Ciclo Celular

1. Control del ciclo celular

Las ciclinas varían su cantidad a lo largo del ciclo celular porque hay diferencias en la
transcripción y degradación de cada una de ellas.

Las CDK son quinasas dependiente de ciclinas que regulan el paso de la célula por el
ciclo celular y se activan por dimerización con las ciclinas y también por fosforilación.

La CDK se regula por la presencia de proteínas inhibidoras, por ejemplo la P27 o la

P21.

El ciclo celular se controla por medio de los complejos ubiquitin-ligasas, que son los
que le dan la irreversibilidad al ciclo celular. Entre estos complejos están: SCF y el
complejo promotor de la anafase.

Los puntos de control del ciclo celular son:

1. Punto R: parte del ciclo celular influenciada por señales externas; necesita la
presencia de mitogenos y otros factores que promuevan la proliferación
(entrada de la célula al ciclo celular). En el punto R participa la proteína Rb,
que recluta al factor de transcripción E2F. Cuando la Rb es fosforilada, libera al
factor de transcripción y empieza la transcripción de genes para que prosiga el
ciclo celular.

2. Programa autónomo: una vez que ya se disparó la división celular, se sigue el

programa autónomo; esto se da a nivel del punto R (punto de no retorno) que
es cuando se desencadena la transición G1  S. La célula censa que el medio
extracelular sea favorable y que no haya daños en el DNA.

3. Punto S: la célula censa si hay daños en el DNA;

4. Punto M

5. A nivel de la mitosis (anafase): todos los cromosomas tienen que estar unidos
al huso mitótico.

El daño en el ADN se censa a nivel de distintas quinasas (quinasas que se activan por
el DNA dañado) y una de las proteínas más importantes de ese censo es la proteína
p53.
 Cá ncer: Desregulació n del Control del
Ciclo Celular
Va a haber una proliferación descontrolada la cual puede generar un proceso cancerígeno

Características de una célula cancerosa

 Células Normales
- Su crecimiento depende del anclaje

- Inhibida por contacto, o sea, el crecimiento de una célula inhibe el

crecimiento de la del lado. Formando monocapas.

 Células Cancerosas
- No dependen del anclaje

- Y forman acúmulos de células en lugar de monocapas

7 tipos de Proteínas en el control del Crecimiento Celular y

Diferenciación

Son diferentes proteínas que si alguna de estas mal funciona genera un proceso
carcinogénico y pueden actuar como:

I. Moléculas de señalización
Pueden ser activadores de la señal codificados por virus

II. Receptor de la Señal

Receptores de Membrana o de Intracelular

III. Transductores intracelulares

IV. Factores de Transcripción

V. Proteínas de control del Ciclo Celular

VI. Proteínas de reparación del ADN

VII. Proteínas Apoptóticas

 Cáncer como un proceso microevolutivo

 ¿Por qué se desencadena un proceso carcinogénico?

Los Proto-Oncogenes y Genes Supresores de Tumores pueden sufrir
mutaciones o cambios Epigenética que lo silencien o les den una ventaja
selectiva que da lugar a un clon mutante que permita: Dividirse más
frecuentemente; Evitar la apoptosis

 Adenoma
(Lesión tumoral benigna de naturaleza epitelial, con formación de estructuras
glandulares reconocibles) con proliferación activada debido a la mutación de
varios genes que genera una ventaja adaptativa para que pueda ser mutado
más genes con la finalidad de favorecer la formación de un cáncer.

 Tumor Benigno
Es el cáncer circunscripto a un determinado órgano y lugar
Se extirpe y se acaba

 Tumor Maligno
Es el cáncer que se disemina por el organismo

Proto-Oncogenes y
Genes Supresores de Tumores
En general son los genes que controlan la proliferación y la muerte celular y por eso
tienen que estar muy controlados para que no se produzca un proceso tumoral.

Proto-oncogenes son genes cuya función normal es codificar proteínas que

promueven el ciclo celular y la proliferación y/o el bloqueo de apoptosis.

Genes Supresores de Tumores son los genes que codifican para proteínas que
inhiben el Ciclo celular y la diferenciación.

Homeostasis
- Hay división normal y apoptosis normal
 Tumor
- División celular aumentada, apoptosis normal
- División celular normal, apoptosis reducida

 Oncogenes
Son genes mutados de Proto-oncogenes, con función normal de promover la
proliferación celular y/o el bloqueo de apoptosis.
Actúan en los 6 sellos del cáncer

Características
- Son mutaciones de ganancia de función ya que incrementan la proliferación

- Son dominantes con que hay un solo alelo mutado ya hay el producto en
mayor cantidad o actividad que va a expresar esa característica codificada
por el oncogén

 Genes Supresores de Tumores

Codifican para proteínas que de una forma u otra inhiben la proliferación celular

Características
- Son mutaciones de perdida de función

- Son recesivos es necesario que se apague los dos alelos para que pierda
su función

Mecanismo de Activación de Proto-Oncogenes

Sufren mutación activadora y tienen producto funcional diferente al del Proto-oncogén

En general es mediante hiperactivación o cantidad de proteínas en exceso.

 Mutación puntual
De una proteína a normal que mimetice que esté permanentemente fosforilada

Por ejemplo el cambio de una Serina por un Aspartato que tienen un R

negativo que mimetiza una fosforilación permanente hiperactiva

 Mutación en el Promotor
 Una mutación en la parte reguladora produce una proteína de actividad
normal, pero en exceso.
 Translocación
Entre distintos cromosomas o distintas secciones del mismo de cromosomas y
se produzca una proteína nueva hiperactiva.

 Amplificación del gen

Produce una cantidad excesiva de una proteína normal

 Ejemplos de Oncogenes
- Factores de Crecimiento
En monos el gen v-sis de origen viral codifica para el Factor de
Crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF) y produce sarcomas
(neoplasia maligna que se origina en los tejidos derivados del mesénquima:
tejido muscular, conectivo, óseo, etc.)

- Receptores

- Proteínas de unión al GTP de la Membrana Plasmática

- Proteínas Quinasas no Receptoras

El gen BCR-ABL codifica para la proteína Abl quinasa, es mutado por
translocación con el promotor de Ig G produce leucemia mielógena
crónica. Entonces en las células con mucha producción de
Inmunoglobulinas, como los linfocitos B, va a generar mucho de esta
quinasa que promueve el ciclo celular y genera el cáncer

- Factores de Transcripción

- Reguladores del Ciclo Celular o de la Muerte Celular

 Principales Proteínas sobre expresadas

Sobre expresadas en cantidad o con hiperactividad en muchos tipos de canceres
- Ras
- Ciclina D
 - Myc

Genes Supresores de Tumores

Son los genes cuya función es inhibir la progresión maligna del tumor mediante
inhibición de:
- División celular - Metástasis
- Inmortalidad - Pero promueve la apoptosis
- Angiogénesis

Mecanismos de Inactivación de Genes Supresores de Tumores

Puesto que suele bastar una copia de un gen supresor de tumor para controlar la
proliferación celular, ambos alelos de un gen supresor de tumor deben perderse o
inactivarse para estimular el desarrollo tumoral.

 Cambios Epigenéticos
Metilación del promotor que produce el silenciamiento a largo plazo

 Mutaciones con pérdida de función

 Deleción

Proteínas codificadas por genes Supresores de Tumores

 Proteínas que regulan o inhiben del Ciclo Celular

Son proteínas intracelulares que regulan o inhiben la progresión a través de
un estadio específico del ciclo celular. Como la P21 y Rb

 Receptores o transductores de señales para hormonas secretadas o señales

de desarrollo que inhiben la proliferación celular
Son anti crecimiento como el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ)

 Proteínas que detienen el Ciclo celular mediante daño celular

- Como la p53
 Proteínas que estimulan la apoptosis

 Enzimas que participan en la reparación del ADN

Los 6 sellos del Cá ncer – Hanahan y Weinberg, 2000

Son 6 alteraciones básicas que favorecen la carcinogénesis, sin embargo con que uno
solo de estas características esté desregulado, probablemente no va alcanzar para
que se produzca un cáncer. Son necesarias varias alteraciones.

Autosuficiencia en señales de

crecimiento Capacidad de división ilimitada

Insensibilidad a señales anti Angiogénesis constante

crecimiento Inmortalidad evasión de

apoptosis
Invasión de tejidos y Metástasis

Autosuficiencia de señales de Crecimiento

Por ejemplo:
Factor de Crecimiento Epitelial (EGF) que se une a su receptor tirosina quinasa
y desencadena la vía de PI3K/ Akt y se favorece el crecimiento y
supervivencia celular.

Por otro lado vía una cascada de proteína ras/MAPK se activa el factor de
transcripción Myc → el cual va a transcribir distintos genes entre ellos las
ciclinas D actuante en G1, que desencadenan el ciclo celular pasando el punto
R de restricción, se fosforila la Rb que libera el Factor de Transcripción E2F
que activa la transcripción de genes de fase S como la Ciclina E (G1/S), Ciclina
A, ADN polimerasa, Timina quinasa, dihidrofolato reductasa enzimas
necesarias para la síntesis de nucleótidos.

 En un proceso Cancerígeno
Mismo en ausencia de Factores de Crecimiento, hay respuesta celular a la
división. Porque estos receptores están actuando como oncoproteinas.
 - En el caso del EGF lo que sucede es que hay una deleción de parte del gen
que codifica para el dominio extracelular que reconoce el ligando y en
ausencia del EGF igualmente tiene actividad tirosina quinasa.
- En el caso del proto-oncogén Her2 hay una mutación puntual que cambia
una Valina por una Glutamina y en ausencia de ligando se produce la
dimerización y señalización en ausencia de la señal.

Evasión de la Apoptosis

En ausencia de un factor trófico la célula cumple su ciclo de vida y después muere por
activación de las caspasas. Mediante un factor trófico que le da una señal de
superviven a las células. Esta entrada de iones vía bax (señalización apoptótica) se
inhibe y la célula sigue viviendo.

Una posibilidad es que la proteína bax no sea funcional, impide la entrada de iones a
la mitocondria para desencadenar la cadena de caspasas. O sea en este caso, bax
actúa como producto de un gen supresor de tumor.

Potencial Replicativo Ilimitado

Las células tienen sus cromosomas y en cada ciclo de división celular pierde un
cachito en el extremo 3’. El cebador que no se rellena se va perdiendo en cada ciclo
porque no tiene un 3’ adelante para que la polimerasa lo complete.

 Telomerasa
En células de la Línea Germinal
- Es activa. Por tanto el largo del telómero va a ser constante durante
toda división celular

En células Somática
- No expresa Telomerasa. En cada numero de divisiones celulares los
telómeros se van acortando. Llega un momento llamado umbral de
senescencia → las células dejas de dividirse

 Células tumorales
 Empiezan a expresar Telomerasa y se mantiene los telómeros, o sea en este
caso la Telomerasa es producto de un oncogén

 Repaso actividad Telomerasa

Actividad de transcriptasa reversa y se alongando los telómeros que se van
acortando en cada ciclo de la división celular y los van alargando

Angiogénesis

Los tumores, en un principio son masas celulares que viven en una situación de
hipoxia (HIF-1) que junto con otros oncogenes y el pH ácido, favorece la secreción del
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF) y/o el Factor de crecimiento de
Fibroblasto (FGF), así como también el Factor de Crecimiento Dependiente de
Plaquetas (PDGF) y todos ellos van a favorecer la formación de nuevos vasos
sanguíneos (angiogénesis) para que ese tumor sea vascularizado, tenga suficiente
aporte de nutrientes y siga creciendo.

Invasión y Metástasis

Se necesita que la matriz extracelular sea permisiva para que esta célula pueda
extravasarse al torrente sanguíneo e ir a colonizar otros sitios dentro del organismo.

Se secreta proteasas que degradan la MEC para facilitar la salida de las células y
alteraciones en los Factores de adhesión que favorece la invasión en metástasis
 Los sellos del Cá ncer: la pró xima
generació n – Hanahan y Weinberg, 2011
En donde incorporan los sellos emergentes:

Evasión al sistema inmune - Inestabilidad y mutación de

genoma
Desregulación del metabolismo
- Inflamación promovida por el
energético
tumor
Características permisivas

Inestabilidad Genómica y Alta tasa de Mutación

A partir de los productos de los Proto-Oncogenes y los Genes supresores de tumor, se

produce la carcinogénesis. Pero hay productos de otros genes que son los genes
cuidadores, que sintetizan genes que codifican para proteínas que reparan o
previenen el daño en el DNA. Como por ejemplo las enzimas reparadoras del DNA
 Característica Permisiva
Son mutaciones con pérdida de función que permite mayor acumulación de
otras mutaciones en otros genes.

 Propiedades Genéticas
- Son genéticamente recesivas
- Surgen por deleción, mutación puntual, metilación

 Consecuencias de la mutación
- Acumulo de mutaciones
- Aumenta muchísimo la probabilidad que mayor número de mutaciones se
siga acumulando en esta célula promoviendo aún más a la carcinogénesis.

 Ejemplo: P53
Se activa por DNA dañado y cumple las siguientes funciones:
- Activa la transcripción de genes que promueven la apoptosis como el Bax
- Detención sostenida en G1 y G2 → p21 un inhibidor de ciclinas (CKI)
- Reparación del ADN (BRCA1)
- Metabolismo

Desregulación del Metabolismo Energético

Se adaptan las células para tener una provisión ilimitada de lo que necesitan. Y
desregulan el metabolismo de todo organismo para que los productos de los
oncogenes que fueron activados o genes supresores de tumores que fueron
desactivados, le favorezcan que tenga un suministro ilimitado de nutrientes.

 Características metabólicas de un tejido proliferativo o de célula tumoral:

Glucolisis Aeróbica
Tanto en presencia como en ausencia de oxígeno, la célula es Glucolítica, por
lo tanto la Glucosa → Piruvato → Lactato.
- Muy poco va a la mitocondria y por eso hay un bajo rendimiento de ATP.

- Se produce intermediarios que sirven como bloques para la construcción de

otras moléculas como nucleótidos y lípidos en el citoplasma de las células
cancerosas
 Glutaminólisis
- Se nutren de Glutamina

Lipogénesis
El crecimiento exacerbado de las células necesitan de Ácidos Grasos para:
- Formar los Fosfolípidos de membrana
- Proveer energía

 Genes sobre expresados que proveen el aporte extra de carbonos

Estos genes se ven sobre expresados y sus productos son los transportadores:
GLUT1 para la Glucosa
ASCT2 para la Glutamina

- En una célula normal hay la glucosa que entra por el GLUT1 y va a Glucolisis, se
producen 2 ATPs, Fosfoenolpiruvato a Piruvato mediante acción de una isoforma
de la enzima Piruvato quinasa (PK-M1). El Piruvato va a la mitocondria donde por
la PDH pasa a Acetil-CoA que entra al ciclo de Krebs.

- En una Célula Cancerosa esta sobre expresado el GLUT1 por lo que ingresa
mucho más glucosa en la célula cancerosa, la cual posee otros genes también
sobre expresados:

Ras → activa la transcripción de GLUT1

Myc → activa la glucolisis

HIF1 → activa la Glucolisis y mediante una quinasa inhibe la PDH con lo

cual se acumula Piruvato en el citosol.
PK-M2 → es una isoforma de Piruvato Quinasa. El Piruvato está
canalizado hacia Lactato Deshidrogenasa y no hacia el transportador de
lactato a la mitocondria

 Enzimas Piruvato Quinasa

PK-M1 y PK-M2 son variantes de Splicing alternativo y el Factor de
Transcripción asociado al corte y empalme alternativo como PK-M2 es el Myc

 Destino del Lactato – Efecto Warburg

Se utiliza o sale de la célula al microambiente disminuyendo el pH, generando:
 - Un ambiente inmuno permisivo por la bajada en la actividad de las células
inmunes que tendrían que estar resguardando el organismo del crecimiento
de este tumor.
- Activa la inmunosupresión porque los macrófagos que tendrían que estar
atacando el tumor ahora son facilitadores.
- Activa la angiogénesis (VEGF).
- Activa la invasibilidad y la metástasis

 Actividad de PI3K y Akt favorece:

- Expresión de transportadores de glutamina (ASCT2)
- Genes involucrados en la biosíntesis de nucleótidos, aa
- Entrada de glucosa y glucolisis.

 Glutaminólisis
Debido a la sobre expresión del gen que codifica para el canal de glutamina
(ASCT2) se observa un aumento en la concentración de glutamina que va por
Glutaminólisis como fuente de obtención de carbono
Glutamina por acción de la enzima Glutaminasa se convierte a Glutamato, →
este por la glutamato deshidrogenasa a α-Cetoglutarato, es cual puede entrar
al Ciclo de Krebs y funciona como una reacción anaplerótica.

En Células cancerosas la Glutamina es sustrato para la síntesis de AG

Hay la expresión de dos tipos de Isocitrato Deshidrogenasa:
a) La isoforma mitocondrial que transforma Isocitrato a α-Cetoglutarato, una
reacción irreversible.

b) La isoforma citosólica llamada Isocitrato Deshidrogenasa 1, que carboxila el

α-Cetoglutarato a Citrato el cual actúa como sustrato a la enzima citrato
liasa con formación de Oxalacetato y Acetil-CoA que por medio de la Ácido
graso sintasa actúa como sustrato para la síntesis de ácidos grasos.

c) Oncometabolito
Otra de las enzimas de isocitrato deshidrogenasa mutada en cáncer. En
vez de dar α-Cetoglutarato da un Oncometabolito llamado 2-hidroxi-
glutarato encontrado solamente en células tumorales → y por eso actúa
como determinante de células tumorales.
 Metabolómica = se toma eso como una molécula que determina qué
tipo de cáncer hay.

Tomografía de emisión de positrones

La voracidad que tiene las células tumorales por nutrientes sirve como diagnóstico por
imagen que es la tomografía de emisión de positrones.

A partir de una tomografía computada se hace una tomografía por emisión de

positrones.

 Mecanismo
Se da a la persona una glucosa modificada → deoxiglucosa a la cual le ponen
una molécula de flúor 18 marcada que emite positrones y da un imagen.
La deoxiglucosa no se metaboliza y queda ahí, ingresar al tumor por el GLUT1
y se colorea por suposición
- El cerebro capta mucha glucosa en condiciones normales, por eso
para ver un tumor cerebral se utiliza glutamina marcada con flúor 18.