Traduccion Hallmarks of Cancer

CARACTERÍSTICAS DISTINTIVAS DEL CÁNCER: LA PRÓXIMA
GENERACIÓN
1. INTRODUCCION
Hemos propuesto seis características distintivas del cáncer para comprender la notable diversidad de
enfermedades neoplásicas. Nuestra discusión parte de células normales hasta que evolucionan
progresivamente a un estado neoplásico. Se ha indagado y no solamente se debe de estudiar a las células,
hay que dar protagonismo al “micro-entorno” tumoral que juega un papel importante en la tumorigénesis.
2. CARACTERISTICAS DISTINTIVAS DEL CANCER – PROGRESO CONCEPTUAL

Las seis características distintivas del cáncer y las capacidades complementarias que permiten el crecimiento
del tumor y la diseminación metastásica continúan brindando una base sólida para comprender la biología
del cáncer (Figura 1).
SOSTENIENDO LA SEÑALIZACIÓN PROLIFERATIVA

Podría decirse que el rasgo más fundamental de las células cancerosas es su capacidad para mantener la
proliferación crónica. Los tejidos normales controlan cuidadosamente la producción y liberación de señales
que promueven el crecimiento y que instruyen la entrada y la progresión a través del ciclo de crecimiento y
división celular numérico y por lo tanto el mantenimiento de la arquitectura y la función del tejido normal.
Las células cancerosas, al desregular estas señales, se convierten en dueños de sus propios destinos. Las
señales habilitantes se transmiten en gran parte por factores de crecimiento que se unen a los receptores de
la superficie celular, que típicamente contienen dominios de tirosina quinasa intracelulares. Este último
procede a emitir señales a través de vías de señalización intracelular ramificadas que regulan la progresión a
través del ciclo celular, así como el crecimiento celular (es decir, aumentos en el tamaño celular); a menudo
estas señales influyen en otras propiedades biológicas celulares, como la supervivencia celular y el
metabolismo energético. Se piensa que las señales de crecimiento son dadas de forma paracrina, de una
célula a otra.
En contraste, la señalización mitogénica en las células cancerosas se comprende mejor. Las células
cancerosas pueden adquirir la capacidad de mantener la señalización proliferativa de varias maneras
alternativas: pueden producir los mismos ligandos del factor de crecimiento, a los que pueden responder a
través de la expresión de receptores afines, lo que resulta en una estimulación proliferativa autócrina.
Alternativamente, las células cancerosas pueden enviar señales para estimular las células normales dentro
del estroma asociado al tumor de soporte, que se alternan suministrando a las células cancerosas varios
factores de. La señalización del receptor también se puede desregular elevando los niveles de proteínas
receptoras mostradas en la célula cancerosa superficie, haciendo que dichas células sean hiperresponsables
a cantidades limitantes de ligando de factor de crecimiento; el mismo resultado puede resultar de
alteraciones estructurales en las moléculas del receptor que facilitan la activación independiente del ligando.
La independencia del factor de crecimiento también puede derivar de la activación constitutiva de los
componentes de las vías de señalización que operan corriente abajo (downstream) de estos receptores,
obviando la necesidad de estimular estas vías mediante la activación del receptor mediada por ligandos.
Dado que varias vías de señalización descendentes distintas se irradian desde un receptor estimulado por
ligando, la activación de una u otra de estas vías descendentes, solo puede recapitular un subconjunto de las
instrucciones reglamentarias transmitidas por un receptor activado.
LAS MUTACIONES SOMÁTICAS ACTIVAN VÍAS DESCENDENTES ADICIONALES
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Los análisis de secuenciación de ADN de alto rendimiento de los genomas de células cancerosas han
revelado mutaciones somáticas en ciertos tumores humanos que predicen la activación constitutiva de los
circuitos de señalización generalmente activados por los receptores del factor de crecimiento activado. Por
lo tanto, ahora sabemos que el 40% de los melanomas humanos contienen mutaciones activadoras que
afectan la estructura de la proteína B-Raf, lo que da como resultado una señalización constitutiva a través de
la vía de la proteína Rafa a la proteína mitogenactivada (MAP). De manera similar, las mutaciones en la
subunidad catalítica de fosfoinositida 3-quinasa (PI3-quinasa) se están detectando en una serie de tipos de
tumores, que sirven para hiperactivar el circuito de señalización de la PI3-quinasa, incluido su transductor de
señal Akt / PKB.
LAS INTERRUPCIONES DE LOS MECANISMOS DE RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA

QUE ATENÚAN LA SEÑALIZACIÓN PROLIFERATIVA
Los defectos en estos mecanismos de retroalimentación son capaces de mejorar la señalización proliferativa.
El prototipo de este tipo de regulación involucra a la oncoproteína Ras: los efectos oncogénicos de Ras no
resultan de una hiperactivación de sus poderes de señalización; en cambio, las mutaciones oncogénicas que
afectan a los genes ras comprometen la actividad Ras GTPasa, que funciona como un mecanismo de
retroalimentación negativa intrínseca que normalmente garantiza que la transmisión de la señal activa sea
transitoria.
Los mecanismos de retroalimentación negativa análogos operan en múltiples nodos dentro del circuito de
señalización proliferativo. Un ejemplo destacado es la PTEN fosfatasa, que contrarresta la PI3-quinasa
degradando su producto, la fosfatidilinositol (3,4,5) trisfosfato (PIP3). Las mutaciones de pérdida de función
en PTEN amplifican la señalización de PI3K y promueven la tumorigénesis en una variedad de modelos
experimentales de cáncer; en tumores humanos, la expresión de PTEN a menudo se pierde por la metilación
del promotor. Otro ejemplo más es el de la quinasa mTOR, un coordinador del crecimiento celular y el
metabolismo que se encuentra tanto en sentido ascendente como descendente de la vía PI3K. En el circuito
de algunas células cancerosas, la activación de mTOR produce, a través de retroalimentación negativa, la
inhibición de señalización PI3K. Por lo tanto, cuando mTOR se inhibe farmacológicamente en tales células
cancerosas (como por ejemplo el medicamento rapamicina), la pérdida asociada de retroalimentación
negativa resulta en un aumento de la actividad de PI3K y su efector Akt / PKB, lo que reduce los efectos
antiproliferativos de la inhibición de mTOR.
LA SEÑALIZACIÓN PROLIFERATIVA EXCESIVA PUEDE DESENCADENAR LA SENESCENCIA

CELULAR
Al principio se creía que, a más se incrementara la expresión del oncogen y sus productos proteicos, mayor
sería la proliferación celular y el crecimiento tumoral. Esto se ha desmentido. Ejemplos:
 La señalización excesiva de oncoproteínas como RAS, MYC y RAF provoca respuestas contrarrestantes
de las células→senescencia celular y/o apoptosis.
 Células cultivadas que expresan ↑ niveles de la oncoproteína Ras puede entrar en senescencia
(estado no proliferativo, pero viable), mientras que las que expresan niveles más ↓ de esta proteína,
evitan la senescencia y proliferar.
Células con características morfológicas de senescencia (citoplasma agrandado, ausencia de marcadores de

proliferación y expresión de la β-galactosidasa inducida por la senescencia) →abundantes en los tejidos de
ratones diseñados para sobreexpresar ciertos oncogenes y prevalecen en algunos casos del melanoma
humano. Estas respuestas paradójicas reflejan la defensa celular intrínseca diseñada para eliminar las células
que experimentan excesivos niveles de cierta de señalización. La intensidad de la señalización oncogénica en
células cancerosas puede producir:
1) Estimulación mitogénica máxima
2) Evitar estas defensas antiproliferativas. Algunas céls cancerosas pueden adaptarse a ↑ niveles de
señalización oncogénica mediante la desactivación de sus circuitos de senescencia o inductores de
apoptosis.
EVASIÓN DE SUPRESORES DEL CRECIMIENTO

Además de la capacidad distintiva de inducir y sostener señales de estimulación del crecimiento, las células
cancerosas evitan los programas que regulan negativamente la proliferación celular. Muchos de estos
programas dependen de las acciones de genes supresores de tumores. Se ha descubierto la inactivación de
docenas de supresores de tumores que limitan el crecimiento y la proliferación celular en una u otra forma
de cáncer animal o humano.
Los dos supresores prototípicos de tumores codifican las proteínas RB (asociadas a retinoblastoma) y TP53.
La proteína RB integra señales de diversas fuentes extracel. e intracel. y, en respuesta, decide si una célula
debe proceder a través de su ciclo de crecimiento y división.
Mientras que RB transduce señales inhibidoras de crecimiento que se originan fuera de la célula, TP53 recibe
entradas de sensores de tensión y anomalías que funcionan dentro de sistemas operativos intracelulares de
la célula.
 Grado de daño al genoma excesivo, o niveles de nucleótidos y deseñales que promueven el

crecimiento, glucosa u oxigenación son subóptimos→TP53 detiene progresión del ciclo celular hasta
que estas condiciones se hayan normalizado.
 Señales de alarma que indican daños extensos e irreparables en dichos subsistemas celulares→TP53
desencadena apoptosis.
Los diversos efectos de TP53 activado son complejos y dependientes del contexto, variando según el tipo de
célula, severidad y persistencia de las condiciones de estrés celular y el daño genómico:
 Ratones que carecen de un gen Rb funcional→ libres de anomalías proliferativas (se esperaría que la
pérdida de la función RB permitiría la activación continua del ciclo de división celular en estas células
y sus descendientes lineales). En cambio, las células nulas Rb también son normales, siendo los
hipofisarios tardíos en la vida la única neoplasia encontrada.
 Ratones nulos de TP53→ desarrollo normal. Muestran en gran homeostasis adecuada. Desarrollan
anomalías tardías en forma de leucemias y sarcomas.
MECANISMOS DE INHIBICIÓN DE CONTACTO Y SU EVASIÓN

Los contactos cél-cél formados por densas poblaciones de células normales, suprimen la proliferación
celular, produciendo monocapas de células confluentes. Tal "inhibición de contacto" se suprime en varios
tipos de céls cancerosas. Los mecanismos de inhibición de contacto incluyen a:
 El producto del gen NF2→ supresor de tumores. Su pérdida se dispara una forma de
neurofibromatosis. Merlín, producto citoplasmático del gen NF2, organiza la inhibición de contacto a
través del acoplamiento de moléculas de adhesión de la superficie celular (por ejemplo, E-cadherina)
al receptor transmembrana tirosina quinasas (por ejemplo, el receptor EGF). Así, Merlín fortalece la
adhesividad de las uniones cél-cél mediadas por cadherinas. Además, Merlín secuestra fact. de crec.
→limita capacidad para emitir de manera eficiente señales mitogénicas.
 La proteína LKB1→da la polaridad epitelial y la estructura epitelial. Ayuda a mantener la integridad
del tejido. Anula los efectos mitogénicos del poderoso oncogén Myc cuando este último se regula al
alza en el epitelio quiescente; por el contrario, cuando se suprime la expresión LKB1, la integridad
epitelial
se desestabiliza, y las células epiteliales se vuelven susceptibles a la transformación inducida por
Myc. también es un gen supresor de tumores que se pierde en ciertos tumores malignos.
LKB1
LA CORRUPCIÓN DE LA VÍA TGF-Β PROMUEVE LA MALIGNIDAD

TGF-β→efectos antiproliferativos. Céls cancerosas evaden dichos efectos. En muchos tumores en etapa
tardía, la señalización de TGF-β en vez de suprimir la proliferación celular, activa un programa celular,
denominado Transición Epitelio-Mesenquimal (EMT), que confiere rasgos de células cancerosas asociados
con malignidad de alto grado.
RESISTIENDO LA MUERTE CELULAR

La muerte celular programada sirve como una barrera natural para el desarrollo del cáncer, ya que se
desencadena en respuesta a estrés fisiológico que las células cancerosas pasan durante la tumorigénesis y/o
terapia contra el cáncer. La apoptosis puede surgir por desequilibrios de señalización que resultan de los
niveles elevados de señalización de oncogenes y el daño al ADN asociado con la hiperproliferación. Sin
embargo, se ha visto como se atenúa la apoptosis en aquellos tumores que llegan a estados de malignidad
de alto grado y resistencia a la terapia.
La maquinaria apoptótica está compuesta de reguladores de flujo ascendente y componentes de efector de

flujo descendente. Los reguladores se dividen en 2 circuitos principales:
1. Programa apoptótico extrínseco: Recibe y procesa señales extracelulares inductoras de muerte (involucra,
el ligando Fas / receptor Fas).
2. Programa intrínseco: detecta e integra una variedad de señales de origen intracelular. Ambos terminan
activando una proteasa normalmente latente (caspasas 8 y 9, respectivamente), que inicia una cascada de
proteólisis que involucra caspasas efectoras responsables de la fase de ejecución de la apoptosis, en la cual
la célula se desmonta y se consume progresivamente, tanto por sus vecinos y por células fagocíticas
profesionales. Al presente, el programa apoptótico intrínseco está más implicado como una barrera para la
patogénesis del cáncer.
El desencadenante apoptótico que transmite señales entre los reguladores y los efectores se controla
mediante el contrapeso de los miembros pro y antiapoptóticos de la familia de proteínas reguladoras Bcl-2.
El Bcl-2, junto a (Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1) son inhibidores de la apoptosis, que actúan al unirse y suprimir 2
proteínas desencadenantes proapoptóticas (Bax y Bak); incrustadas en la membrana externa mitocondrial
(MME). Cuando se liberan de la inhibición por sus parientes antiapoptóticos, Bax y Bak interrumpen la
integridad de la MME, causando la liberación de proteínas de señalización proapoptóticas, la más
importante es el citocromo c. El citocromo c liberado activa una cascada de caspasas que a través de sus
actividades proteolíticas inducen los múltiples cambios celulares asociados con el programa apoptótico. Bax
y Bak comparten dominios de interacción proteína-proteína, denominados motivos BH3, con las proteínas
similares a Bcl-2 antiapoptóticas que median sus diversas interacciones físicas. Las proteínas "solo BH3"
actúan interfiriendo con las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 o estimulando directamente a los miembros
proapoptóticos de esta familia.
El sensor de daño de ADN que funciona a través del supresor de tumores TP53; TP53 induce la apoptosis al
regular la expresión de las proteínas Noxa y Puma BH3, lo que responde a niveles sustanciales de roturas de
ADN y otras anomalías cromosómicas. Alternativamente, la señalización insuficiente del factor de
supervivencia (Ej., niveles inadecuados de IL-3 en linfocitos o del factor de crecimiento tipo insulina 1/2 [Igf1
/ 2] en las c. epiteliales) puede provocar la apoptosis a través de una proteína de BH3 llamada Bim. Otra
causa implica la señalización hiperactiva de ciertas oncoproteínas, como Myc, que desencadena la apoptosis
(en parte a través de Bim y otras proteínas solo BH3) a menos que esté compensada por factores
antiapoptóticos.

Las células tumorales tienen muchas estrategias para evitar la apoptosis. 1. Pérdida de la función supresora
de tumores TP53. Alternativamente 2. ↑ la expresión de los reguladores antiapoptóticos (Bcl-2, Bcl-xL) o de
las señales de supervivencia (Igf1 / 2) 3. ↓ los factores proapoptóticos (Bax, Bim, Puma), o al cortocircuito
Vía de muerte inducida por ligando extrínseco.
LA AUTOFAGIA MEDIA TANTO LA SUPERVIVENCIA DE LAS CÉLULAS TUMORALES

COMO LA MUERTE
La autofagia es una respuesta fisiológica celular que opera a niveles basales bajos, pero puede elevarse en
ciertos estados de estrés celular, principalmente por deficiencia de nutrientes. El programa autofágico
permite que las células descompongan los orgánulos celulares, como ribosomas y mitocondrias, para que los
catabolitos resultantes se reciclen y se usen para la biosíntesis y metabolismo energético. Las vesículas
intracelulares → autofagosomas, envuelven orgánulos intracelulares y luego se fusionan con lisosomas en
los que se produce la degradación. De esta manera, se generan metabolitos de bajo peso molecular que
apoyan la supervivencia en los ambientes estresados y con pocos nutrientes que experimentan muchas
células cancerosas.
La maquinaria de autofagia tiene componentes reguladores y efectores. Entre estos últimos se están las
proteínas que median la formación del autofagosoma y el suministro a los lisosomas. Hay intersecciones
entre los circuitos reguladores que rigen la autofagia, la apoptosis y la homeostasis celular. Ej., la vía de
señalización que involucra las quinasas PI3-quinasa, AKT y mTOR, cuando las señales de supervivencia son
insuficientes, la vía de señalización de PI3K se regula a la baja, produciendo autofagia y / o la apoptosis.
Otra interconexión entre estos 2 programas reside en la proteína Beclin-1 que es miembro de la subfamilia
sólo de BH3 de proteínas reguladoras apoptóticas, y su dominio BH3 le permite unirse a las proteínas Bcl-2 /
Bcl-xL. Las BH3 acopladas al sensor de estrés pueden desplazar a Beclin-1 de su unión con Bcl-2 / Bcl-xL, lo
que permite que Beclin-1 liberado desencadene la autofagia, al igual que pueden liberar Bax y Bak
proapoptóticos para desencadenar la apoptosis. Por lo tanto, las BH3 transversales (Bid, Bad, Puma, et al.)
pueden inducir apoptosis y / o autofagia dependiendo del estado fisiológico de la célula.
Los ratones que tienen alelos inactivados del gen Beclin-1 u otros componentes de la maquinaria de
autofagia tienen mayor susceptibilidad al cáncer. Esto sugiere que la inducción de autofagia puede servir
como barrera para la tumorigénesis que puede operar independientemente o junto con la apoptosis. En
consecuencia, la autofagia debe evitarse durante el desarrollo del tumor.
La falta de nutrientes, radioterapia y ciertos fármacos citotóxicos pueden inducir niveles elevados de
autofagia que son citoprotectores para las células cancerosas, lo que perjudica, las acciones destructivas de
estas situaciones que inducen estrés. Las células cancerosas con estrés severo pasan a través de la autofagia
a un estado de latencia reversible, esto permite la persistencia y el recrecimiento eventual de algunos
tumores de última generación luego del tratamiento con agentes anticancerosos potentes. Por lo que, la
autofagia parece tener efectos conflictivos sobre las células tumorales y la progresión del tumor.
LA NECROSIS TIENE UN POTENCIAL PROINFLAMATORIO Y PROMOTOR DE TUMORES

Las células necróticas se hinchan, explotan y liberan su contenido en el microentorno. Siempre se ha visto
como muerte orgánica, forma de agotamiento y descomposición de todo el sistema. Ahora se agrega, que
está bajo control genético en ciertas circunstancias, siendo no aleatorio y no dirigido.
La necrosis libera señales proinflamatorias en el microentorno del tejido circundante, con las que puede
reclutar células inflamatorias del sistema inmunológico, cuya función específica es examinar la extensión del
daño tisular y eliminar restos necróticos asociados. En el caso de las neoplasias, se indica que las células

inflamatorias inmunes pueden promover activamente tumores, ya que son capaces de fomentar la
angiogénesis, la proliferación de células cancerosas y la invasividad. Además, las células necróticas pueden
liberar factores reguladores bioactivos, como la IL-1a → estimula directamente a las células viables vecinas
para que proliferen, con el potencial de facilitar la progresión neoplásica. En consecuencia, la muerte celular
necrótica, puede contrarrestar la hiperproliferación asociada al cáncer, puede en última instancia hacer más
daño que bien. Las neoplasias incipientes y los tumores potencialmente invasivos y metastásicos pueden
beneficiarse de cierto grado de muerte celular necrótica, para reclutar células inflamatorias que promueven
tumores que traen factores estimulantes del crecimiento a las células sobrevivientes dentro de estos
crecimientos.
PERMITIENDO LA INMORTALIDAD REPLICATIVA

Las células cancerosas requieren un potencial replicativo ilimitado para generar tumores macroscópicos.
Deben ocurrir 2 procesos: senescencia → paso irreversible a un estado no proliferativo pero viable y crisis →
implica la muerte celular. Cuando las células se propagan en el cultivo, los ciclos repetidos de división llevan
a senescencia y luego, para las células que la evitan, una fase de crisis, donde la gran mayoría de la población
muere. Si sobreviven a la crisis y exhiben un potencial replicativo ilimitado, esto se llama inmortalización.
Los telómeros se relacionan con la capacidad de proliferación ilimitada. Están compuestos por múltiples
repeticiones de hexanucleótidos en tándem, se acortan progresivamente en las células no inmortalizadas
que se propagan en el cultivo, perdiendo finalmente la capacidad de proteger los extremos de los ADN
cromosómicos de las fusiones de extremo a extremo; tales fusiones generan cromosomas dicéntricos
inestables cuya resolución resulta en una mezcla de cariotipo que amenaza la viabilidad celular. En
consecuencia, la longitud del ADN telomérico en una célula determina cuántas generaciones de células
sucesivas puede atravesar su progenie antes de que los telómeros se erosionen en gran medida, pierdan sus
funciones protectoras y se entre en crisis.
La telomerasa, la ADN polimerasa especializada (agrega segmentos de repetición de telómeros a los

extremos del ADN telomérico) está casi ausente en las células no inmortalizadas, pero se expresa a niveles
funcionalmente significativos en el (90%) de células inmortalizadas espontáneamente, como las células
cancerosas. Al extender el ADN telomérico, la telomerasa es capaz de contrarrestar la erosión progresiva de
los telómeros. La presencia de actividad de la telomerasa, se correlaciona con una resistencia a la inducción
de senescencia y crisis / apoptosis.
Las dos barreras a la proliferación, la senescencia y la crisis / apoptosis, se han racionalizado como defensas
anticancerosas cruciales, desplegadas para impedir el desarrollo de clones de células preneoplásicas y
francamente neoplásicas. La eventual inmortalización de células que proceden a formar tumores se ha
atribuido a su capacidad para mantener el ADN telomérico en longitudes suficientes para evitar
desencadenar la senescencia o la apoptosis.
REEVALUANDO LA SENESCENCIA REPLICATIVA

El mantenimiento de los telómeros ha sido cada vez más fundamentado como condición crítica para el
estado neoplásico celular. Sin embargo, recientes experimentos han revelado que la inducción de la
senescencia en ciertos cultivos celulares, se puede ver atrasada e incluso eliminada debido a mejoras en las
condiciones de cultivo celular. En contraste, se ha visto en ratones genéticamente modificados, que carecen
de telomerasa, tienen un acortamiento de los telómeros que pueden derivar células premalignas en un
estado de senescecia que contribuye a la tumorigénesis atenuada en estos ratones destinados a desarrollar
formas particulares de cáncer.

Cabe destacar que un desbalance o desequilibrio en la vía de señalización oncogénica y un acortamiento de
los telómeros, pueden producir células con morfología senescente, lo cual puede llegar hacer un mecanismo
en contra de las neoplasias, funcionando como barrera protectora en frente de la expansión neoplásica.
LA ACTIVACIÓN RETRASADA DE LA TERLOMERASA PODRIA LIMITAR Y AYUDAR A LA

PROGRESION NEOPLASICA
Existe evidencia de que los clones de células cancerosas incipientes a menudo experimentan una crisis
inducida por la pérdida de telómeros durante el curso de la progresión tumoral, debido a su incapacidad
para expresar niveles significativos de telomerasa. Se han documentado telómeros erosionados en células
premalignas. Estas células han pasado por una serie de divisiones sustanciales que acortan los telómeros
durante su evolución desde células de origen completamente normal. En consecuencia, el desarrollo de
algunas neoplasias puede ser abortada por esta crisis de telómeros, mucho antes de que logren convertirse
en neoplasias macroscópicas.
En contraste, la ausencia del TP53 puede permitir que otras neoplasias incipientes sobrevivan a la erosión
inicial de los telómeros y los ciclos de rotura-fusión-puente (BFB) del cromosoma acompañante. Las
alteraciones genómicas resultantes de estos ciclos BFB sirven para aumentar la mutabilidad del genoma y
acelerar la adquisición de oncogenes mutantes y genes supresores de tumores.
Las lesiones premalignas no expresan niveles significativos de telomerasa y son marcadas por el
acortamiento de los telómeros y las aberraciones cromosómicas no clonales. A diferencia de los carcinomas
que manifiestan expresión de telomerasa concordantemente con la reconstrucción de los telómeros más
largos y la fijación (a través decrecimiento clónico) de los cariotipos aberrantes que se adquieren después de
la falla del telómero, pero antes de la adquisición de la actividad de la telomerasa. La adquisición tardía de la
función de la telomerasa sirve para generar mutaciones promotoras de tumores, mientras que su posterior
activación estabiliza el genoma mutante y confiere el replicativo ilimitado.
NUEVAS FUNCIONES DE LA TELOMERASA

La telomerasa fue descubierta debido a su capacidad para alargarse y mantener el ADN telomérico. También
se ha descubierto en los últimos anos que esta ejerce funciones que son relevantes para la proliferación
celular. En diversos estudios se han revelado las funciones no canónicas (lo habitual o tradicional) de la
telomerasa, de manera particular la subunidad TERT de su proteína. Incluso en algunos casos se han
descubierto funciones novedosas donde la telomerasa ha perdido la capacidad de funcionar como enzima.
Entre la creciente lista de funciones teloméricas independientes de la enzimática de TERT / telomerasa, se

encuentra la capacidad de TERT para amplificar la señalización mediante la vía Wnt, al servir como cofactor
del complejo de factores de transcripción de la b-catenina / LEF. Otros de los efectos adscritos
independientes de los telómeros incluyen, una mejora demostrable de la proliferación celular y / o
resistencia a la apoptosis, participación en la reparación de daños en el ADN, y una función de la ARN
polimerasa dependiente de ARN. Consistente con estos roles más amplios, TERT puede encontrarse asociado
con la cromatina en múltiples sitios a lo largo de los cromosomas, no solo en los telómeros. Por lo tanto, el
mantenimiento de telómeros está demostrando ser el más destacado de una serie de funciones diversas a
las que TERT contribuye.
INDUCIENDO LA ANGIOGENESIS
Al igual que los tejidos normales, los tumores requieren sustento en forma de nutrientes y oxígeno, así como
la capacidad de excretar residuos metabólicos y dióxido de carbono. Durante la embriogénesis, el desarrollo
de la vasculatura. Implica el nacimiento de nuevas células endoteliales y su ensamblaje. en tubos
(vasculogénesis) además de la brotación (angiogénesis) de buques nuevos a partir de los existentes. En el

adulto, como parte de procesos fisiológicos como en la curación de heridas y el ciclo reproductivo femenino,
la angiogénesis está activa, pero solo de forma transitoria. Por el contrario, durante la progresión del tumor,
casi siempre se activa un “interruptor angiogénico” el cual permanece encendido, causando que de la
vasculatura normalmente inactiva broten continuamente nuevos vasos que ayuden a sostener la expansión.
Un conjunto convincente de evidencia indica que el interruptor angiogénico se rige por factores
compensatorios que inducen u oponerse a la angiogénesis. Algunos de estos reguladores angiogénicos son
proteínas de señalización que se unen a la superficie de receptores celulares estimulantes o inhibitorios
mostrados por las células endoteliales vasculares. Los prototipos conocidos de inductores e inhibidores de la
angiogénesis. son el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y la trombospondina 1 (TSP-1),
respectivamente.
El gen VEGF-A codifica los ligandos que están involucrados en la orquestación del crecimiento nuevo de
vasos sanguíneos durante el período embrionario y postnatal y luego en la supervivencia homeostática de
endoteliales células, así como en situaciones fisiológicas y patológicas en el adulto. La señalización del VEGF
está regulado en múltiples niveles a través de tres receptores tirosina quinasas (VEGFR-1–3). Por lo tanto, la
expresión del gen VEGF puede ser regulada tanto por la hipoxia como por la señalización oncogénica.
Además, los ligandos de VEGF pueden ser secuestrados en la matriz extracelular en formas latentes que
están sujetas a liberación y activación, por proteasas que degradan la matriz extracelular (por ejemplo,
MMP-9). Además, otros señalizadores proangiogénicos, como los miembros de la familia del factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF), han sido implicados en el mantenimiento de la angiogénesis.
TSP-1, un contrapeso clave en el interruptor angiogénico, también se une a los receptores transmembrana
mostrados por las células endoteliales y por lo tanto evoca señales supresoras que pueden contrarrestar los
estímulos proangiogénicos. Los vasos sanguíneos producidos dentro de los tumores por activación crónica
angiogénica y una mezcla desequilibrada de señales proangiogénicas son típicamente aberrantes. La
neovasculatura del tumor está marcada por brotes capilares precoces, vasos distorsionados y agrandados,
flujo de sangre errático, microhemorragias, fugas y niveles anormales de proliferación de células endoteliales
y apoptosis.
La angiogénesis se induce sorprendentemente temprano durante las múltiples etapas del desarrollo de
cánceres invasivos tanto en modelos animales y en los humanos. Históricamente, la angiogénesis se concibió
como importante sólo cuando se habían formado tumores macroscópicos de rápido crecimiento, pero datos
más recientes indican que la angiogénesis también contribuye a la fase microscópica premaligna de la
progresión neoplásica, consolidando aún más su estado como un distintivo integral del cáncer
GRADUACIONES DEL INTERRUPTOR ANGIOGÉNICO

Una vez que se ha activado la angiogénesis, los tumores exhiben diversos patrones de neovascularización.
֎ Algunos tumores, incluidos los tipos altamente agresivos como los adenocarcinomas ductales
pancreáticos, están hipovascularizados y pueden ser incluso antiangiogénicos.
֎ Muchos otros tumores, incluidos los carcinomas neuroendocrinos pancreáticos y renales humanos, son
altamente angiogénicos y, por consiguiente, están vascularizados.
Hay un disparo inicial del interruptor angiogénico en el desarrollo de un tumor y es seguido por una
intensidad variable de neovascularización en curso, la cual se controla por un reóstato biológico complejo
que involucra tanto a las células cancerosas como al microambiente estromal asociado.
El mecanismo de lugar puede variar en su forma, incluso aunque el resultado neto sea una señal inductiva
común (por ejemplo, VEGF). En algunos tumores, los oncogenes dominantes dentro de las células tumorales,

como Ras y Myc, pueden aumentar la expresión de los factores angiogénicos, mientras que, en otros, tales
señales inductivas son producidas indirectamente por las células inmunes inflamatorias.
LOS INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS ENDÓGENOS PRESENTAN BARRERAS

NATURALES A LA ANGIOGÉNESIS TUMORAL
֎ La TSP-1 y los fragmentos de plasmina (angiostatina) y colágeno tipo 18 (endostatina) pueden actuar como
inhibidores endógenos de la angiogénesis.
֎ Existen otros agentes que se derivan de la escisión proteolítica de proteínas estructurales que no son
reguladores angiogénicos y pueden estar en la circulación de sujetos normales.
֎ Se han retirado del genoma de ratones genes que codifican varios inhibidores de la angiogénesis
endógena sin mayores consecuencias fisiológicas; por el contrario, si los niveles circulantes de un inhibidor
endógeno aumentan genéticamente, el crecimiento del tumor se ve afectado.
֎ Estos inhibidores endógenos, además, modulan la angiogénesis transitoria durante la remodelación del
tejido y la cicatrización de heridas. También pueden actuar como barreras intrínsecas a la inducción y/o
persistencia de la angiogénesis por neoplasias.
LOS PERICITOS SON COMPONENTES IMPORTANTES DE LA NEOVASCULATURA

TUMORAL
֎ Los pericitos son células de soporte que se adhieren estrechamente a las superficies externas de los tubos
endoteliales en la vasculatura de tejido normal, donde brindan un importante soporte mecánico y fisiológico
a las células endoteliales.
֎ Los pericitos igualmente están asociados, aunque de manera general, con la neovasculatura de la mayoría
de los tumores, si no todos. Además, son importantes para el mantenimiento de una neovasculatura
funcional del tumor.
UNA VARIEDAD DE CÉLULAS DERIVADAS DE LA MÉDULA ÓSEA CONTRIBUYE A LA

ANGIOGÉNESIS TUMORAL
֎ Estas células derivadas de la MO incluyen células del sistema inmunitario innato, en particular macrófagos,
neutrófilos, mastocitos y progenitores mieloides, que infiltran lesiones premalignas y tumores progresivos y
se ensamblan en los márgenes de dichas lesiones, ayudando así a disparar el interruptor angiogénico en
tejido previamente inactivo y a mantener la angiogénesis en curso asociada con el crecimiento del tumor,
además de facilitar la invasión local.
֎ Además, pueden ayudar a proteger la vasculatura de los efectos de los fármacos dirigidos a la señalización
de células endoteliales.
֎ En ciertos casos, se ha observado que varios tipos de "células progenitoras vasculares" derivadas de la
médula ósea han migrado a lesiones neoplásicas y se intercalan en la neovasculatura, como pericitos o
células endoteliales.
ACTIVANDO LA INVASIÓN Y METÁSTASIS

Estaba claro que a medida que surgían los carcinomas de los tejidos epiteliales progresaron a grados
patológicos superiores de malignidad, reflejada en invasión local y metástasis a distancia, las células

cancerosas asociadas típicamente desarrollaron alteraciones en su forma, así como en su apego a otras
células
y para la matriz extracelular (MEC).
La alteración mejor caracterizada involucró la pérdida por células de carcinoma de E-cadherina, una
molécula de adhesión célula a célula clave. Formando uniones adherentes con células epiteliales adyacentes,
la E- cadherina ayuda a ensamblar el epitelio de hojas de células y mantener la quiescencia de las células
dentro de estas hojas El aumento de la expresión de E-cadherina estaba bien establecido. Como antagonista
de la invasión y metástasis, mientras que la reducción. De su expresión era conocido por potenciar estos
fenotipos. La disminución de la frecuencia observada y la inactivación mutacional ocasional de E-cadherina
en carcinomas humanos proporcionaron un fuerte soporte para su papel como supresor clave de esta
capacidad de sello.
Además, la expresión de los genes que codifican otras moléculas de adhesión de célula a célula y de célula a
ECM se puede alterar de forma demostrable en algunos carcinomas altamente agresivos, y los que favorecen
la citostasis suelen estar regulados a la baja. A la inversa, la adherencia de las moléculas normalmente
asociadas con las migraciones celulares que se producen durante la embriogénesis y la inflamación a
menudo están reguladas al alza. Por ejemplo, la N-cadherina, que normalmente se expresa en las neuronas
migratorias y las células mesenquimales durante la organogénesis, se regula al alza en muchas células de
carcinoma invasivo.
El proceso de invasión y metástasis en varios pasos se ha esquematizado como una secuencia de pasos
discretos, a menudo denominada cascada de metástasis e invasión. Esta representación prevé una sucesión
de cambios biológicos celulares, comenzando con la invasión local, luego la penetración de las células
cancerosas en los vasos sanguíneos y linfáticos cercanos, el tránsito de las células cancerosas a través de
los sistemas linfático y hematógeno, seguido por el escape de las células cancerosas de la luminaria de tales
vasos en el parénquima de tejidos distantes (extravasación), la formación de pequeños nódulos de células
cancerosas (micrometástasis), y finalmente el crecimiento de lesiones micrometastásicas en tumores
macroscópicos, este último paso se denomina "colonización".
EL PROGRAMA EMT REGULA AMPLIAMENTE LA INVASION Y LA METASTASIS

Un programa regulador del desarrollo, denominado “transición-epitelial mesenquimática” (EMT), se ha
implicado de manera prominente como un medio por el cual las células epiteliales transformadas pueden
adquirir la capacidad de invadir, resistir la apoptosis y diseminar. Al cooptar un proceso involucrado en varios
pasos de la morfogénesis embrionaria y la cicatrización de heridas, las células de carcinoma pueden adquirir
simultáneamente varios atributos que permiten la invasión y la metástasis. Este programa multifacético de
EMT puede activarse de forma transitoria o estable, y en diferentes grados, por células de carcinoma
durante el curso de invasión y metástasis.
Un conjunto de factores transcripcionales que actúan pleiotrópicamente, incluyendo Snail, Slug, Twist, y Zeb1
/ 2, organizan el EMT y los relacionados procesos migratorios durante la embriogénesis; la mayoría fueron
inicialmente identificado por la genética del desarrollo. Entre las características biológicas celulares evocadas
por tales factores de transcripción se encuentran la pérdida de las uniones adherentes y la conversión
asociada de una morfología poligonal/epitelial a una espinosa/fibroblástica, la expresión de enzimas
degradadoras de la matriz, la motilidad aumentada y la resistencia aumentada a la apoptosis, todos los
rasgos Implicado en los procesos de invasión y metástasis. Varios de estos factores de transcripción pueden
reprimir directamente la expresión de genes de la E-cadherina, privando así a las células epiteliales
neoplásicas de este supresor clave de la motilidad y la invasividad.
La evidencia disponible sugiere que estos factores de transcripción se regulan entre sí, así como conjuntos
superpuestos de genes diana. La evidencia de la genética del desarrollo indica que las señales contextuales
recibidas de las células vecinas en el embrión participan en la activación de la expresión de estos factores de

transcripción en aquellas células destinadas a pasar a través de un EMT. De manera análoga, la evidencia
creciente sugiere que las interacciones heterotípicas de células cancerosas con células estromales asociadas
a tumores adyacentes pueden inducir la expresión de fenotipos de células malignas que se sabe que están
coreografiad por uno o más de estos reguladores transcripcionales. Por otra parte, las células del cáncer en
los márgenes invasivos de ciertos carcinomas se ha visto que han sufrido un EMT, lo que sugiere que las
células de estos canceres están sujetas a estímulos microambientales distintos de los recibidos por células
cancerosas localizadas en los núcleos de estas lesiones.
Aunque la evidencia aún es incompleta, parece que Los factores de transcripción que inducen EMT son
capaces de orquestar la mayoría de los pasos de la cascada invasión-metástasis, salvo el paso final de la
colonización.
LAS CONTRIBUCIONES HETEROTÍPICAS DE LAS CÉLULAS ESTROMALES A LA INVASIÓN

Y METÁSTASIS
Cada vez es más evidente que las interferencias entre las células cancerosas y las células del estroma
neoplásico están involucradas en la adquisición capacidad para el crecimiento invasivo y la metástasis. Dicha
señalización puede afectar a las células del carcinoma y actuar para alterar sus capacidades de sello como se
sugiere encima. Por ejemplo, las células madre mesenquimales (MSC) presentes en el estroma tumoral se ha
encontrado que secreta CCL5 / RANTES en respuesta a las señales liberadas por las células cancerosas; CCL5
entonces actúa recíprocamente en las células cancerosas para estimular el comportamiento invasivo.
Los macrófagos en la periferia del tumor pueden fomentar la invasión local al suministrar enzimas que
degradan la matriz, como las metaloproteinasas y las cisteínas proteasas de catepsina. En un sistema
modelo, los macrófagos que promueven la invasión son activados por la IL-4 producida por las células
cancerígenas.
Y en un modelo experimental de cáncer de mama metastásico, los macrófagos asociados a tumores (TAM)
suministran el factor de crecimiento epidérmico (EGF) a las células de cáncer de mama, mientras que las
células cancerosas estimulan recíprocamente macrófagos con CSF-1. Sus interacciones concertadas facilitan
extravasación en el sistema circulatorio y diseminación metastásica de las células cancerosas.
Observaciones como éstas indican que los fenotipos de alto grado de malignidad no surgen de forma
estrictamente de una manera celular autónoma y que su manifestación no puede entenderse únicamente a
través de análisis de genomas de células tumorales. Una importante implicación, aún sin probar, es que la
capacidad de negociar la mayor parte de los pasos de la cascada invasión-metástasis pueden ser adquiridos
en ciertos tumores sin el requisito de la asociación de las células cancerosas que sufren mutaciones
adicionales más allá de las que fueron necesarios para la formación de tumores primarios.
LA PLASTICIDAD EN EL PROGRAMA DE CRECIMIENTO INVASIVO

El papel de las señales contextuales en la inducción de una capacidad de crecimiento invasivo (a menudo a
través de un EMT) implica la posibilidad de reversibilidad, ya que las células cancerosas que se diseminaron
desde un tumor primario a un sitio de tejido más distante ya no pueden beneficiarse del estroma activado y
la invasión / señales inductoras de EMT que experimentaron mientras residían en el tumor primario; en
ausencia de una exposición continua a estas señales, las células de carcinoma pueden revertir en sus nuevos
hogares a un estado no invasivo. Por lo tanto, las células de carcinoma que se han sometido a una EMT
durante la invasión inicial y la diseminación metastásica pueden pasar por el proceso inverso, denominada
transición mesenquimatosa-epitelial (MET). Esta plasticidad puede resultar en la formación de nuevas
colonias de tumores de células de carcinoma que muestran una histopatología similar a las de las células de
carcinoma en el tumor primario que nunca se sometieron a una EMT simplista; en cambio, en muchos casos,
las células cancerosas pueden ingresar en un programa de EMT solo parcialmente, adquiriendo así nuevos
rasgos mesenquimales mientras continúan expresando rasgos epiteliales residuales. Además, la noción de
que las
células cancerosas pasan de manera rutinaria a través de un programa completo de EMT probablemente sea
simplista; en cambio, en muchos casos, las células cancerosas pueden ingresar en un programa de EMT solo
parcialmente, adquiriendo así nuevos rasgos mesenquimales mientras continúan expresando rasgos
epiteliales residuales.
FORMAS DISTINTIVAS DE INVASION PODRÍAN REPRESENTAR DISTINTOS TIPOS DE

CANCER
El programa de EMT (transición epitelial a mesenquimatosa) regula la invasividad mesenquimal. Existen 2
tipos de invasiones que participan en la invasión de células cancerosas:
1. Invasión colectiva: Involucra nódulos de células cancerígenas que avanzan en masa hacia los tejidos
adyacentes. Ej.: carcinomas de células escamosas. Estos cánceres no suelen ser metastásicos, por lo tanto,
no tienen los atributos necesarios para la misma.
2. Invasión ameboide: Las células cancerosas se deslizan a través de los intersticios en la matriz extracelular
a diferencia de la invasión mesenquimática como la colectiva, a esto se le llama “plasticidad morfológica”.
-No se sabe si estas células cancerosas participan en las formas de invasión...
Las células inflamatorias facilitan la invasión de las células cancerígenas al unirse a los límites de los tumores
produciendo extracelularidad. Las células cancerosas pueden secretar quimioatrayentes para reclutar las
células inflamatorias proinvasivas en vez de producir enzimas que degraden la matriz
LA COMPLEJIDAD DESALENTADORA DE LA COLONIZACION METASTASICA

La metástasis se divide en 2 fases:
1. La diseminación física de las células cancerosas del tumor primario a los tejidos distantes.
2. La adaptación de estas células a las células extrañas que logran un crecimiento de micrometástasis en
tumores macroscópicos.
La colonización no está estrictamente asociada a la diseminación física, ya que hay pacientes con
micrometástasis que se diseminaron con éxito pero que nunca progresaron a tumores metástasicos
macroscópicos.
En algunos canceres, los tumores primarios liberan factores supresores sistémicos que hacen que la
micrometástasis permanezca latente. El cáncer de mama y el melanoma se pueden convertir en metástasis
macroscópicas luego de una extirpación quirúrgica o la destrucción farmacológica de un tumor primario. Las
micrometástasis pueden carecer de otras capacidades distintivas necesarias para un crecimiento vigoroso
como la capacidad de activar la angiogénesis.
Mecanismos de latencia:
*Muchas de aquellas metástasis latentes que no progresan a un tumor macroscópico es porque no pueden
activar la angiogénesis tumoral.
*La falta de nutrientes puede llevar a las células a una autofagia intensa que hace que las células cancerosas
se contraigan y se vuelvan latente, estas pueden volver a su estado normal (proliferar y crecer) si su
microentorno adquiere nutrientes.
*Señales de crecimiento incrustado en la matriz extracelular del tejido normal de acciones supresoras de
tumores del SI.

Las células cancerosas pueden necesitar muchos programas de colonización distintos debido a su mal
adaptación en el microambiente del tejido. Estos programas pueden ser dictado por el tipo de células
cancerosas diseminadora y la naturaleza del microentorno del tejido donde se lleva a cabo la colonización.
-La diseminación metastásica es el último paso de progresión de tumores primarios.
-Las células pueden diseminarse muy temprano dispersándose a partir de lesiones premalignas
aparentemente no invasivas.
-La micrometástasis puede generarse a partir de tumores primarios que no son invasivos pero que poseen
una neovasculatura que carece de integridad luminal.
La capacidad de las células cancerosas de colonizar tejidos extraños como tumores macroscópicos puede
surgir durante la formación del tumor primario como resultado de la trayectoria del desarrollo de un tumor
antes de cualquier diseminación, de manera que las células tumorales primarias que ingresen a la circulación
están dotadas de la capacidad de colonizar tejidos distantes.
Los programas de colonización de tejido específico se pueden desarrollar por la presión selectiva sobre las
células cancerosas ya diseminadas para adaptarse a microambientes de tejidos extraños. Estas pueden
colonizar nuevos lugares y tumores primarios.
Esto se da en metástasis del cáncer pancreático. Los fenotipos y los programas de expresión génica
subyacentes de las poblaciones de células cancerosas (y de las células madre cancerosas analizadas a
continuación) dentro de los tumores primarios pueden modificarse significativamente por la migración
inversa de su progenie metastásica distante. Otra noción en el proceso de autosiembra es que el estroma de
apoyo que surge en un tumor primario y contribuye a su adquisición de rasgos malignos puede proporcionar
intrínsecamente un lugar hospitalario para la resiembra y la colonización mediante la circulación de células
cancerosas que emanan de lesiones metastásicas.
LA PROGRAMACIÓN DE CAPACIDADES DISTINTIVAS MEDIADA POR CIRCUITOS

INTRACELULARES
En el año 2000, se presentó una metáfora: numerosas moléculas de señalización que afectan a las células
cancerosas funcionan como nodos y ramas de circuitos integrados elaborados; estos son derivados
reprogramados de los circuitos que operan en células normales.
El circuito integrado intracelular se puede segmentar en subcircuitos distintos, en las que cada uno puede
soportar una propiedad biológica-celular discreta en células normales y se reprograma para implementar
una capacidad distintiva en células cancerosas.
Ciertos eventos oncogénicos pueden afectar a múltiples capacidades (señalización proliferativa,

metabolismo energético, angiogénesis, invasión y supervivencia), como el RAS mutantes y el MYC regulado
al alza.
3. CARACTERISTICAS HABILITANTES Y CARACTERÍSTICAS DISTINTIVAS EMERGENTES

Concepto de las características distintivas del cáncer: Son capacidades funcionales adquiridas que permiten
que las células cancerosas sobrevivan, proliferen y se diseminen. La adquisición de estas funciones se debe a
2 características habilitadoras:

1. El desarrollo de la inestabilidad genómica en las células cancerosas: Genera mutaciones aleatorias que
incluyen reordenamientos cromosómicos como los raros cambios genéticos que pueden orquestar
capacidades distintivas.
2. El estado inflamatorio de lesiones premalignas y francamente malignas que son impulsadas por células
del SI: Algunas sirven para promover la progresión del tumor a través de varios medios.
Se le agregan 2 atributos más para el desarrollo del cáncer:
1. Reprogramación del metabolismo de la energía celular: Para respaldar el crecimiento y la

proliferación celular continua, reemplazando el programa metabólico que opera en la mayoría de los
tejidos normales y alimenta las operaciones fisiológicas de las células asociadas.
2. Evasión actica por las células cancerosas del ataque y la eliminación por células inmunitarias: Se
resalta los roles dicotómicos de un SI que antagoniza y mejor el desarrollo y progresión del tumor.
UNA CARACTERISTICA HABILITANTE: LA INESTABILIDAD DEL GENOMA Y LA MUTACIÓN

Ciertos genotipos mutantes confieren una ventaja selectiva en los subclones de células, lo que permite su
crecimiento y eventual dominio en un entorno de tejido local. En consecuencia, la progresión tumoral en
varias etapas puede representarse como una sucesión de expansiones clonales, cada una de las cuales se
desencadena por la adquisición al azar de un genotipo mutante habilitante.
Debido a los fenotipos hereditarios, por ejemplo, la inactivación del tumor los genes supresores también
pueden adquirirse a través de mecanismos epigenéticos, como la metilación del ADN y las modificaciones de
histonas. Algunas expansiones clonales pueden desencadenarse por cambios no mutativos que afectan la
regulación de la expresión génica. La extraordinaria capacidad de los sistemas de mantenimiento del
genoma para detectar y resolver defectos en el ADN asegura que las tasas de mutación espontánea suelen
ser muy bajas durante cada generación de célula.
En el curso de la adquisición de la lista de genes mutantes necesarios para orquestar la tumorigénesis, las
células cancerosas a menudo aumentan las tasas de mutación. Esta mutabilidad se logra por:
• una mayor sensibilidad a los agentes mutagénicos
• una descomposición en uno o varios componentes de la maquinaria de mantenimiento genómico
• o ambos.
La acumulación de mutaciones puede ser acelerada. Por lo que se tiene al TP53 como vigilante del genoma.
Una amplia gama de defectos que afectan a diversos componentes de la maquinaria de mantenimiento del
ADN o "cuidadoras" del genoma.
Los defectos en estos genes incluyen: aquellos cuyos productos están involucrados en (1) detectar daño en el
ADN y activación de la maquinaria de reparación, (2) directamente, reparar el ADN dañado, y (3) inactivar o
interceptar las moléculas mutagénicas antes de que hayan dañado el ADN. Desde una perspectiva genética,
estos genes se comportan como los genes supresores de tumores, en que sus funciones pueden perderse
durante el curso de la progresión del tumor, ya sea a través de la inactivación de mutaciones o a través de la
represión epigenética.
Otra fuente importante de inestabilidad genómica asociada a tumores es la pérdida de los telómeros en el
ADN en muchos tumores, lo cual genera inestabilidad cariotípica asociada amplificación y eliminación de
segmentos cromosómicos. Cuando se plantea de esta manera, la telomerasa es más que un habilitador de la
capacidad de sello para el potencial replicativo ilimitado y también debe ser agregado a la lista de cuidadores

críticos responsables de mantener el genoma íntegro. Los genomas han proporcionado las demostraciones
más convincentes de mutaciones que alteran la función y de inestabilidad genómica durante la progresión
del tumor. El análisis de Hibridación genómica comparativa (CGH) documenta las pérdidas y ganancias del
número de copias del gen a través del genoma celular; este proporciona evidencia clara de pérdida de
control de la integridad del genoma.
Más recientemente, se han hecho posibles los primeros estudios que revelan patrones distintivos de
mutaciones del ADN en diferentes tipos de tumores. En un futuro no muy lejano, la secuenciación de
genomas completos de células cancerosas promete aclarar la prevalencia de mutaciones aparentemente
aleatorias dispersas en genomas de células cancerígenas. Así, las alteraciones genéticas recurrentes pueden
apuntan a un papel causal de mutaciones particulares en la patogénesis del tumor. Existe la conclusión de
que los defectos en el mantenimiento del genoma y las reparaciones son selectivamente ventajosos y por lo
tanto instrumentales.
UNA CARACTERÍSTICA HABILITANTE: INFLAMACIÓN PROMOTORA DE TUMORES

Los patólogos han reconocido que algunos tumores son densos infiltrados por células del sistema
inmunológico innato y adaptativo y, por tanto, reflejar las condiciones inflamatorias surgiendo en tejidos no
neoplásicos. Todo esto ha sido posible visualizarlo gracias a los novedosos marcadores, incluso mediante
técnicas de tinción histoquímica estándar.
Históricamente, tales respuestas inmunes se piensan que refleja un intento del sistema inmune para
erradicar tumores, y de hecho, hay evidencia creciente de antitumoral.
• Para el año 2000, ya existían indicios de que los tumores asociados a respuesta inflamatoria tenían efecto
de mejorar la tumorigénesis y la progresión.
• La inflamación puede contribuir a múltiples capacidades distintivas mediante el suministro de moléculas

bioactivas al microambiente tumoral, incluidos los factores de crecimiento que mantienen la señalización
proliferativa, factores de supervivencia que limitan la muerte celular, factores proangiogénicos,
modificadores de la matriz extracelular, enzimas que facilitan la angiogénesis, invasión y metástasis y señales
inductivas que conducen a la activación de EMT y otros programas de facilitación de distintivos.
• Es importante destacar que la inflamación es, en algunos casos, evidente en las etapas más tempranas de
la progresión neoplásica y es demostrable Capaces de fomentar el desarrollo de neoplasias incipientes.
• Las células inflamatorias pueden liberar sustancias químicas, notablemente las especies reactivas de
oxígeno, que son activamente mutagénicas para las células cancerígenas cercanas, lo que promueve y
acelera su evolución genética para que sean más malignas.
UNA CARACTERISTICA DISTINTIVA EMERGENTE: REPROGRAMAR EL METABOLISMO

ENERGÉTICO
La proliferación celular crónica y a menudo no implica no solo el control desregulado de la proliferación
celular sino también los ajustes correspondientes del metabolismo energético para alimentar el crecimiento
celular. En condiciones aeróbicas, las células normales procesan la glucosa, primero a piruvato a través de la
glucólisis en el citosol y luego a dióxido de carbono en las mitocondrias; en condiciones anaeróbicas, se
favorece la glucólisis y se envía relativamente poco piruvato a las mitocondrias que consumen oxígeno. Otto
Warburg observó por primera vez una característica anómala del metabolismo energético de las células
cancerosas: incluso en presencia de oxígeno, las células cancerosas pueden reprogramar su metabolismo de
la glucosa y,

por tanto, su producción de energía, al limitar su metabolismo energético a la glucólisis, lo que lleva a un
estado que se ha denominado "glucólisis aeróbica".
La existencia de este interruptor metabólico en las células cancerosas ha sido comprobada en las décadas
siguientes. Dicha reprogramación del metabolismo energético es aparentemente contraria a la intuición, ya
que las células cancerosas deben compensar la eficiencia 18 veces menor de la producción de ATP producida
por la glucólisis en relación con la fosforilación oxidativa mitocondrial. Lo hacen en parte mediante la
regulación al alza de los transportadores de glucosa, especialmente GLUT1, que aumenta sustancialmente la
importación de glucosa en el citoplasma. De hecho, se ha documentado un aumento notable de la captación
y la utilización de la glucosa en muchos tipos de tumores humanos, más fácilmente mediante la visualización
no invasiva de la captación de glucosa mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con un análogo
de glucosa radiomarcado (18F-fluorodeoxiglucosa, FDG) como informador.
Se ha demostrado que la alimentación glicolítica está asociada con oncogenes activados supresores (por
ejemplo, TP53), cuyas alteraciones en las células tumorales se han seleccionado principalmente por sus
beneficios al conferir las capacidades distintivas de la proliferación celular, evitar los controles citostáticos y
atenuar la apoptosis. Esta dependencia de la glucólisis puede acentuarse aún más en las condiciones
hipóxicas que operan dentro de muchos tumores: el sistema de respuesta a la hipoxia actúa
pleiotrópicamente para regular los transportadores de glucosa y múltiples enzimas de la vía glucolítica. Por
lo tanto, tanto la oncoproteína Ras como la hipoxia pueden aumentar independientemente los niveles de los
factores de transcripción HIF1a y HIF2a, que a su vez aumentan la glucólisis. Una razón funcional para el
cambio glucolítico en las células cancerosas ha sido difícil de alcanzar, dada la eficiencia relativamente baja
de generar ATP por glucólisis en relación con la fosforilación oxidativa mitocondrial.
Según una hipótesis, el aumento de la glucólisis permite el desvío de productos intermedios glicolíticos a
varias rutas biosintéticas, incluidas las que generan nucleósidos y aminoácidos; esto facilita, a su vez, la
biosíntesis de las macromoléculas y orgánulos necesarios para el ensamblaje de nuevas células. Además, el
metabolismo similar a Warburg parece estar presente en muchos tejidos embrionarios que se dividen
rápidamente, lo que sugiere una vez más un papel en el apoyo a los programas biosintéticos a gran escala
que se requieren para la proliferación de células activas.
Se ha encontrado que algunos tumores contienen dos subpoblaciones de células cancerosas que difieren en
sus vías de generación de energía. Una subpoblación consiste en células dependientes de la glucosa ("efecto
de Warburg") que secretan lactato, mientras que las células de la segunda subpoblación importan y utilizan
preferentemente el lactato producido por sus vecinos como su principal fuente de energía, empleando parte
del ciclo del ácido cítrico para hacerlo. Evidentemente, estas dos poblaciones funcionan simbióticamente: las
células cancerosas hipóxicas dependen de la glucosa como combustible y secretan el lactato como
desperdicio, que es importado y utilizado preferentemente como combustible por sus hermanos mejor
oxigenados. Aunque este modo provocativo de simbiosis intratumoral aún no se ha generalizado, la
cooperación entre las células secretoras de lactato y las que utilizan lactato para estimular el crecimiento
tumoral no es en realidad una invención de tumores, sino que refleja de nuevo la opción de un mecanismo
fisiológico normal, en este caso uno operando en el músculo. Además, se está haciendo evidente que la
oxigenación, que va desde la normoxia a la hipoxia, no es necesariamente estática en los tumores, sino que
fluctúa temporal y regionalmente, probablemente como resultado de la inestabilidad y organización caótica
de la neovasculatura asociada al tumor.
El metabolismo de la energía alterada está demostrando ser tan generalizado en las células cancerosas como
muchos de los otros rasgos asociados con el cáncer que se han aceptado como distintivos del cáncer. Esta
realización plantea la cuestión de si se desregula la energía celular el metabolismo es, por lo tanto, una
capacidad de sello distintivo de las células cancerosas que es tan fundamental como los seis sellos centrales

bien establecidos. De hecho, la redirección del metabolismo energético está en gran parte orquestada por
proteínas que intervienen de una u otra forma en la programación de las principales características del
cáncer.
Cuando se ve de esta manera, la glucólisis aeróbica es simplemente otro fenotipo que está programado por
oncogenes que inducen la proliferación.
Se han notificado mutaciones de activación (ganancia de función) en las enzimas isocitrato deshidrogenasa
1/2 (IDH) en el glioma y otros tumores humanos. Aunque estas mutaciones pueden haber sido seleccionadas
por clonación por su capacidad para alterar el metabolismo energético, hay datos confusos que asocian su
actividad con la oxidación y estabilidad elevadas de los factores de transcripción HIF-1, que a su vez podrían
afectar la estabilidad del genoma y la angiogénesis / invasión. respectivamente, borrando así las líneas de
demarcación fenotípica. Por lo tanto, actualmente, la designación del metabolismo energético
reprogramado como un distintivo emergente parece más apropiada, para resaltar tanto su importancia
evidente como los problemas no resueltos que rodean su independencia funcional de los distintivos
centrales.
UNA CARACTERISTICA DISTINTIVA EMERGENTE: EVADIR LA DESTRUCCIÓN INMUNE

Un segundo problema aún no resuelto que rodea a la formación de tumores involucra el papel que
desempeña el sistema inmunológico en resistir o erradicar la formación y progresión de neoplasias
incipientes, tumores en etapa tardía y micrometástasis. La teoría de larga data de la vigilancia inmune
propone que las células y los tejidos son monitoreados constantemente por un sistema inmune siempre
alerta, y que esta es responsable de reconocer y eliminar la gran mayoría de las células cancerosas
incipientes y, por lo tanto, los tumores nacientes. De acuerdo con esta lógica, los tumores sólidos que
aparecen de alguna manera han logrado evitar la detección por parte de los diversos brazos del sistema
inmunológico o han podido limitar el alcance de la destrucción inmunológica, evitando así la erradicación.
El papel del monitoreo inmunológico defectuoso de los tumores parece ser validado por los aumentos
notables de ciertos cánceres en individuos inmunocomprometidos. Sin embargo, la gran mayoría de estos
son cánceres inducidos por virus, lo que sugiere que gran parte del control de esta clase de cánceres
normalmente depende de reducir la carga viral en individuos infectados, en parte a través de la eliminación
de células infectadas por virus. Estas observaciones, por lo tanto, parecen arrojar poca luz sobre el posible
papel del sistema inmunitario en la limitación de la formación del> 80% de los tumores de etiología no viral.
En los últimos años, un creciente cuerpo de evidencia, tanto de ratones modificados genéticamente como de
epidemiología clínica, sugiere que el sistema inmunológico funciona como una barrera importante para la
formación y progresión de tumores, al menos en algunas formas de cáncer no inducido por virus. Cuando se
evaluó el desarrollo de tumores inducidos por carcinógenos en ratones genéticamente modificados para ser
deficientes en varios componentes del sistema inmunitario, se observó que los tumores surgían con mayor
frecuencia en los ratones inmunodeficientes en comparación con los controles inmunocompetentes. En
particular, las deficiencias en el desarrollo o la función de los linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8 +, las células T
cooperadoras Th1 CD4 + o las células asesinas naturales (NK) condujeron a incrementos demostrables en la
incidencia de tumores; además, los ratones con inmunodeficiencias combinadas tanto en las células T como
en las células NK eran aún más susceptibles al desarrollo del cáncer.
Los resultados indicaron que, al menos en ciertos modelos experimentales, tanto los brazos celulares innatos
como los adaptativos del sistema inmunológico pueden contribuir significativamente a la vigilancia
inmunológica y, por lo tanto, a la erradicación del tumor. La conducta se ha interpretado de la siguiente
manera: los clones de células cancerosas altamente inmunogénicas se eliminan de forma rutinaria en
huéspedes inmunocompetentes, un proceso que se ha denominado "inmunoeditización", dejando solo
variantes débilmente inmunógenas para crecer y generar tumores sólidos; dichas células débilmente
inmunogénicas pueden después colonizar tanto los huéspedes inmunodeficientes como los

inmunocompetentes. A la inversa, cuando surgen en huéspedes inmunodeficientes, las células cancerosas
inmunogénicas no se agotan selectivamente y, en cambio, pueden prosperar junto con sus homólogos
débilmente inmunogénicos. Cuando las células de dichos tumores no editados se trasplantan en serie a
receptores singénicos, las células cancerosas inmunogénicas se rechazan cuando se enfrentan, por primera
vez, a los sistemas inmunitarios competentes de sus huéspedes secundarios.
La epidemiología clínica también apoya cada vez más la existencia de respuestas inmunitarias antitumorales
en algunas formas de cáncer humano. Por ejemplo, los pacientes con tumores de colon y ovario que están
fuertemente infiltrados con CTL y células NK tienen un mejor pronóstico que aquellos que carecen de tales
linfocitos asesinos abundantes; el caso de otros cánceres es sugestivo, pero menos convincente y es objeto
de una investigación en curso. Además, se ha observado que algunos receptores de trasplantes de órganos
inmunosuprimidos desarrollan cánceres no ordenados, lo que sugiere que, en los donantes aparentemente
libres de tumores, las células cancerosas se mantuvieron controladas, en un estado latente, por un sistema
inmunológico completamente funcional.
Sin embargo, la epidemiología de los pacientes inmunosuprimidos crónicos no indica un aumento

significativo de la incidencia de las principales formas de cáncer humano no viral. Esto podría tomarse como
un argumento en contra de la importancia de la vigilancia inmune como una barrera efectiva contra la
tumorigénesis y la progresión del tumor. Sin embargo, observamos que el VIH y los pacientes
inmunodeprimidos farmacológicamente son predominantemente inmunodeficientes en los compartimentos
de células T y B y, por lo tanto, no presentan las deficiencias inmunológicas de componentes múltiples
que se han producido en ratones mutantes modificados genéticamente que carecen de células NK y CTL;
esto deja abierta la posibilidad de que tales pacientes todavía tengan una capacidad residual para una
defensa inmunológica contra el cáncer que está montada por NK y otras células inmunes innatas. En verdad,
las discusiones anteriores sobre la inmunología del cáncer simplifican las interacciones inmunológicas del
tumor y el huésped, ya que las células cancerosas altamente inmunogénicas pueden evadir la destrucción
inmunológica al deshabilitar los componentes del sistema inmunitario que se han enviado para eliminarlos.
Por ejemplo, las células cancerosas pueden paralizar los CTL infiltrantes y las células NK, al secretar TGF-b u
otros factores inmunosupresores. Los mecanismos más sutiles operan a través del reclutamiento de células
inflamatorias que son activamente inmunosupresoras, incluidas las células T reguladoras (Treg) y las células
supresoras derivadas de las mieloides (MDSC). Ambos pueden suprimir las acciones de los linfocitos
citotóxicos. A la luz de estas consideraciones y de las demostraciones aún rudimentarias de la inmunidad
antitumoral como una barrera importante para la formación y progresión de tumores en humanos,
presentamos la inmunoevasión como otro sello emergente, cuya generalidad como capacidad de sello
principal aún no se ha establecido.
4. EL MICROAMBIENTE TUMORAL
A continuación, se desarrollarán un conjunto de células que contribuyen a la biología de muchos tumores, y
se discutirá la señalización reguladora que controla las funciones individuales y colectivas. La mayoría de las
observaciones vienen del estudio de carcinomas, en el que las células epiteliales neoplásicas tienen un
comportamiento en el parénquima, que es diferente las células mesenquimales que forman el estroma.
CÉLULAS CANCERÍGENAS Y CÉLULAS MADRE CANCERÍGENAS

Las células cancerosas son la base de la enfermedad, inician los tumores e impulsan la progresión tumoral
hacia delante, llevando mutaciones oncogénicas y de supresores de tumores que van a definir al cáncer
como una enfermedad genética. Las células cancerosas tradicionalmente se han descrito como una
población de células razonablemente homogéneas hasta relativamente tarde en el curso del tumor, cuando
hay hiperproliferación combinada con inestabilidad genética que genera distintas subpoblaciones clonales.
Esto

general una heterogeneidad clonal, muchos tumores humanos son histopatológicamente diferentes y
contienen regiones con diferentes grados de diferenciación, proliferación, vascularidad, inflamación y/o
invasividad. Las Cancer Stem Cells (CSC) se pueden encontrar como componente de muchos tumores (la
evidencia acerca de esto es fragmentada), y su abundancia es variable. Las CSC se definen operativamente
por la capacidad que tienen de sembrar eficientemente nuevos tumores después de la inoculación en
ratones receptores. Las CSC se implicaron inicialmente en el origen de neoplasias hematopoyéticas, y años
más tarde se identificaron en tumores sólidos, principalmente en carcinomas de mama y tumores neuro
ectodérmicos.
Estas células iniciadoras de tumores, con frecuencia raras, demostraron compartir perfiles transcripcionales
con ciertas poblaciones de células madre de tejido normal, motivando su designación como similar a la raíz.
Los orígenes de las CSC dentro del tumor no se han aclarado y pueden variar de un tumor a otro. En algunos
tumores, las células madre de tejido normal pueden servir como células de origen que sufren una
transformación oncogénica para producir CSC; en otros, las células de amplificación de tránsito parcialmente
diferenciadas, también denominadas células progenitoras, pueden sufrir la transformación oncogénica inicial
a partir de entonces, asumiendo un carácter más parecido al tallo. Una vez que se han formado los tumores
primarios, los CSC, al igual que sus contrapartes normales, pueden auto-renovarse y generar derivados más
diferenciados; en el caso de las CSC neoplásicas, estas células descendientes forman el grueso de muchos
tumores.
El programa de trans-diferenciación EMT (mencionado anteriormente), se ha asociado con la adquisición de

rasgos de las CSC. Si se induce este programa en ciertos modelos, se pueden inducir muchas de las
características de las células madre (auto renovación y fenotipos antigénicos asociados con las células madre
tanto normales como cancerosas). Esto nos sugiriere que el programa EMR no solo hace que las células se
diseminen rápidamente si no que les confiere la capacidad de autorrenovación, que es crucial para su
posterior expansión clonal en los sitios de diseminación.
Las CSC pueden demostrar ser la base de ciertas formas de latencia del tumor, por lo que las células
cancerosas latentes persisten durante años o incluso décadas después de la resección quirúrgica o la radio /
quimioterapia, solo para erupcionar repentinamente y generar una enfermedad potencialmente mortal. Por
lo tanto, los CSC pueden representar una doble amenaza, ya que son más resistentes a la destrucción
terapéutica y, al mismo tiempo, cuentan con la capacidad de regenerar un tumor una vez que se ha detenido
la terapia.
Esta plasticidad fenotípica implícita en el estado de CSC también puede permitir la formación de
subpoblaciones funcionalmente distintas dentro de un tumor que apoyan el crecimiento global del tumor de
varias maneras. Por ejemplo, una EMT puede convertir células de carcinoma epitelial en células cancerosas
mesenquimales de tipo fibroblasto que bien pueden asumir los deberes de los fibroblastos asociados con el
cáncer en algunos tumores. Sorprendentemente, varios informes recientes han documentado la capacidad
de las células de glioblastoma (o posiblemente sus subpoblaciones de CSC asociadas) para transdiferenciarse
en células de tipo endotelial que pueden sustituir a las células endoteliales derivadas del huésped de buena
fe en la formación de una neovasculatura asociada a tumores. Las observaciones como estas indican que
ciertos tumores pueden adquirir soporte estromal induciendo a algunas de sus propias células cancerosas a
sufrir diversos tipos de metamorfosis para producir tipos de células estromales en lugar de depender de las
células hospedadoras reclutadas para que proporcionen sus funciones.
El descubrimiento de las CSC y la plasticidad biológica en los tumores indica que una sola población de
células genéticamente homogéneas dentro de un tumor puede ser fenotípicamente heterogénea debido a la
presencia de células en distintos estados de diferenciación. Sin embargo, una fuente igualmente importante
de variabilidad fenotípica puede derivar de la heterogeneidad genética dentro de un tumor que se acumula a
medida que avanza la progresión del cáncer. Por lo tanto, la inestabilidad genética elevada que opera en

etapas posteriores de la progresión del tumor puede conducir a una diversificación genética rampante que
supera el proceso de selección darwiniana, generando subpoblaciones genéticamente distintas mucho más
rápidamente de lo que pueden eliminarse.
CÉLULAS ENDOTELIALES
Gran parte de la heterogeneidad celular dentro de los tumores se encuentra en sus comportamientos
estromales, entre esos constituyentes del estroma, tenemos las células que forman la vasculatura asociada
al tumor. Los mecanismos de desarrollo, diferenciación y homeostasis de las células endoteliales que
componen las arterias, venas y capilares ya se entendían bien en 2000. También lo era el concepto del
"interruptor angiogénico", que activa las células endoteliales quiescentes, lo que hace que entren en un
Programa biológico celular que les permite construir nuevos vasos sanguíneos. Durante esta última década
se han agregado unas vías de señalización interconectadas que involucran ligandos de receptores de
transducción de señales mostradas por células endoteliales. (por ejemplo, Notch, Neuropilin, Robo y Eph-A /
B) se ha agregado al ya prominente VEGF, angiopoietina, y señales de FGF.
Otras vías de investigación están revelando perfiles distintivos de expresión génica de células endoteliales
asociadas a tumores e identificando marcadores de superficie celular que se muestran en las superficies
lumenales de células endoteliales normales frente a tumores. Las diferencias en la señalización en los
perfiles de transcripción y en los códigos postales vasculares probablemente resultara importante para
comprender la conversión de células endoteliales normales en células endoteliales asociadas a tumores.
Otras células que están muy relacionadas con las células endoteliales de la circulación son las células que
forman los vasos linfáticos. Su papel en el apoyo del crecimiento tumoral es poco conocido. De hecho,
debido a la alta presión intersticial dentro de los tumores sólidos, los vasos linfáticos intratumorales
generalmente están colapsados y no funcionan; en contraste, sin embargo, a menudo hay vasos linfáticos
funcionales, en crecimiento activo ("linfangiogénicos") en las periferias de los tumores y en los tejidos
normales adyacentes que las células cancerosas invaden. Es probable que estos linfáticos asociados sirvan
como canales para la siembra de metástasis en los ganglios linfáticos de drenaje que se observan
comúnmente en varios tipos de cáncer.
PERICITOS
Son un tipo de célula mesenquimal especializada (relacionada con las células musculares lisas), que tienen
proyecciones parecidos a los dedos que se envuelven alrededor del tubo endotelial de los vasos. Tejido
normal: En tejidos normales, se sabe que los pericitos proporcionan señales de soporte parácrino al
endotelio normalmente inactivo. Por ejemplo, la Ang-1 secretada por pericitos transmite señales
estabilizadoras antiproliferativas que son recibidas por los receptores Tie2 expresadas en la superficie de las
células endoteliales; algunos pericitos también producen niveles bajos de VEGF que cumplen una función
trófica en la homeostasis endotelial.
Los pericitos también colaboran con las células endoteliales para sintetizar la membrana basal vascular que
ancla tanto a los pericitos como a las células endoteliales y ayuda a las paredes de los vasos a resistir la
presión hidrostática del flujo sanguíneo. La perturbación genética y farmacológica del reclutamiento y la
asociación de pericitos ha demostrado la importancia funcional de estas células en el soporte del endotelio
tumoral. Por ejemplo, la inhibición farmacológica de la señalización a través del receptor de PDGF expresada
por los pericitos tumorales y los progenitores de pericitos derivados de la médula ósea resulta en una
cobertura reducida de los vasos tumorales, lo que a su vez desestabiliza la integridad y función vascular. De
manera interesante, y en contraste, los pericitos de los vasos normales no son propensos a tal alteración
farmacológica, proporcionando otro ejemplo de las diferencias en la regulación de la vasculatura quiescente

y tumoral normal. Una hipótesis intrigante, aún por confirmar, es que los tumores con una cobertura
deficiente del pericito de su vasculatura pueden ser más propensos a permitir la penetración de células
cancerosas en el sistema circulatorio, lo que permite su posterior diseminación hematógena
CÉLULAS INFLAMATORIAS INMUNES

 Las células infiltrantes del sistema inmunitario se consideran componentes genéricos de los tumores. Estas
células inflamatorias operan de manera conflictiva: tanto los leucocitos antagonistas de tumores como los
promotores de tumores se pueden encontrar, en diversas proporciones, en la mayoría de las lesiones
neoplásicas.
• Aunque la presencia de CTL y células NK antagonistas de tumores no es sorprendente, la prevalencia de

células inmunes que mejoran funcionalmente las capacidades distintivas fue en gran parte imprevista. A
finales de los 90 se pensaba que la infiltración de los tejidos neoplásicos por las células del sistema
inmunitario sirve, quizás contraintuitivamente, para promover la progresión tumoral. Durante la última
década, la manipulación de los genes implicados en la determinación o las funciones efectoras de varios
tipos de células inmunitarias, junto con los inhibidores farmacológicos de dichas células o sus funciones, ha
demostrado que desempeñan funciones diversas y críticas en el fomento de la tumorigénesis.
• La lista de células inflamatorias promotoras de tumores ahora incluye subtipos de macrófagos, mastocitos
y neutrófilos, así como linfocitos T y B. Se está estudiando una lista de moléculas de señalización liberadas
por células inflamatorias que sirven como efectores de sus acciones de promoción de tumores. Estos
incluyen el factor de crecimiento tumoral EGF, el factor de crecimiento angiogénico VEGF, otros factores
proangiogénicos como el FGF2, las quimiocinas y las citoquinas que amplifican el estado inflamatorio.
Además, estas células pueden producir enzimas proangiogénicas y / o proinvasivas que degradan la matriz,
incluidas MMP-9 y otras metaloproteinasas de la matriz, cisteína, catepsina proteasas y heparanasa.
• Se ha demostrado que las células inflamatorias infiltrantes de tumores inducen y ayudan a sostener la
angiogénesis tumoral, estimulan la proliferación de células cancerosas, facilitan, a través de su presencia en
los márgenes de los tumores, la invasión tisular y apoyan la Diseminación metastásica y siembra de células
cancerosas.
• Además, se identificó una variedad de progenitores mieloides parcialmente diferenciados en los tumores.
Dichas células representan intermediarios entre las células circulantes de origen de la médula ósea y las
células inmunes diferenciadas que se encuentran típicamente en los tejidos normales e inflamados. Es
importante destacar que estos progenitores, al igual que sus derivados más diferenciados, tienen una
actividad demostrable que promueve el tumor.
• Se ha demostrado que una clase de células mieloides infiltrantes de tumores, la co-expresión del marcador
de macrófagos CD11b y el marcador de neutrófilos Gr1, suprime la actividad de las células CTL y NK, que se
han identificado como MDSC. Este atributo plantea la posibilidad de que el reclutamiento de ciertas células
mieloides puede ser doblemente beneficioso para el tumor en desarrollo, al promover directamente la
angiogénesis y la progresión del tumor mientras que, al mismo tiempo, como un medio para evadir la
destrucción inmune.
• Por un lado, el sistema inmunitario detecta específicamente y ataca a los agentes infecciosos con la
respuesta inmunitaria adaptativa, que es compatible por células del sistema inmune innato. Por otro lado, el
sistema inmunitario innato está involucrado en la curación de heridas y en la eliminación de células muertas
y desechos celulares. Estas tareas especializadas se llevan a cabo mediante distintas subclases de células
inflamatorias, a saber, una clase de macrófagos y neutrófilos convencionales (comprometidos en el apoyo
de la inmunidad

adaptativa), y subclases de macrófagos, neutrófilos y progenitores mieloides "alternativamente activados"
que participan en la curación de heridas. y limpieza del tejido de los tejidos.
 Los últimos subtipos de células inmunitarias son una de las fuentes principales de los factores de
crecimiento angiogénico, epitelial y estromal y las enzimas remodeladoras de la matriz que son necesarias
para la cicatrización de heridas, y estas son las células que se reclutan y subvierten para respaldar progresión
neoplásica. De manera similar, las subclases de linfocitos B y T pueden facilitar el reclutamiento, la activación
y la persistencia de tales macrófagos y neutrófilos que curan heridas y promueven tumores.
 Por supuesto, otras subclases de linfocitos B y T y tipos de células inmunes innatas pueden acumular
respuestas demostrables de destrucción de tumores. Es probable que el equilibrio entre las respuestas
inflamatorias conflictivas en los tumores sea instrumental en el pronóstico y, muy posiblemente, en terapias
diseñadas para redirigir estas células hacia la destrucción del tumor.
FIBROBLASTOS ASOCIADOS AL CANCER

Los fibroblastos se encuentran en diversas proporciones en todo el espectro de carcinomas, constituyendo
en muchos casos la población de células preponderantes del estroma tumoral. El término "fibroblasto
asociado a cáncer" incluye al menos dos tipos de células distintas:
(1) células con similitudes con los fibroblastos que crean la base estructural que soporta la mayoría de los
tejidos epiteliales normales.
(2) miofibroblastos, son identificables por su expresión de actina del músculo liso (SMA). Son raros en la
mayoría de los tejidos epiteliales sanos, aunque ciertos tejidos, como el hígado y el páncreas, contienen
números apreciables de células que expresan a-SMA. Los miofibroblastos aumentan transitoriamente en
abundancia en las heridas y también se encuentran en sitios de inflamación crónica. Aunque son
beneficiosos para la reparación de tejidos, los miofibroblastos son problemáticos en la inflamación crónica y
contribuyen a la fibrosis patológica observada en tejidos como los pulmones, los riñones y el hígado.
Miofibroblastos reclutados y las variantes reprogramadas de células fibroblásticas derivadas de tejido normal
→aumentan los fenotipos tumorales, en particular la proliferación de células cancerosas, la angiogénesis y la
invasión y metástasis.
Debido a que secretan una variedad de componentes de la matriz extracelular, los fibroblastos asociados con
el cáncer están implicados en la formación del estroma desmoplásico que caracteriza a muchos carcinomas
avanzados.
CÉLULAS MADRE Y PROGENITORAS DEL ESTROMA TUMORAL

Los diversos tipos de células estromales que constituyen el microentorno del tumor pueden reclutarse de
tejido normal adyacente. Sin embargo, en los últimos años, la médula ósea se ha visto cada vez más
implicada como una fuente clave de células estromales asociadas a tumores. Se ha encontrado que las
células progenitoras y del tallo mesenquimatoso se propagan hacia los tumores desde la médula ósea,
donde pueden diferenciarse en los diversos tipos de células estromales bien caracterizadas.
En conjunto, estas diversas líneas de evidencia indican que las células estromales asociadas a tumores
pueden suministrarse a tumores en crecimiento mediante la proliferación de células estromales
preexistentes, mediante la diferenciación in situ de células madre / progenitoras locales que se originan en el
tejido normal vecino, o mediante el reclutamiento de hueso. células madre / progenitoras derivadas de la
médula.

LA SEÑALIZACIÓN HETEROTÍPICA ORGANIZA LAS CÉLULAS DEL MICROAMBIENTE
TUMORAL
Una representación gráfica razonablemente completa de la red de interacciones de señalización
microambiental está aún muy lejos de nuestro alcance, ya que la gran mayoría de las moléculas y vías de
señalización aún no se han identificado. En cambio, proporcionamos un indicio de tales interacciones en la
Figura 5 superior. Estos pocos ejemplos bien establecidos pretenden ejemplificar una red de señalización de
notable complejidad que es de importancia crítica para la patogénesis del tumor. Otra dimensión de la
complejidad no está representada en este simple esquema: tanto las células neoplásicas como las células
estromales que las rodean cambian progresivamente durante la transformación de múltiples etapas de los
tejidos normales en tumores malignos de alto grado. Esta progresión histopatológica debe reflejar los
cambios subyacentes en la señalización heterotípica entre el parénquima tumoral y el estroma.
Dicha progresión escalonada es probable que dependa de las interacciones recíprocas de ida y vuelta entre
las células neoplásicas y las células estromales de soporte, como se muestra en la Figura 5, más abajo. Por lo
tanto, las neoplasias incipientes comienzan la interacción al reclutar y activar tipos de células del estroma
que se ensamblan en un estroma preneoplásico inicial, que a su vez responde recíprocamente al realzar los
fenotipos neoplásicos de las células cancerosas cercanas. Las células cancerosas, que pueden seguir
evolucionando genéticamente, vuelven a enviar las señales al estroma, continuando la reprogramación de
las células estromales normales para que sirvan al neoplasma en ciernes; en última instancia, las señales que
se originan en el estroma tumoral permiten que las células cancerosas invadan los tejidos adyacentes
normales y se diseminen.
Este modelo de señalización heterotípica recíproca debe extenderse para abarcar la etapa final de la
progresión tumoral en varias etapas: la metástasis (Figura 5, parte inferior derecha). Las células cancerosas
circulantes que se liberan de los tumores primarios dejan un microentorno creado por el estroma de apoyo
de dichos tumores. Sin embargo, al aterrizar en un órgano distante, estas células cancerosas se encuentran
con un microambiente tisular completamente normal e ingenuo. En consecuencia, muchas de las señales
heterotípicas que dieron forma a su fenotipo mientras residían en tumores primarios pueden estar ausentes
en los sitios de diseminación, lo que constituye una barrera para el crecimiento de las células cancerosas
sembradas. Por lo tanto, la sucesión de células recíprocas de cáncer a células estromales que definieron la
progresión de varias etapas en el tumor primario ahora debe repetirse nuevamente en tejidos distantes a
medida que las células cancerosas diseminadas proceden a colonizar sus nuevos sitios de órganos.
Aunque esta lógica se aplica en algunos casos de metástasis, en otros, como se mencionó anteriormente,
ciertos microambientes tisulares pueden, por diversas razones, apoyar las células cancerosas recién
sembradas; estos sitios permisivos se han denominado "nichos metastásicos". Implícito en este término está
la noción de que las células cancerosas sembradas en tales sitios pueden no necesitar comenzar por inducir
un estroma de apoyo porque ya existe, al menos en parte, ya existe. Dicha permisividad puede ser intrínseca
al sitio del tejido o inducida por factores circulantes liberados por el tumor primario. Los componentes mejor
documentados de los nichos premetastásicos inducidos son las células inflamatorias promotoras de tumores,
aunque otros tipos de células y la ECM pueden desempeñar un papel importante en diferentes contextos
metastásicos. La probabilidad de que las interacciones de señalización entre las células cancerosas y su
estroma de apoyo evolucionen durante el curso del desarrollo de tumores en múltiples etapas complica
claramente el objetivo de dilucidar completamente los mecanismos de la patogénesis del cáncer. Por
ejemplo, esta realidad plantea desafíos a los biólogos de sistemas que buscan trazar las redes reguladoras
cruciales que orquestar la progresión maligna. Además, parece probable que la comprensión de estas
variaciones dinámicas sea crucial para el desarrollo de nuevas terapias diseñadas para atacar con éxito
tumores primarios y metastásicos.

5. OBJETIVOS TERAPÉUTICOS
 Se basan en los hallmarks o características distintivas del cáncer. Un ejemplo son las terapias
antiangiogénicas→respuesta inesperada. Se cree que la inhibición de la angiogénesis haría que los tumores
permanezcan inactivos e incluso podrían llegar a su disolución, pero las respuestas clínicas a las terapias
antiangiogénicas han sido transitorias. En modelos preclínicos, donde los potentes inhibidores de la
angiogénesis logran suprimir esta característica distintiva, los tumores se adaptan y cambian de una
dependencia a la angiogénesis continua para aumentar la actividad de otra: la invasividad y la metástasis. Al
invadir los tejidos cercanos, las células de cáncer inicialmente hipóxicas obtienen acceso a la vasculatura
tisular preexistente normal. P. ej., los glioblastomas cuando son tratados con terapias antiangiogénicas.
 Medicamentos inductores de apoptosis→pueden hacer que las células cancerosas hiperactiven la
señalización mitogénica, permitiéndoles esto compensar el desgaste inicial dado por tales tratamientos.
 Se está buscando terapia dirigida específicamente a esas capacidades y mecanismos del cáncer.
APÉNDICES DE LAS FIGURAS

Figura 1. Las características distintivas del cáncer. Esta ilustración abarca las 6 capacidades distintivas
originalmente propuestas en el año 2000. La última década ha sido testigo de un notable progreso hacia la
comprensión de los fundamentos mecánicos de cada característica.
Figura 2. Las redes de señalización intracelular regulan las operaciones de la célula cancerosa. Un elaborado
circuito integrado opera dentro de las células normales y se reprograma para regular las capacidades
distintivas dentro de las células cancerosas. Subcircuitos separados, aquí representados en campos de
diferentes colores, están especializados para orquestar las diversas capacidades. En un nivel, esta
descripción es simplista, ya que hay una considerable diafonía entre tales subcircuitos. Además, como cada
célula cancerosa está expuesta a una mezcla compleja de señales de su microentorno, cada una de estas
células Los subcircuitos están conectados con señales que se originan de otras células en el microentorno del
tumor, como se describe en la Figura 5.
Figura 3. Características emergentes y características habilitantes. Un creciente cuerpo de investigación

sugiere que dos signos adicionales de cáncer están involucrados en la patogenia de algunos y quizás todos
los cánceres. Uno involucra la capacidad de modificar, o reprogramar, metabolismo celular con el fin de más
apoyar eficazmente la proliferación neoplásica. El segundo permite que las células cancerígenas evadan la
destrucción inmune, en particular por los linfocitos T y B, macrófagos, y células asesinas naturales. Ninguna
de las capacidades está aún generalizada y totalmente validada. Adicionalmente, dos características
consiguientes de neoplasia facilitar la adquisición de ambos núcleos y distintivos emergentes: Inestabilidad
genómica y, por lo tanto, la mutabilidad dota a las células cancerosas con alteraciones genéticas que
impulsan la progresión tumoral. Inflamación por células inmunes innatas diseñadas para combatir
infecciones y curar heridas pueden dar lugar a su inadvertencia.
Figura 4. Las células del microambiente tumoral.
(Superior) Un ensamblaje de distintos tipos de células constituye a los tumores más sólidos. Tanto el
parénquima como el estroma de los tumores contienen distintos tipos y subtipos de células que permiten
colectivamente el crecimiento y la progresión del tumor. Cabe destacar que las células inflamatorias
inmunes presentes en los tumores pueden incluir tantosubclases que promueven o destruyen los tumores.
(Inferior) Los microentornos distintivos de los tumores. Los tipos múltiples de células estromales crean una
sucesión de tumores. Microambientes que cambian a medida que los tumores invaden lo normal. Tejido y,

posteriormente, sembrar y colonizar tejidos distantes. La abundancia, organización histológica, y
características fenotípicas de los tipos de células estromales, así como de la matriz extracelular (fondo
sombreado), evoluciona durante la progresión, permitiendo así el crecimiento primario, invasivo, y luego
metastásico. Las células normales circundantes de los sitios primarios y metastásicos, mostrados solo
esquemáticamente, probablemente también afectan el carácter de los diversos microambientes neoplásicos.
Figura 5. Interacciones de señalización en el microambiente tumoral durante la progresión maligna.
(Superior) El ensamblaje y las contribuciones colectivas de los distintos tipos de células que constituyen el
microentorno del tumor se organizan y mantienen por interacciones de señalización heterotípicas
recíprocas, de las cuales solo unas pocas están ilustradas.
(Inferior) La señalización intracelular representada en el panel superior dentro del microambiente del tumor
no es estática, sino que cambia durante la progresión del tumor como un resultado de las interacciones de
señalización recíproca entre las células cancerosas del parénquima y las células estromales que transmiten
los fenotipos cada vez más agresivos que subyacen el crecimiento, la invasión y la diseminación metastásica.
Es importante destacar que la predisposición a engendrar lesiones metastásicas puede comenzar temprano,
siendo influenciada por el Programa de diferenciación de la célula de origen normal o iniciando lesiones
oncogénicas. Ciertos sitios de órganos (a veces denominados "suelo fértil" o "nichos metastásicos") pueden
ser especialmente permisivos para la siembra y colonización metastásicas de ciertos tipos de células
cancerosas, como consecuencia de las propiedades locales que son intrínsecas al tejido normal o inducido a
distancia por acciones sistémicas de tumores primarios. Las células madre del cáncer pueden participar de
manera variable en algunas o en todos los diferentes estadios de tumorigénesis primaria y metástasis.
Figura 6. Selección terapéutica de las características del cáncer.
Se han desarrollado fármacos que interfieren con cada una de las capacidades adquiridas necesarias para el
crecimiento y la progresión del tumor y se encuentran en ensayos clínicos o en algunos casos están
aprobados para uso clínico en el tratamiento de ciertas formas de cáncer humano. Además, los fármacos en
investigación se están desarrollando para apuntar a cada una de las características habilitantes y las
características distintivas emergentes representadas en la Figura 3, que también son prometedoras como
terapias contra el cáncer. Los medicamentos listados son solo ilustrativos. Po ejemplo: hay una gran cantidad
de fármacos candidatos con diferentes objetivos moleculares y modos de acción en desarrollo para la
mayoría de estas características distintivas.

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CARACTERÍSTICAS DISTINTIVAS DEL CÁNCER: LA PRÓXIMA

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-La diseminación metastásica es el último paso de progresión de tumores primarios.

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Ciertos eventos oncogénicos pueden afectar a múltiples capacidades (señalización proliferativa,

3. CARACTERISTICAS HABILITANTES Y CARACTERÍSTICAS DISTINTIVAS EMERGENTES

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Se le agregan 2 atributos más para el desarrollo del cáncer:

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UNA CARACTERISTICA HABILITANTE: LA INESTABILIDAD DEL GENOMA Y LA MUTACIÓN

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UNA CARACTERÍSTICA HABILITANTE: INFLAMACIÓN PROMOTORA DE TUMORES

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Sin embargo, la epidemiología de los pacientes inmunosuprimidos crónicos no indica un aumento

CÉLULAS CANCERÍGENAS Y CÉLULAS MADRE CANCERÍGENAS

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El programa de trans-diferenciación EMT (mencionado anteriormente), se ha asociado con la adquisición de