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INTEGRANTES: HUISA CHURA, Jos Luis JOVE VILDOSO, Walter Alexander LAURA AGUILAR, Mara Estefany LPEZ TURPO,

Maryori Lisbeth

CARCINOGNESIS: BASES MOLECULARES DEL CANCER

PRINCIPIOS BSICOS

El dao gentico no letal es ncleo de la carcinognesis. Un tumor est formado por la expansin clonal de una nica clula precursora que ha sufrido el dao gentico (es decir, los tumores son monoclonales). Dianas Cuatro clases de genes reguladores normales

Protooncogenes promotores del crecimiento, Los genes supresores de la inhibicin de crecimiento tumoral, Los genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis), Los genes implicados en la reparacin del DNA.

principales del dao gentico.

Los genes de reparacin del DNA afectan a la proliferacin o supervivencia celular indirectamente influyendo sobre la capacidad del organismo de reparar el dao no letal de otros genes, incluyendo los protooncogenes, los genes supresores tumorales y los genes que regulan la apoptosis. La carcinognesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotpico y gentico.

ONCOGENES

Figura 1. Diagrama que muestra el uso de marcadores de isoenzimas celulares ligadas al cromosoma X como prueba de la monoclonalidad de las neoplasias.

Aunque la mayora de tumores malignos tiene un origen monoclonal, cuando se manifiestan clnicamente, sus clulas son extremadamente heterogneas. Por lo tanto, un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse para subclones que vencen las probabilidades de fracaso y son expertos en supervivencia, crecimiento, invasin y metstasis.

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIN MALIGNA


1.

2.

3. 4.

5. 6. 7.

Autosuficiencia en las seales de crecimiento. Falta de sensibilidad a las seales inhibidoras de crecimiento. Evasin de la apoptosis Defectos en la reparacin del DNA. Potencial replicativo ilimitado. Angiognesis mantenida. Capacidad de invadir y metastatizar.

Figura 3. Esquema simplificado de la base molecular del cncer.

ONCOGENES
HUISA CHURA, Jos Luis

LA ESTRUCTURA DEL ADN Y SU MUTACIN


Genes residen dentro de los cromosomas. Compuestas por dos cadenas qumicas enrolladas"doble hlice. Cada cadena est formada por millones de bloques qumicos de construccin llamados "bases4 (A-T-GC). El orden secuencial de las bases en cualquier gen determina el mensaje que el gen contiene. Los genes pueden mutar (transformarse) de diferentes formas. La forma ms sencilla de mutacin implica cambio en una base individual a lo largo de la secuencia de bases de un gen. En otros casos, se pueden agregar o eliminar una o ms bases. Y algunas veces, grandes segmentos de una molcula de ADN se repiten, se eliminan o se traslocan accidentalmente.

CONCEPTOS BSICOS
Sustancia de ADN que reduce la probabilidad de que una clula en un organismo multicelular se transforme en una clula cancergena. Genes recesivos. Sus mutaciones activan la divisin celular y la formacin de tumores. As, un gen supresor tumoral alterado es similar a un oncogn.

GEN SUPRESOR DE TUMORES o ANTIONCOGN

ONCOGEN

Gen anormal o activado que procede de la mutacin o activacin de un gen normal llamado protooncogn. Propiedades dominantes de transformacin. Los oncogenes son los responsables de la transformacin de una clula normal en una maligna que desarrollar un determinado tipo de cncer.

ONCOGNESIS

Secuencia de cambios citolgicos, genticos y celulares que culminan en la transformacin de una clula normal en otra cancerosa.

PROTOONCOGEN

Bases normales (genes) cuyos productos (protenas) regulan la proliferacin o la diferenciacin celular, cuando permanece silente, sin alcanzar su expresin fenotpica. Cuando mutan se les conoce como oncogn.

NORMALIDAD: EQUILIBRIO

PROTOONCOGEN

GENSUPRESOR

EMPUJA

FRENA

ALTERACIN DEL PROTO-ONCOGEN


METSTASIS

TUMOR

ONCOGEN

GEN SUPRESOR

EMPUJA

NO FRENA

ALTERACIN DEL GEN SUPRESOR


TUMOR
METSTASIS

PROTO-ONCOGEN

GENSUPRESOR

EMPUJA

NO FRENA

QU TIPO DE GENES ESTN MUTADOS EN EL CNCER?


ONCOGENES
GENES SUPRESORES DE TUMORES

Regulan positivamente el ciclo celular.

Regulan negativamente el ciclo celular.

Las mutaciones dominantes en los protooncogenes causan exceso de proliferacin celular.

Las mutaciones recesivas en estos genes tambin causan exceso de proliferacin celular, pero ellos generalmente necesitan homocigotos para una expresin fenotpica.

Ganan funcin ACTIVADAS

Pierden funcin INACTIVADOS.

PROPIEDADES FUNCIONALES DE LOS ONCOGENES

Histricamente los eventos de transformacin en el cncer han sido definidos como:


Eventos de iniciacin (que contribuye a las primeras etapas de transicin neoplsica) o Acontecimientos de progresin (en referencia a procesos de transformacin posteriores).

Los oncogenes codifican protenas que controlan la proliferacin celular, la apoptosis, o ambos. Ellos pueden ser activados por alteraciones estructurales que resultan de la mutacin o gen de fusin, por yuxtaposicin de elementos potenciadores, o por amplificacin.

Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como: sucesos iniciadores o durante la progresin del tumor, Mientras que la amplificacin por lo general se produce durante la progresin. Los productos de los oncogenes se pueden clasificar en seis grandes grupos:

Factores de transcripcin, Remodeladores de cromatina, Factores de crecimiento, Receptores de factores de crecimiento, Transductores de seales, y Los reguladores de la apoptosis.

LOS PRODUCTOS DE LOS ONCOGENES


1. FACTORES DE TRANSCRIPCIN

Son miembros de familias multignicas que comparten dominios estructurales comunes. Muchos factores de transcripcin requieren interaccin con otras protenas. Numerosas oncoprotenas, como los productos de los oncogenes MYC, MYB,JUN, FOS y REL, actan como factores de transcripcin que regulan la expresin de genes promotores del crecimiento, como las ciclinas. En algunos tumores, p.ejem, la protena de transcripcin Fos dimeriza con el factor de transcripcin Jun para formar el factor de transcripcin AP1, y este complejo aumenta la expresin de varios genes que controlan la divisin celular.

Las translocaciones cromosmicas a menudo activan genes- factor de transcripcin en los cnceres linfoides y en ocasiones en tumores slidos (p. ej, c. de prstata). En ciertos sarcomas, translocaciones cromosmicas que dan lugar a protenas de fusin se producen constantemente; en el sarcoma de Ewing, por ejemplo (gen de EWS). Carcinomas de prstata lleva a translocaciones del gen TMPR552 que se fusionan y activan con ERG1 o ETV1. Estos genes son miembros de la familia ETS de reguladores de la transcripcin.

2. REMODELADORES DE LA CROMATINA

Modificaciones en el grado de compactacin de la cromatina juegan un papel crtico en el control de la expresin gnica, la replicacin y reparacin y segregacin del cromosoma. Dos tipos de enzimas remodelacin de la cromatina:
Enzimas dependientes de ATP que se mueven a las posiciones de los nucleosomas, las subunidades repetidas de las histonas en la cromatina alrededor del cual se enrolla el ADN, y Enzimas que modifican el N-terminal colas de histonas.

Estas interacciones, a su vez, determinar la estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional.

3. FACTORES DE TRANSCRIPCIN

Todas las clulas normales necesitan la estimulacin por factores de crecimiento para someterse a la proliferacin. La mayora de factores de crecimiento solubles estn formados por un tipo celular y actan en la clula vecina para estimular la proliferacin (accin paracrina). Sin embargo, muchas clulas cancerosas adquieren la autosuficiencia de crecimiento al adquirir la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden. La activacin constitutiva de un gen del factor de crecimiento puede contribuir a la transformacin maligna.

PDGF se compone de cadenas y y se libera de las plaquetas durante la coagulacin. Puede inducir la proliferacin de diversos tipos de clulas y estimular los fibroblastos para participar en la cicatrizacin de heridas. El oncogn sis de virus del sarcoma de simio es estructuralmente similar a la del gen de cadena de PDGF. La sobreexpresin de PDGF induce la transformacin in vitro de fibroblastos que contienen receptores de PDGF; no influye en los fibroblastos que carecen de estos receptores.

La familia WNT de glicoprotenas secretadas inhibe la fosforilacin de catenina implicada en la adhesin clula-clula y la activacin de varias vas de transduccin de seales. La protena APC controla la actividad de -catenina. En la poliposis adenomatosa familiar, la inactivacin de las mutaciones de APC bloquean la degradacin de -catenina mediante la inhibicin de su fosforilacin la -catenina libre en el citoplasma se transloca al ncleo, activa los genes implicados en la proliferacin celular y la invasin.

Figura 4. Funcin dual de la B-catenina

RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO

TRANSDUCTORES DE SEAL

La unin de tirosina quinasas del receptor al ligando apropiado provoca la reorganizacin de los receptores y la autofosforilacin de tirosinas en la porcin intracelular de las molculas. La autofosforilacin aumenta la actividad de quinasa del receptor o promueve la interaccin del receptor con dominios de protenas citoplasmticas (por ejemplo, el dominio de homologa SRC 2) que son efectores y reguladores de la sealizacin intracelular. Muchos oncogenes codifican miembros de vas de transduccin de seales. Se dividen en dos grupos principales: Nonreceptor las protenas quinasas y protenas guanosina-trifosfato de unin. Las protenas quinasas nonreceptor son de dos tipos: las tirosina quinasas (por ejemplo, ABL, LCK, y SRC) y serina y treonina quinasas (por ejemplo, AKT, RAF1, MOS, y PIM1). ). Las protenas implicadas en las seales de transduccin se convierten oncognicas, si dan lugar a activacin de mutaciones. Un ejemplo importante es PI3K y algunos de sus objetivos de abajo, como AKT y SGK, que son crticos para la sealizacin de la tirosina quinasa y pueden ser mutados en clulas de cncer.

APOPTOSIS
Muerte celular programada Cuando las clulas detectan tensiones anormales, tales como dao del ADN o la proliferacin aberrante, una cascada de muerte celular programada, denominado apoptosis, se inicia.

VIAS DE LA APOPTOSIS
VIA EXTRINSECA DEL RECEPTOR DE MUERTE VIA INTRINSECA MITOCONDRIAL VIA DEL RETICULO SARCOPLASMICO VIA COMUN

REGULADORES DE LA APOPTOSIS

El BCL2 gen codifica una protena citoplasmtica que se localiza en las mitocondrias que aumenta la supervivencia celular mediante la inhibicin de la apoptosis. BCL2 tambin es importante en la leucemia linfoctica crnica y cncer de pulmn. Los miembros de la familia BCL2 BCL-XL y BCL2 inhiben la apoptosis y son regulados hasta en muchos tipos de cncer. Dos vas principales conducen a la apoptosis: La va de la tensin es provocada por las protenas que contienen el dominio BCL2 homologo 3; este dominio inactiva BCL2 y BCL-XL (que normalmente inhiben la apoptosis) y por lo tanto activa las caspasas que inducen la apoptosis. La va deL receptor-muerte es activado por la unin de ligando Fas, TRAIL, y el factor de necrosis tumoral , a sus correspondientes receptores (muerte) en la superficie celular. La activacin de receptores de muerte activa las caspasas que causan la muerte celular

ACTIVACION DE ONCOGENES
Laura Aguilar, Mara Estefany

La activacin de un protooncogen y su transformacin a un oncogn se produce por mutaciones ocasionadas por: -Causas fsicas (radiaciones ionizantes) -Causas qumicas (carcingenos) -Causas biolgicas (virus oncognicos) -Causas hereditarias (por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por error en algn mecanismo de reparacin de ADN)

REORDENAMIENTOS CROMOSOMICOS

Anomalas citogenticas frecuentes en las clulas cancerosas. La translocacin sucede cuando una parte de un cromosoma se liga a otro, es decir, es el cambio de localizacin de una porcin cromosmica a otra ubicacin distinta dentro del mismo cromosoma o de otro. El resultado es un hibrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Dando lugar a una alteracin en la transcripcin del ADN.

Las translocaciones ocurren frecuentemente en los tumores hematolgicos como los linfomas y leucemias. Por ejemplo, el c-myc es un oncogn que se encuentra normalmente en el cromosoma 8, cuando se transloca al locus Ig en las clulas B o al locus TRC en las clulas T, los cuales se expresan activamente, su nivel de expresin aumenta desde 2 hasta 10 veces, manteniendo a las clulas en un estado indiferenciado y de ah su gran potencial oncognico.

Lista de translocaciones cromosmicas en diferentes tipos de cncer.

MUTACIONES
Sustitucin de un par de bases por otro par en una secuencia de ADN. Por ejemplo G:C por A:T . Este cambio puede tener distintas consecuencias:

Puede activar oncogenes al crear secuencias con mayor actividad biolgica Inactivar genes supresores de tumores, al impedir su expresin.

Cuando un oncogn se activa por mutacin, la estructura de la protena codificada se cambia de una manera que mejora su actividad transformadora. Muchos tipos de mutaciones se producen en oncogenes.

El oncogn Ras es el prototipo de activacin de oncogenes por mutacin puntual. La mutacin de oncogenes en la familia RAS se ha asociado con la exposicin a carcingenos ambientales. Ras es una familia de genes que codifican protenas denominadas protenas G. Estas protenas actan como transductoras de seales desde el medio externo hacia el interior de la clula. La protena Ras es una GTPasa, una enzima que se activa al unirse a GTP y se inactiva al hidrolizarlo, terminando as la transduccin de seales al interior de la clula.

La activacin de mutaciones puntuales del gen BRAF ocurren en: -59% de los melanomas -18% de los cnceres colorrectales -14% de los carcinomas hepatocelulares -11% de los gliomas. La mayora de las mutaciones de BRAF cambian el residuo de valina en la posicin a cido glutmico

AMPLIFICACION GENETICA
Las clulas eucariotas estn formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En ocasiones una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresin, dando lugar a la amplificacin del gen.

Se ha demostrado que la formacin de mltiples copias de un oncogn (de la familia erb)relacionado con el grado de agresividad del cncer de mama. La amplificacin se torna ms comn, a medida que las clulas progresan hacia la malignizacin.

Copias exageradas de protooncogenes Oncogenes activados

ADN Alteracin de la fase S del ciclo celular

Fase comienza con Un ADN daado

Amplificacin del gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) en la leucemia linfoblstica aguda resistente a metotrexato. La amplificacin de DHFR se acompaa de alteraciones citogenticas que reflejan la amplificacin de oncogenes. Los miembros de cuatro familias diferentes de oncogenes que son a menudo amplificadas: MYC, ciclina D1 (o CCND1), EGFR y RAS. MYC se amplifica en el cncer de pulmn de clulas pequeas, cncer de mama, cncer de esfago, cncer de cuello uterino, cncer de ovario, y cncer de cabeza y cuello. Mientras que la amplificacin de NMYC se correlaciona con un estadio tumoral avanzado. La amplificacin de CCND1 tambin se produce en el cncer de mama, esfago, higado y cncer de cabeza y cuello. EGFR (ERBB1) se amplifica en el glioblastoma y el cncer de cabeza y cuello. La amplificacin de ERBB2 (tambin llamado HER2/neu) en el cncer de mama se correlaciona con un mal pronstico.

Lista de oncogenes que se amplifican en diferentes tipos de cncer.

OTROS MECANISMOS DE ACTIVACIN


Mutagnesis insercional
La clula se infecta con un virus que tiene un gen promotor. Este gen se inserta en la vecindad de un protooncogn, que a su vez se desregula convirtindose en oncogn. Los virus oncgenos de ADN y los virus de ARN transformantes crnicos o latentes se integran en los cromosomas de las clulas husped y pueden perturbar la expresin de los genes celulares vecinos.

Virus (gen promotor)

infecta

Clula del husped

Acercamiento

al

protooncogn

Se desregula

oncogn

Transduccin viral

Los oncogenes vricos tienen un origen celular. En realidad no son genes vricos, sino genes celulares que se han incorporado al genoma del virus en una infeccin previa, y que son transmitidos a su genoma lo cual afectara despus a otros organismos. La activacin del protooncogn a oncogn puede deberse a que la estructura del protooncogn cambie durante la transduccin vrica, o que la alteracin no se encuentre en la estructura, sino en su expresin, al comportarse de manera diferente por encontrarse en compaa de secuencias del genoma vrico que son diferentes a las de su medio celular normal. Muchos virus oncognicos DNA (adenovirus, virus del papiloma humano) codifican protenas que se unen a la protena Rb bloqueando su capacidad de unirse a factores de transcripcin, por lo que estos no se ven impedidos de inducir la proliferacin celular.

Genes celulares normales se Incorporan al

Genoma del virus (en una infeccin previa)

Oncogenes vricos

Hipometilacin

Entre un 2 y un 7% de los residuos de citosina en el ADN estn metilados. Cuando los grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias de ADN promotoras de genes, la iniciacin de la transcripcin se encuentra mecnicamente interferida, siendo el grado de transcripcin inversamente proporcional a la metilacin. La disminucin de grupos metilo en las bases de citosina de una secuencia promotora de un protooncogn, activa su transcripcin y la posible transformacin maligna a un oncogn.

Disminucin de grupos metilo

en

Transcripcion de genes
activa

Bases de citosina (de la secuencia promotora de protooncogn)

Trascripcin maligna oncognica

Delecin del material gentico

La prdida de material gentico de un cromosoma puede activar a un oncogn por medio de tres mecanismos:
provoca

Perdida de secuencia inhibidora de protooncogenes

Sobreexpresin del producto del oncogn

provoca

Oncogn cercano a la secuencia Promotora

Sobreexpresin

activa

Perdida del gen supresor tumoral

Oncogn ( es el ms importante)

GENES SUPRESORES TUMORALES


Lpez Turpo, Maryori Lisbeth

GENES DE SUPRESIN TUMORAL


Mientras los oncogenes codifican protenas que promueven el crecimiento celular, los productos de los genes supresores tumorales frenan la proliferacin celular. La alteracin de estos genes hace que las clulas sean refractarias a la inhibicin del crecimiento y simula los efectos promotores de ste en los oncogenes. Las protenas que frenan la proliferacin celular son producto de los GENES SUPRESORES TUMORALES.

Localizacin subcelular Superficie celular Cara interna de la membrana plasmtica Citoesqueleto

Gen Receptor TGF- Cadherina E NF-1

Funcin Inhibicin del crecimiento Adhesin celular Inhibicin de la transduccin de seales RAS y del inhibidor del ciclo celular p21 Estabilidad del citoesqueleto

Tumores asociados con mutaciones somticas Carcinomas de colon Carcinoma de estmago Neuroblastomas

Tumores asociados con mutaciones heredadas Desconocido Cncer gstrico familiar Neurofibromatosis tipo 1 y sarcomas

NF-2

Schannomas y meningiomas

Neurofibromatosis tipo 2, schwannomas del acstico y meningiomas. Poliposis colnica adenomatosa familiar/cncer de colon

Citosol

APC/ catenina

Inhibicin de transduccin de seales

Carcinomas de estmago, colon, pncreas; melanoma

PTEN
SMAD 2 y SMAD 4 Ncleo RB

Transduccin de seales por la cinasa PI-3. Transduccin de seales TGF- Regulacin del ciclo celular

Cnceres de endometrio y prstata Tumores de clon, pncreas


Retinoblastoma; osteosarcoma; carcinomas de mama, clon, pulmn La mayora de cnceres humanos Tumor de wilms Cncer de pncreas, mama y esfago. Desconocida

Desconocido
Desconocido Retinoblastoma, osteosarcoma. Sndrome de LiFraumeni; carcinomas mltiples y sarcomas Tumor de Wilms Melanoma maligno Carcinomas de la mama femenina y ovario; carcinomas de la mama masculina

P53

Detencin del ciclo celular y apoptosis en respuesta al dao del ADN Transcripcin nuclear Regulacin del ciclo celular por inhibicin de las cinasas dependientes de ciclina. Reparacin del DNA

WT-1 P16(INK4a)

BRCA-1 y BRCA-2

KLF6

Factor de transcripcin

Prstata

Desconocido

Los genes supresores de tumor son genes normales cuya AUSENCIA puede conducir al cncer. En otras palabras, si una clula pierde un par de genes supresores de tumor o si son inactivados por mutacin, su falta de funcionamiento puede permitir que el cncer se desarrolle. Debido a que los genes ocurren naturalmente en pares, un defecto heredado en una copia no causar el cncer debido a que la otra copia normal an funciona. Pero si la segunda copia se somete a la mutacin, la persona entonces puede desarrollar cncer porque ya no existe alguna copia del gen que funcione.

GEN RETINOBLASTOMA (RB)


Es el primer y prototpico gen supresor tumoral descubierto. Retinoblastoma, un tumor infantil infrecuente. Aprox el 60% de los retinoblastomas son espordicos, y el restante de herencia familiar, estando la predisposicin a desarrollar un tumor heredada con un rasgo autosmico dominante. Para explicar la existencia heredada y espordica de un tumor aparentemente idntico, Knudson en 1974, propuso su actualmente famosa Hiptesis de los dos impactos (two hit) de la oncognesis.
Se requieren dos mutaciones (hits) para producir un retinoblastoma. stas incluyen el gen RB, localizado en el cromosoma 13q14. Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse (dos impactos) para que se desarrolle el retinoblastoma.

En casos familiares, los nios heredan una copia defectuosa ( 1er impacto) del gen RB en la lnea germinal; la otra copia es normal. El retinoblastoma se desarrolla cuando el gen RB normal se pierde en los retinoblastos como consecuencia de una mutacin somtica. Debido a que en las familias de retinoblastomas slo se necesita una nica mutacin somtica para que se exprese la enfermedad, la transmisin familiar sigue un patrn hereditario autosmico dominante.

En casos espordicos, se pierden los dos alelos RB por mutacin somtica (2do impacto) de uno de los retinoblastos. El resultado final es el mismo: una clula retiniana que ha perdido las dos copias normales del gen RB se vuelve cancerosa.

Aunque la prdida de genes RB normales se descubri inicialmente en el retinoblastoma, ahora es evidente que la prdida homocigota de este gen es un suceso bastante comn en varios tumores, como cncer de mama, cncer microctico de pulmn y cncer vesical. Los pacientes con RB familiar tambin tienen un riesgo aumentado de desarrollar osteosarcoma y algunos sarcomas de tejidos blandos. Los tumores se desarrollan cuando la clula se vuelve homocigota para el alelo mutante o, en otras palabras, pierde la heterocigocidad del gen RB normal.

GEN RB Y CICLO CELULAR

La protena RB ejerce efectos antiproliferativos mediante el control de la transicin de la fase G1 a fase S en el ciclo celular.

En su forma activa, la protena RB se halla hipofosforilada y se une al factor de transcripcin E2F. Esta interaccin impide la transcripcin de genes, como la ciclina E, que son necesarios para la replicacin del ADN, por lo que las clulas se detienen en la fase G1.

Los factores de crecimiento provocan expresin de ciclina D, activacin de los complejos ciclina D-CDK4/6, inactivacin de la RB por fosforilacin y, por lo tanto, liberacin de E2F. La prdida del control del ciclo celular es fundamental en la transformacin celular maligna. Casi todos los cnceres presentan alteracin en la fase G1 sea por mutacin de la protena RB o bien por mutacin de genes que modifican su funcin, como la ciclina D, CDK4 y CDKI.

El nuevo paradigma actual es que la prdida del control normal del ciclo celular es fundamental para que ocurra la transformacin de clulas benignas en clulas malignas, y fue en la mayora de los cnceres humanos existe la mutacin de al menos uno de los cuatro principales reguladores del ciclo celular (CDKN2A, ciclina D, CDK4, RB).

GEN P53: GUARDIN DEL GENOMA


El gen supresor tumoral p53 es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en cnceres humanos. El p53 frustra la transformacin neoplsica por tres mecanismos interconectados:

La activacin de una parada temporal del ciclo celular (denominada quiescencia), La induccin de una parada permanente del ciclo celular (denominada senescencia) o El desencadenamiento de la muerte celular programada (denominada apoptosis).

Diversos tipos de estrs pueden desencadenar vas de respuesta del p53, como anoxia, expresin inadecuada de oncogenes (p. ej., MYC o RAS) y dao de la integridad del ADN. Al controlar la respuesta al dao de ADN, el p53 desempea una funcin central mantenimiento de la integridad del genoma. En las clulas sanas no estresadas, p53 posee una semivida corta (20 min) puesto que se asocia a MDM2, una protena encargada de destruirlo. Cuando la clula se halla estresada, p53 experimenta unas modificaciones postranscripcin que lo liberan de la MDM2 y aumentan su semivida. Durante el proceso de liberacin de la protena MDM2 p53 tambin es activado como factor de transcripcin

Pueden agruparse en 2 categoras amplias:


Los que causan paro del ciclo celular y Los que causan apoptosis.

Si es posible reparar la lesin del ADN durante el paro del ciclo celular, la clula revierte a su estado normal; si la reparacin fracasa p53 induce apoptosis o bien senescencia. No se conoce cmo p53 advierte la existencia de una lesin del ADN y determina la suficiencia de su reparacin. Los principales iniciadores de la lesin del ADN son 2 cinasas de protenas relacionadas:
Ataxia-telangiectasia mutada (ATM) y Relacionada con la ataxia-telangiectasia mutada (ATR).

Puede considerarse que la detencin del ciclo celular mediada por p53 es la respuesta principal al ciclo celular de ADN .
Se produce tarde en la fase G1, y est causada principalmente por transcripcin dependiente de p53 de CDK1 CDKN1A (p21). El gen CDKN1A inhibe los complejos ciclina-CDK y evita la fosforilacin de RB esencial para que las clulas entren en la fase G1. Esta pausa en el ciclo celular es bienvenida porque da a las clulas un respiro para reparar el dao de ADN. p53 tambin ayuda al proceso al inducir cierras protenas, como GADD45 (detencin del crecimiento y dao de ADN) que ayudan a reparar el ADN

La senescencia inducida por p53 es una parada permanente del ciclo celular. La apoptosis inducida por p53 de las clulas con lesin irreversible del ADN es el ltimo mecanismo protector que existe contra la transformacin neoplsica, y est mediado por varios genes pro apoptosis, como BAX y PUMA.

Importancia de p53 ms del 70% de los cnceres humanos tienen un defecto en este gen. Se encuentra una prdida homocigota del gen p53 prcticamente todos los tipos de cncer, como carcinomas de pulmn, colon y mama, las 3 causas principales de muerte por cncer. Los pacientes con el raro Sind. de LiFraumeni heredan una copia defectuosa del gen en las cls germinativas, y pierden la segunda en los tejidos somticos; con el tiempo diversos tipos de tumores. Como ocurre con RB, p53 puede tambin quedar incapacitado mediante la fijacin a protenas codificadas por virus oncognicos de ADN como VPH y, posiblemente, tambin el VEB y el de la hepatitis B.

Para resumir, p53 detecta dao del ADN y ayuda a repararlo mediante una parada de G1 y la induccin de genes de reparacin del ADN. Una clula con el ADN dallado que no puede repararse es dirigida por p53 para o bien entrar en senescencia o sufrir apoptosis (Fig.4). Ante estas actividades, con justicia p53 ha sido denominado GUARDIN DEL GENOMA

VA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE

En la mayora de clulas epiteliales, endoteliales y hematopoyticas normales, el TGF- es un potente inhibidor de la proliferacin que regula los procesos celulares por unin a un complejo formado por los receptores TGF- I y II. TGF-B : inhibe la proliferacin de numerosos tipos de cls mediante la activacin de genes inhibidores del crecimiento (p. ej., CDKI) y la supresin de genes de promocin del crecimiento (p. ej ., gen MYC y ciclinas). Numerosos tumores alteran la funcin de TGF-B mediante mutaciones de sus receptores (colon, estmago, endometrio) o mediante la inactivacin (por mutacin) de unos genes SMAD encargados de la transduccin de las seales de TGF-B(pncreas).

VA DE LA CATENINA --POLIPOSIS ADENOMATOSA


DEL COLON

El gen APC ejerce acciones antiproliferativas regulando la destruccin de la protena citoplasmtica catenina B. Al perderse APC, la catenina no se destruye y es translocada al ncleo, donde acta como factor de transcripcin con promocin del crecimiento. En el sndrome de la poliposis adenomatosa familiar, la herencia de una mutacin del gen APC (en las clulas germinativas) causa la aparicin de centenares de plipos de colon a edades tempranas. Al perder su carcter heterocigtico en el locus APC, uno o ms de estos plipos se transforma con el tiempo en cncer de colon. La prdida somtica de los dos alelos del gen APC se observa en, aproximadamente, el 70% de los casos de cncer de colon espordico.

ONCOGENES COMO DIANAS TERAPETICAS


Jove Vildoso, Walter Alexander

ONCOGENES COMO DIANAS TERAPUTICAS

GENES MICROARN

Oligonucletidos antisentido (ASOs) Definicin: Un oligonucletido antisentido es una molcula modificada qumicamente monocatenaria como ADN que es de 17 a 22 nt de longitud y diseado para ser complementario a un ARN mensajero seleccionado y con ello inhibir especficamente la expresin de ese gen . Mecanismo de accin: la formacin un dplex ARNm-ASO a travs de la union Watson-Crick, que conduce a la ARNasa-H mediada escisin del ARNm del gen diana. Los ASOs tambin inhiben la transcripcin, inhiben la maduracin y empalme de ARNm, as como la lectura a travs de la etapa ribosomal. Etapa teraputica en el cncer : Ensayos clnicos de fase II y III

Ribozimas O DNAzymas Definicin: Una ribozima, o enzima de ARN, es una molcula de ARN que puede catalizar una reaccin qumica. Una ADNzima o dezoxyribozyma, es un catalizador de ADN Mecanismo de consiste en tres pasos, cclicamente repetido: bases de Watson-Crick a una secuencia diana complementaria, luego de escisin especfica del sitio del sustrato y, finalmente, liberar de los productos de degradacin. Etapa teraputica en el cncer: Ensayos clnicos de fase I y II

siRNAs

Definicin: Un ARNsi es una doble cadena (ds) de ARN homlogo a un ARNm de un gen diana Mecanismo de accin: Los siRNAs se incorporan en un ARN multiproteicos inducida para silenciar el complejo (RISC), dejando la cadena antisense para guiar a este complejo a su etapa teraputica ARNm homlogo objetivo de la escisin endonucleolitica de ARN mensajero en el cncer. Los estudios preclnicos y ensayos clnicos de fase I.

MicroRNAs
Definicin: Un microARN es una pequea cadena sencilla de 19 a 24 nt ARN producido a partir de la escisin de una estructura de horquilla por las enzimas RNaseIII. Mecanismo de accin: Inhibicin de la produccin de protenas, ya sea la inhibicin transcripcional o traslacional en bloque o ambos. La formacin de miRNA dplex a ARNm est mediada a travs de mltiples sitios complementarios en los UTRs, pero la unin en el 5 UTR y / o la regin codificante del ARNm tambin se demostr. Etapa teraputica en el cncer de: Los estudios preclnicos

ASOs / AMOs, LNAs ANTI-Mir y antagomirs


Definicin: A nivel mundial, representan pequeos oligonucletidos de cadena sencilla especficamente diseados para bloquear la funcin de microARN. El OSS / AMO (oligonucletidos anti-miRNA) son de cadena sencilla, qumicamente modificadas de ADN-como las molculas que son 17 a 22 nt de longitud y est diseado para ser complementario a un microRNA seleccionado y con ello inhibir especficamente la expresin de ese gen. Los LNAs anti-miRNAs representa LNA modificados OSS. Los antagomirs son molculas de ARN-23 nucletidos de cadena simple complementarias a la micro ARN objetivo que se han modificado para aumentar la estabilidad del ARN y proteger de la degradacin. Las modificaciones incluyen una cadena principal de fosforotioato parcial (PS), adems de 2-O-metoxietilo Mecanismo de accin: Amos estn OSS contra miRNAs, y por lo tanto producir Asoa dplex miARN a travs de Watson-Crick, que conduce a ARNasa H-mediada por la escisin del gen de los genes miARN objetivo. El LNA contra miARN tiene el mismo mecanismo que la ASO / AMO. Los silencios antagomirs miRNA de una manera an no se conoce por completo, los dplex miARN / antagomira inducen la degradacin del miRNA y el reciclaje de la antagomir. Fase teraputica en el cncer: estudios preclnicos.