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BASES DE LA ONCOLOGA MODERNA


El cncer es una enfermedad compleja producida por alteraciones genticas y que
provoca una alteracin en el proceso de proliferacin celular, envejecimiento celular y
apoptosis. El fenotipo maligno se caracteriza por su capacidad de invadir tejidos
circundantes y extenderse a travs de metstasis

PROLIFERACION CELULAR
Una clula somtica es estimulada por factores mitognicos, nutrientes, de
crecimiento para proliferar, as el ciclo celular mittico consiste en 4 fases
principalmente (2 preliminares y 2 funcionales): G1, S, G2 y mitosis. En la Fase G1
(gap) la clula deja de dividirse y se especializa en una funcin, la clula se prepara
bioqumicamente para la fase S (existe una fase llamada G0 en la cual las clulas con
diferenciacin terminal salen del ciclo celular), en la fase S (sntesis) se lleva a cabo la
replicacin de DNA. Al iniciar la etapa G2 la maquinaria de replicacin est completa y
la clula se prepara para la mitosis. Fase M (mitosis) Las molculas participantes en el
control de este ciclo celular son las quinasas dependientes de ciclinas, Factores de
transcripcin (p53, pRB), inhibidores kip/cip
CDK controlan las transiciones del ciclo celular debe de existir una activacin de CDK
especificas para cada fase del ciclo celular y avanzar siguiente fase, al unirse con su
ciclina especifica y ser activada por la CAK, activa la transcripcin de genes necesarios
para la transicin.
Transicin Fase Gl-S: seales mitognicas estimulan la clula para que abandone su
estado de reposo con expresin de ciclinas D que se unen a CDK y activadas por CAK=
D/cdk que estimulan fosforilacin de pRb para liberar el factor de transcipcin E2F
para iniciar la fase S.. factores inhibitorios son las familia de protenas inhibitorias de
cdk que actan inhibiendo la unin y/o activacin de estas
FASE S: Replicacin del DNA a travs de las DNA polimerasas, los nucletidos
incorporados errneamente son eliminados por una exonucleasa, la replicacin del
DNA se da en mltiples sitios del genoma
Transicin fase G2-M: Ha terminado sntesis de todo el DNA, mediante el factor
promotor de la maduracin (MPF) y la activacin de ciclinas B pasa a la siguiente fase
Transicin fase M-G1: Clula inicia profase se degrada el MPF la ciclina B se degrada y
la actividad del MPF al entrar en anafase, fase M cromosomas se condensan, separan y
descondensan. Cuando se desintegra la membrana nuclear el factor activador de la
replicacin que se encuentra en el citoplasma penetra al ncleo y la clula vuelve a ser
capaz de iniciar otro ciclo celular al iniciar la fase G1


ENVEJECIMIENTO CELULAR

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Los telmeros son secuencias repetidas de DNA, y est formado por cerca de 15 000
pares de bases. Cuando una clula experimenta envejecimiento hay un acortamiento
de los extremos telomricos. Cada vez que la clula se divide, el telmero pierde entre
25 y 200 pares de bases. El acortamiento en la longitud del telmero ocurre
principalmente en clulas somticas porque carecen de una enzima llamada
telomerasa. Se ha postulado que la prdida progresiva en la longitud del telmero
acta como reloj molecular que indica que la clula est envejeciendo y entra en
apoptosis.

APOPTOSIS
Tipo de muerte celular parece ser un acontecimiento programado dependiente de
energa en respuesta a ciertos estmulos (radiacin, quimioterapia, infeccin vrica,
retirada de factores de crecimiento u hormonas, linfocito citotxicos). La apoptosis
inicia con la activacin de las enzimas caspasas para la condensacin y fragmentacin
de la cromatina nuclear y del citoplasma, los cuales se liberan en forma de pequeos
fragmentos que posteriormente son fagocitados por macrfagos y eliminados.
La apoptosis se diferencia de la necrosis ya que esta ocurre de manera individual en
cada una de las clulas si afectar a otros grupos celulares, como ocurre en la necrosis.

DAO GENETICO
Existen diferentes mecanismos por los cuales el DNA de una clula normal se daa,
alterando el ciclo celular y resultando en malignidad:
Mutacin puntual: Es la ms comn y se refiere a la sustitucin de un
nucletido correcto dentro de un gen por otro inadecuado, cualquier mutacin
de este tipo ser heredada a la progenie de esta clula.
Delecin de un gen: Prdida de una porcin importante del DNA codificante.
Esta tambin puede presentarse si hay grandes porciones de DNA que tengan
que repararse.
Translocacin: Donde los extremos de los fragmentos rotos del DNA de
diferentes cromosomas se intercambian y se unen.
Amplificacin gentica: incremento del nmero de copias de un gen dentro del
genoma. Conduce a un aumento en la expresin del gen y generalmente se
relaciona con un incremento en la proliferacin celular.

Estas mutaciones son heredadas o adquiridas posteriores al nacimiento por
exposicin a agentes carcingenos o por procesos mutgenos endgenos (secundarios
a los procesos de reparacin del DNA).
PROTO-ONCOGEN
Son importantes reguladores de los procesos biolgicos del ciclo celular. A pesar de su
nombre, no residen en el genoma con el nico fin de promover fenotipo neoplsico,

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sino que desempean varias funciones de control en el crecimiento celular, como la
proliferacin, apoptosis, estabilidad del genoma y diferenciacin celular.

ONCOGENES
Los proto-oncogenes al sufrir de un dao gentico, contribuyen a la transformacin
maligna celular y se le conoce como oncogen. Los oncogenes se dividen en 4 grupos
en funcin a las propiedades bioqumicas que presentan sus productos proteicos:
1. Factores de crecimiento: Su funcin es unirse a un receptor especfico y estimular
el crecimiento celular. Usualmente actan a nivel local donde han sido producidos.
2. Receptores de superficie celular: Perciben a los factores de crecimiento y
transmiten sus seales dentro de la clula. La actividad de cinasa de estos
receptores parece constituir una pieza clave en los procesos de transformacin.
3. Transductor de seales: Una cascada de mediadores de seales citoplasmticas,
las cuales reciben el mensaje y lo transmiten posteriormente dentro de la clula.
(Los genes idneos para ejemplificar este tipo de oncogenes son los miembros de
la familia del oncogen ras).
4. Factores de transcripcin dentro del ncleo, el cual activa los genes celulares.

GENES DE SUPRESION TUMORAL
Proveen seales que limitan la proliferacin celular. La prdida del gen supresor de
tumor puede ocurrir por varios mecanismos inactivadores, los cuales incluyen
delecin completa de mutaciones genticas que, a su vez, originan un producto no
funcional y carecen de transcripcin de genes o de inactivacin de un gen funcional
Gen supresor RB: Gen supresor tumoral que regula la transicin entre la fase
G1 y S
Gen supresor p53: Es uno de los factores principales que se activan como
reaccin al dao del ADN y controlan la transcripcin de genes especficos,
inhibiendo la divisin celular
Gen supresor Bcl-2: Favorece la muerte celular y apoptosis

INVASION Y METASTASIS
Este proceso se caracteriza por neo-vascularizacin, prdida de la adhesin, erosin
del estroma circulante, migracin e invasin
Transformacin maligna: inicialmente favorecido su crecimiento por nutrientes
del microentorno
Angiognesis: El crecimiento tumoral depende de la nutricin del estroma
circundante. Estos vasos sanguneos tambin proveen una va por la cual las
clulas cancergenas desarrollan metstasis. La angiognesis es estimulada por
ciertas citoquinas (factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento
endotelial vascular)

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Prdida de la adhesin: Causada por integrinas, las cuales se cree facilitan la
invasin celular y metstasis
Separacin y embolizacin de la clula o agregados tumoral, deben de evitar
ser destruidas por el sistema inmune
Invasin: Causada por lisis de la membrana basal de la clula y por la matriz de
protenas como colgeno, laminina y fibronectina (esta lisis es causada por
metaloproteasas)

TEORIAS ETIOLOGICAS DEL CANCER
ETIOLOGIA VIRICA
Se estima que las infecciones vricas son la causa de 1 de cada 7 cnceres en los seres
humanos. En el 80% de los casos, el cncer es la secuela de la infeccin por dos virus
de DNA (virus de hepatitis B, cncer hepatocelular y virus de papiloma humanos,
cncer cervicouterino) y en un 20% se trata de virus de RNA (retrovirus)

VIRUS RNA
Los virus RNA como los retrovirus, acceden en forma selectiva a los genes que
controlan el crecimiento celular, producen la enzima transcriptasa inversa, la cual
convierte el genoma RNA del retrovirus en una copia DNA, que mediante las
integrasas retroviricas se une en forma irreversible en un cromosoma del husped
como provirus y ocasionando mutaciones y translocaciones que dan lugar a
oncogenes retrovirales (v-onc) que alteran el ciclo celular y se expresan en un cncer
Los virus DNA como papilomavirus, tienen tropismo especfico por las clulas
escamosas y solamente esas clulas permiten desarrollar su ciclo reproductivo,
causando mutacin del DNA en la clula husped y alterando su ciclo celular

ETIOLOGIA POR FACTORES QUIMICOS
La elevada incidencia de cncer en ciertos grupos profesionales hizo sospechar del
origen qumico del cncer. Son muchas las sustancias qumicas que pueden causar
cncer en seres humanos (humo de tabaco, benceno, xido de etileno, arsnico, aceites
minerales, holln, compuestos de nquel, gas mostaza). Los agentes qumicos puedes
ser genotxicos y no genotxicos. Los de mayor importancia clnica como
carcingenos son los genotxicos, que son potentes mutgenos que causan
desprendimientos de bases o pequeas deleciones que originan mutaciones en los
cromosomas. Otros carcingenos pueden causar dao macrogentico como ruptura de
cromosomas

ETIOLOGIA POR FACTORES FISICOS
Hay tres agentes fsicos que son carcingneos: 1) Radiacin ionizante, 2) Radiacin
ultravioleta y 3) fibras minerales

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1. Las radiaciones ionizantes (ejem. Rayos X y Rayos gama), pueden romper enlaces
qumicos que son biolgicamente importantes, y as ocasionar una mutacin del
DNA codificante
2. La radiacin ultravioleta solar es un potente agente medioambiental que lesiona
el DNA y un inductor conocido de cncer en piel. Este tipo de radiacin produce
dmeros de primidina, los cuales interfieren en los mecanismos de reparacin del
DNA
3. Dentro de los carcingenos de fibras minerales se incluyen los asbestos, cuyo
mecanismo de induccin de cncer no es del todo conocido an; pero se cree que
la acumulacin de fibras de asbesto en la regin perinuclear del citoplasma,
produce microncleos que causan con aberraciones cromosmicas y
transformaciones oncognicas

ETIOLOGIA HORMONAL
La neoplasia es consecuencia de una excesiva estimulacin hormonal del rgano diana
en particular (Estrgenos en mama o endometrio), La activacin de oncogenes o
inactivacin de genes supresores produce una secuencia de cambios genticos que
acaban en malignidad. La obesidad, nuliparidad, la menarca temprana y la
menopausia tarda son factores de riesgo asociados a cncer ginecolgico debido a
una exposicin ms prolongada a estrgenos

EPIDEMIOLOGIA DEL CANCER GINECOLOGICO
CANCER CERVICAL
El cncer del cuello uterino es sobrepasado nicamente por el cncer de mama como
la causa ms frecuente de mortalidad por cncer en la mujer a nivel mundial, y es el
cncer con mayor incidencia en mujeres en pases en desarrollo. Se han identificado
varios factores de riesgo del cncer cervical, muchos de los cuales proporcionan la
base de una etiologa viral de la enfermedad. El virus de papiloma humano (VPH),
especialmente los subtipos 16 y 18, son importantes determinantes en el riesgo de
cncer cervical. Juno con la infeccin por VPH, los dos factores con mayor fuerza
unidos al cncer de crvix son la edad temprana del primer contacto sexual y un
nmero elevado de parejas sexuales. La paridad puede incrementar el riesgo a travs
de mecanismos que incluyen supresin inmune o proliferacin celular. Otros factores
de riesgo son bajo nivel socioeconmico, tabaquismo (2 a 3 veces ms riesgo que las
no fumadoras), uso de anticonceptivos orales o inyectables. La ingesta diettica de
frutas y verduras puede proteger contra el desarrollo de cncer cervical, y el beta-
caroteno, las vitaminas C y A y el folato se han relacionado como componentes activos.

CANCER DE MAMA

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Cncer mas frecuente y segunda causa de mortalidad por cncer en USA, factores de
riesgo identificados son: la edad temprana de la menarquia, edad tarda menopausia,
nuliparidad, consumo de ACOs por largos periodos, la enfermedad fibroquistica
acompaada de proliferacin celular y atipia, obesidad postmenopausica, antecedente
familiar de primera lnea hasta 50%, herencia BRCA1 (autosmica dominante) 85%,
mutacin del gen supresor tumoral p53, exposicin a radiaciones ionizantes

CANCER DE ENDOMETRIO
El cncer de endometrio es el quinto en frecuencia entre las mujeres a nivel mundial.
Se considera una enfermedad estrgeno-dependiente. El riesgo de enfermedad es
elevado entre mujeres que han usado terapia estrognica sustitutiva y aumenta con la
extensa duracin del uso. En cambio, la mujeres que han usado anticonceptivos orales
combinados tienen un riesgo reducido del 50% de cncer endometrial. La obesidad se
ha relacionado con fuerza con el riesgo de padecer cncer endometrial, por la
conversin de androstenediona a estrgenos en mujeres obesas. Las fumadoras
tienden a tener niveles estrognicos ms bajos y a ser ms delgadas que las no
fumadoras, pero estos factores no explican completamente la aparente proteccin. La
baja paridad y las edades mayores a la menopausia se asocian con riesgo aumentado
de la enfermedad. Otros factores a mencionar son infertilidad primaria, menarca
temprana.

CANCER DE OVARIO
El cncer de ovario supone alrededor del 4% de los cnceres incidentes en la mayora
de los registros y del 5% de las muertes por cncer en mujeres. La mayora de los
cnceres de ovario son carcinomas epiteliales. El uso de anticonceptivos orales tiene
una asociacin inversa al riesgo de cncer de ovario. El embarazo puede transferir
proteccin por inducir limpieza de las clulas ovricas que han experimentado
transformacin maligna. La lactancia y la edad elevada de la menarca se han
mencionado como efectos protectores para el cncer de ovario. La esterilizacin
tubrica y la histerectoma incluso sin ooferectoma se ha demostrado en muchos
estudios que reducen el riesgo de cncer de ovario, mientras que los frmacos que
inducen la ovulacin pueden aumentar el riesgo. La incesante ovulacin o la edad del
tejido epitelial ovrico aumenta la probabilidad de malignidad ovrica; ello podra
explicar el efecto protector del aumento de la paridad y el uso de anticonceptivos
orales en el cncer de ovario. La historia familiar de cncer de ovario se considera el
factor de riesgo ms importante. Tanto el parentesco como la edad al diagnstico son
importantes. Cerca del 5-10% de las pacientes tienen familiares de la primera lnea
afectadas y esto se debe a mutaciones autosmicas dominantes de los genes BRCA 1 y
BRCA 2. El tabaquismo no es un factor de riesgo asociado a este tipo de cncer.


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CANCER VAGINA
El Adenocarcinoma de clulas claras se encuentra asociado al uso materno de
dietilestilbestrol, el cncer vagina se presenta principalmente mujeres mayores de 50
aos de edad

CANCER DE VULVA
Dado a su origen embriolgico comn posee los mismos factores de riesgo que el
cncer cervical, ligados a la infeccin por VPH (80%). El antecedente de verrugas
vulvares incrementa el riesgo de cncer. Mujeres jvenes asociado a VPH y mujeres
mayores asociado a trastornos epiteliales no neoplsicos (liquen escleroso)

TUMORES TROFOBLASTICOS
En este grupo se incluyen molas hidatiformes parciales y completas, molas invasivas y
coriocarcinoma, existe una prevalencia 1 de cada 1,000 partos, los factores que
aumentan el riesgo son: la edad materna avanzada, grupo sanguneo A, existe un
riesgo de recurrencia del 1%, se le ha atribuido en su presentacin la deficiencia de
carotenos o en su absorcin, tabaquismo por mas de 10 aos, alcohol e infecciones.

INMUNOLOGIA ONCOLOGICA
Entre los agentes potencialmente nocivos para el organismo se encuentran los virus,
las bacterias, los patgenos unicelulares y multicelulares y las clulas cancerosas. En
respuesta a estos agentes, el organismo ha desarrollado unos mecanismos activos de
defensa que constituyen el sistema inmune. Los linfocitos desempean una funcin
esencial al proporcionar especificidad del reconocimiento immune.

El sistema inmune produce dos tipos de respuesta: Humoral (dependiente de los
linfocitos B y sus productos anticuerpos) y la Celular (sus funciones son realizadas por
los linfocitos T).


LINFOCITOS T E INMUNIDAD CELULAR
Los linfocitos T son capaces de lisar especficamente clulas tumorales autlogas,
reconocen antigenos compuestos de protenas. Las clulas T tambin puedes secretar
citoquinas como IL-2, interfern gama, factor de estimulacin de colonias de
granulocitos y macrfagos as como FNT y proliferar. Los linfocitos T poseen en su
superficie molculas receptoras de clulas T (TCRs) que se unen a los antgenos
(clulas tumorales) y esta unin forma complejos de HLA. Los dos principales tipos de
molculas de HLA son de tipo clase I y clase II. Las molculas clase I presentan
pptidos antignicos a los linfocitos T CD8, mientras que las clase II las presentan a los
linfocitos T CD4
Los linfocitos T CD8 (linfocitos citotxicos) interaccionan directamente con la clula
tumoral y causan lisis por liberacin de grnulos lticos y citoquinas. Los linfocitos T
CD4 (linfocitos cooperadores) mejoran la respuesta de los anticuerpos de los

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linfocitos B activados y adems activan a los macrfagos favoreciendo la fagocitosis de
la clula maligna. Los linfocitos T citotxicos naturales (NK) junto con los macrfagos,
forman la principal fuente de defensa del organismo por que no necesitan adaptacin
del husped ni inmunizacin para actuar

LINFOCITOS B E INMUNIDAD HUMORAL
Las clulas B pueden concentrar antgenos porque presentan inmunoglobulinas
unidas a la membrane, reconocen antigenos proteicos, polisacaridos y acidos
nucleicos. Las clulas B presentan antgenos exgenos a las clulas T CD4 a travs de
sus molculas de HLA clase II y los linfocitos B presentan una transformacin a celula
plasmatica para la produccin de inmunoglobulinas

MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL A LA RESPUESTA INMUNE
Hay mecanismos por los cuales la clula tumoral no es detectada por el sistema
inmune. Entre ellas encontramos la falta de expresin de algunos antgenos tumorales,
dsiminucin de la expresin de las molculas de la clase I del HLA, la disminucin de
genes que codifican para protenas TAP 1 y TAP 2 (protenas transportadoras de
antgeno, secrecin de bajos niveles de citoquinas, secrecin de IL-10 (inhibe la
activacin de CD8 y NK), falta de respuesta de CD8 a la IL 2

BIBLIOGRAFIA
DE VITTA VINCENT; CANCER, PRINCIPIOS Y PRACTICAS DE ONGOLOGIA, LIPPINCOTT WILLIAMS AND
WILKINS; 7ma EDICION, PAGS 120-260

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BEREK Y HACKER; ONCOLOGIA GINECOLOGICA, LIPPINCOTT WILLIAMS AND WILKINS; 5ta EDICION,
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