de uno o más codones. A diario se producen mutaciones
que pueden ser reparadas por las enzimas del mecanismo de reparación del ADN. Si no
alcanzan a ser reparadas el genotipo mutado puede o no traducirse fenotípicamente, es decir,
que una mutación puede expresarse como alteración en la estructura de la proteína para la
que el gen afectado codifica o bien puede no alterar la proteína, en este caso se trata de una
mutación silenciosa. A su vez estas mutaciones pueden ser clasificadas en: CROMOSÓMICAS
(Anomalías de Número como las Trisomías y Monosomías Anormalía Esctructurales como
Translocaciones, Supresiones e Inserciones o GÉNICAS (Mutaciones puntuales como
Transiciones y Transversiones y Mutaciones en la pauta de lectura como Inserciones y
Delecciones) dependiendo de la cantidad y nivel estructural del ADN afectado. La activación de
un oncogén es el resultado de una o varias mutaciones en un protooncogén que alteran
 estructural y funcionalmente a su producto.. A nivel génico: 9 El gen puede sufrir mutaciones
que afecten los exones de modo que se altera la estructura de sus productos y con ello su
actividad biológica (proteínas truncadas, proteínas mal plegadas, etc) 9 Una mutación puede
ocurrir sobre enhancers cercanos a la región del promotor de modo que el producto normal se
expresa en cantidades anormalmente bajas o anormalmente altas. A nivel cromosómico:
Puede ocurrir una redisposición del cromosoma que lleve una secuencia de ADN desde una
porción normalmente muy distante a un sitio próximo al oncogén pudiendo afectar su tasa de
expresión o la pauta de lectura. O bien se produzcan supresiones o recombinaciones
anormales con traslocación. La activación del oncogén puede ser resultado de una o varias
mutaciones en otros genes que alteran la tasa de expresión de un protooncogén aún cuando el
producto sea estructural y funcionalmente normal Estas mutaciones pueden ser causadas por
agentes físicos, químicos o biológicos. Los agentes que inducen mutación sobre el ADN se
llaman MUTÁGENOS. Cuando estas mutaciones conllevan oncogénesis y transformación
maligna hablamos de CARCINÓGENOS. Todos los carcinógenos son mutágenos pero no todos
los mutágenos son carcinógenos.

 Mediante un esquema explique como sucede el proceso de Translocación y deleción en la

célula del cáncer, (Utilice un ejemplo de un tipo de cáncer).
 Traslocaciones cromosómicas: cuando parte de un cromosoma se liga con otro. Esta
translocación puede afectar la estructura de un protooncogén y determinar su activación.
Este es el caso del cromosoma Filadelfia (de la leucemia mieloide crónica) en que se
produce una traslocación 9,22 originando un oncogén codificante para una proteína de
fusión quimérica (BCR-ABL) con actividad descontrolada de tirosin quinasa. Otro ejemplo
es la translocación 8,14 que activa en forma permanente al oncogén c-myc en linfocitos
originando el Linfoma de Burkitt.
 Una mutación de tipo deleción es frecuente encontrarla en el gen DCC hasta en un 70 %
del cáncer de colón. Este gen se localiza en la región 18q21 y codifica una proteína que
tiene propiedades de adhesión celular, por lo que al estar alterado aumenta su capacidad
de adhesión o invasión (figura 5). Las pérdidas alélicas se asocian a una mayor tasa de
metástasis y a una menor esperanza de vida.

5) Sobre las pruebas diagnósticas utilizadas en genéticas del cáncer, explique: ¿Qué son?, ¿Quién
deberá hacérselas?, ¿Cuál es la función del asesoramiento genético en las pruebas genéticas para
detectar síndromes hereditarios de cáncer?, ¿Cómo se interpretan las pruebas genéticas?

6) Mencione cuáles son los principales genes causantes del cáncer en los cromosomas humanos.

7) Sobre los genes supresores de tumores, explique qué son, su importancia biológica y cuáles son
los más reconocidos por su importancia en la genética del cáncer.

Las primeras evidencias de que los cambios genÈticos que contribuyen a la apariciÛn del fenotipo
tumoral podÌan ser el resultado de una pÈrdida de funciÛn de genes especÌficos vinieron de los
experimentos con cÈlulas hÌbridas som·ticas. Seg˙n estos estudios, la fusiÛn de cÈlulas
cancerÌgenas con cÈlulas normales no daban lugar siempre a la apariciÛn de tumores, existiendo
adem·s una asociaciÛn especÌfica entre la presencia de cromosomas concretos y el control de la
expresiÛn tumoral. El concepto de gen supresor de tumores fue definido por primera vez por
Knudson (1971) a partir del an·lisis de las familias de pacientes con retinoblastoma, un c·ncer
infantil de la retina. Este tipo de c·ncer se presenta en dos formas: una de tipo espor·dico y otra de
tipo hereditario. Este investigador predijo la necesidad de dos eventos mutacionales para explicar
la apariciÛn del retinoblastoma de tipo hereditario. Una de estas mutaciones se heredarÌa a travÈs
de la lÌnea germinal (la cual por sÌ sola no serÌa suficiente para provocar la transformaciÛn tumoral,
pero conferirÌa a la cÈlula que la lleva un alto riesgo de convertirse en una cÈlula tumoral) y la otra
ocurrirÌa durante los primeros aÒos de vida en alguna cÈlula de la retina del individuo portador
(lÌnea som·tica). La menor frecuencia de este tipo de tumores en pacientes no pertenecientes a
familias de alto riesgo (formas espor·dicas, 1/30.000) se explicarÌa por dos eventos mutacionales
que ocurrirÌan durante los primeros aÒos de vida del paciente, y que alterarÌan los dos alelos del
gen en una cÈlula de la retina (lÌnea som·tica) inicialmente normal. Los genes supresores de
tumores se han aislado siguiendo dos tipos de estrategias. Una de ellas ha sido la delimitaciÛn de
las regiones de pÈrdida cromosÛmica en tumores, tanto a nivel citogenÈtico (estudio de las
anomalÌas cromosÛmicas asociadas con el tumor) como molecularmente mediante, por un lado, el
an·- lisis de segregaciÛn (o ligamiento) de marcadores polimÛrficos con el riesgo (susceptibilidad) a
padecer una sÌndrome de c·ncer hereditario a un tipo especÌfico de tumor, y, por otro, los ensayos
de pÈrdida de la heterocigosidad de marcadores polimÛrficos (LOH) en el ADN de los tumores. De
esta manera, se aislÛ el primer gen supresor de tumor, el gen de la susceptibilidad al
retinoblastoma (o gen Rb). La otra estrategia empleada (que incluye a la anterior) para aislar genes
supresores de tumores ha sido el estudio de las rutas que controlan la proliferaciÛn celular, y asÌ se
han aislado genes supresores de tumores como p53, p16 o p15. Los genes supresores de tumores
se pueden inactivar b·sicamente mediante tres tipos de mecanismos (fig. 29.5): 1) deleciÛn de
ambos alelos (deleciones homocigotas), 2) deleciÛn de un alelo y mutaciÛn intragÈnica del alelo
restante y 3) deleciÛn de un alelo y modificaciÛn epigenÈtica de la expresiÛn del otro alelo. Un
caso de inactivaciÛn de genes supresores que se desvÌa del modelo de Knudson (ocurrencia de dos
eventos mutacionales) lo encontramos en el gen supresor p53. Si bien en una amplia variedad de
tumores este gen se ha encontrado alterado por deleciÛn de un alelo y mutaciÛn puntual del otro,
una alteraciÛn en uno solo de los dos alelos del gen (como ocurre en la activaciÛn ontogÈnica)
puede comprometer severamente la funciÛn de la proteÌna, afectando por consiguiente a la
proliferaciÛn celular (mutaciÛn dominante negativa). La explicaciÛn a este hecho hay que buscarla
en las peculiaridades de la proteÌna p53. Se trata de una proteÌna oligomÈrica (a diferencia del
resto de productos gÈnicos codificados por genes supresores) que existe en forma de complejos
tetramÈricos. En el caso de que una cÈlula tenga una copia defectiva y otra normal del gen, se
pueden formar distintas combinaciones de hetero-oligÛmeros (aquellos que llevan una o m·s
copias de la proteÌna p53 alterada) provocando una pÈrdida de su funciÛn. En ocasiones, se
pueden inactivar los genes supresores por la pÈrdida de elementos potenciadores de la
transcripciÛn (´enhancersª) o de reguladores positivos de la expresiÛn de un gen supresor (p. ej.,
p19ARF y ATM estabilizan a p53). Atendiendo a la funciÛn de sus productos gÈnicos, los genes
supresores de tumores pueden clasificarse en cuatro grandes grupos. Una primera categorÌa
estarÌa constituida por 398 GEN…TICA Fig. 29.4. Mecanismos de inactivaciÛn de genes supresores
de tumores. aquellos genes, como el gen RB y los genes CKIs (p16, pl5, etc.), que regulan
negativamente el ciclo de divisiÛn celular actuando de una manera directa sobre factores
promotores de la divisiÛn celular (ciclinas, CDKs, E2F). La segunda clase la formarÌan aquellos
genes supresores (p. ej., p53, ATM) que intervienen de manera indirecta en la regulaciÛn de la
divisiÛn celular, en respuesta a un daÒo en el ADN, manteniendo la estabilidad del genoma. El
tercer grupo lo compondrÌan aquellos genes cuya funciÛn es la de inducir la apoptosis (p. ej., Fas,
Pten y de nuevo p53). Por ˙ltimo, estarÌan aquellos genes implicados en los procesos de reparaciÛn
del ADN (p. ej., BRCA1 y BRCA2). Seg˙n la trascendencia o el car·cter de su funciÛn se pueden
clasificar en tres categorÌas (Kinzler y Vogelstein, 1998). 1) ´Gatekeepersª: su mutaciÛn es el paso
fundamental para el desarrollo de un tumor concreto y act˙an directamente promoviendo la
proliferaciÛn o evitando la muerte celular (APC en c·ncer de colÛn (FAP), RB en el retinoblastoma,
etc.). 2) ´Caretakersª: su inactivaciÛn no promueve directamente la proliferaciÛn ni evita la
apoptosis, sin embargo promueve la inestabilidad genÈtica que acaba afectando a los
´gatekeepersª (genes MMR ´Mismatch repairª) en c·ncer de colon hereditario (HNPCC), BRCA1 y 2
en c·ncer de mama, etc.). 3) ´Landscapersª: genes que crean un microambiente anormal que
favorece el desarrollo de las cÈlulas tumorales. Por ejemplo en pacientes con sÌndrome de
poliposis juvenil (JPS) se desarrollan pÛlipos a base de cÈlulas estrom·ticas, y esto favorece la
transformaciÛn neopl·sica de las cÈlulas asociadas con los pÛlipos (PTEN en JPS, etc.).

8) Explique cuales son las alternativas terapéuticas más reconocidas para manejar el cáncer.