Funciones Efectoras TH1

ALUMNA : S.V.Y.G
A lo que se refiere funciones efectoras de th1 eso está marcado a lo que se
refiere respuesta celular. Por parte del ph1 tenemos las respuestas de
activación de macrófagos para la eliminación de gérmenes intracelulares
principalmente. El th1 colabora con el macrófago a través de dos
mecanismos principales las interacciones CD40, CD40 ligando y la
producción de interferón gamma
La diferenciación th1 se produce cuando la inmunidad innata desarrolla
respuestas potentes, repuesto fuertes que involucran una presentación
antigénica frondosa con señalización potente y que va acompañada de la
producción de interluquina 12, son cuatro por lo menos las interluquinas que
intervienen en este tipo de diferenciación la inter luquina 12 junto con el
interferón gamma son las principales, tenemos la interleuquina 18 y el
interferón de tipo 1
No es un secreto que los linfocitos T van a colaborar amplificando la respuesta inflamatoria
para la eliminación de gérmenes tanto como intracelulares como extracelulares
La respuesta humoral sabemos no tiene efecto sobre gérmenes intracelulares pero a
veces necesario e activar a los fagocitos para que eliminen aquellos gérmenes que son
capaces de sobrevivir y esta replicarse dentro de las células
La acción de los linfocitos T efectores se hace principalmente a través de interleuquinas,
linfocito T en primer lugar es activado en el ganglio linfático, la célula dendrítica migra al
ganglio linfático presenta el antígeno a los linfocitos vírgenes y estos se activan, la
activación comprende la diferenciación de las células efectoras y células de memoria.
Las células efectoras, las células de memoria que se han activado los ganglios o en los
órganos linfoides secundarios salen del ganglio y se dirigen a los tejidos periféricos. En los
tejidos periféricos se van a extravasar una vez que sean extravasados los linfocitos T
efectores van a tomar contacto con las células presentadoras que están en el tejido
periférico osea podemos decir macrófagos ,el macrófago presenta el antígeno y el efector
se activa
O sea hay una primera diferenciación que se produce a nivel del
ganglio linfático y después viene la activación que se va a
producir en los tejidos periféricos
El efector activado ejerce su acción principalmente a través de la
producción de interleuquinas en el caso del th1 interferón gamma
,en el caso del th2 las interleuquina 4, 5 y 13 principalmente y
para el th17 las interleuquinas 27 y 22.
Estás células reclutan y activa poblaciones celulares, th1 recluta y
activa macrófagos, el th 2 recluta y activa eosinófilos y el th17
recluta y activa polimorfonucleares
Entonces en el gráfico tenemos que los linfocitos T efectores que se han activado en el
ganglio linfático han migrado a los tejidos periféricos se han extravasado y están
tomando contacto con las células presentadoras que están presentando el antígeno del
germen en este caso . Las células se activa y una vez que se activa organiza la
respuesta a través de la producción de citoquinas , sí es helper 1 macrófago activa
macrófagos entre otras acciones, si es helper 2 recluta y activa eosinófilos sí es helper
17 recluta y activa polimorfonucleares. Otra forma cómo se puede producir las
respuestas celular es a través de la eliminación de células infectadas por reconocimiento
específico eso lo hace el CD8 el CD8 activado citotóxico ejerce su acción a través de
reconocimiento específico qué va hacer al interactuar con la célula infectada y esto lo
hace a través de su receptor , una vez que se produce el contacto el linfocito va liberar
moléculas entre ellos tenemos perforimas que van activar los mecanismos de muerte
apoptósica por la via de las caspasas, la enzima B va activar directamente a1 caspasa
qué es la caspasa 3 que es una caspasa ejecutora qué va a iniciar la muerte celular y la
degradación de proteínas vitales
La otra forma cómo tienen estas células de eliminar a las células blanco
es a través de interacciones fasfatigando por esa vía que también se
llama del ligando receptor se forma un complejo qué se llama complejo
inductor señales de muerte qué activan a la caspasa iniciadora 8 para
finalmente activar a la caspasa inductora 3 esta ruta está vinculada a la
otra vía que se llama mitocondrial, la caspasa 8 activa a una proteína pro
apoptosica que es Vicbd qué va a inducir la permeabilización de la
membrana mitocondrial y por eso había también se va a quedar la
caspasa ejecutora 3 el resultado es que vamos a tener células muertas
por apoptosis
Células infectadas que van a ser eliminados por apoptosis
Las respuestas mediadas por linfocitos t podemos verla en forma de pasos
Lo primero es que la célula dendrítica captura los antígenos y los lleva al ganglio
linfático dónde va activar a los linfocitos T, el linfocito T puede obtener 3 formas de
diferenciación helper 1, helper 2 y helper 17 . El helper 1 requiere de una respuesta
innata potente qué va acompañada de señalizaciones muy fuertes y de la presencia
de interferón gamma ,interleuquina 1, interleuquina 18 e interferón tipo 1 para dar
lugar a la formación de población efectoras
El th2 se diferencia porque la estimulación antigénica es de baja intensidad pero tiene
la característica de ser persistente y esto va acompañado principalmente de la
producción de interleuquina 4 por otro lado tenemos al th17 cuya diferenciación se
produce básicamente por la presentación de antígeno que provienen de bacterias
extracelulares y de hongos eso induce en la célula dendrítica la producción de
interleuquina 1 interleuquina 6 y sobre todo se induce la producción del factor beta
transformante de crecimiento eso hace que la célula comience a diferenciarse en th17
Entonces los modos de presentación los mediadores que acompañan a la activación
celular para activar los linfocitos T y obtener las poblaciones efectoras van a ser
diferentes
Cada población efectora va a tener una expresión de membrana propia muy particular
qué le va a permitir adherirse a los endotelios inflamados y poder extravasarse , la
extravasación de las células en general depende de dos cosas de las quimiocinas y de la
expresión de moléculas de adhesión El antígeno por estar presente pero si no hay
quimiocinas si no hay moléculas de adhesión células no se van extravasar ,las células no
van a migrar
Una vez que se extravasa la célula se establecen en el lugar a través de moléculas que
son interacciones de integridad como las moléculas de la matriz del tejido y tenemos dos
ejemplos lo.antigenos de expresión VL4 y VL5 que se unen a la fibronectina Y tenemos a
esta otra molécula al CD44 que se une las moléculas de hialuronato . Entonces tenemos
a los linfocitos que ya se activaron han migrado y se han establecido en el tejido
En un segundo momento vienen los procesos de colaboración y amplificación de la
respuesta inflamatoria entonces se va a producir interacciones celulares ,uno de los
eventos que se va dar es la.activacion de fagocitos para la destrucción de los patógenos
esto se ve particularmente en caso de la activación de TH1 y activación de macrófagos.
Los linfocitos T cd8 se va a encargar de identificar a las células infectadas para
eliminarlas por apoptosis
En el tercer paso las células fagociticas activadas se van a encargar de
captar y eliminar los gérmenes se entiende qué es su capacidad de
eliminación de gérmenes ha sido amplificada por la colaboración que han
tenido con los linfocitos T
Las bacterias no nos olvidemos qué son capaces de sobrevivir dentro de
los fagocitos y no solo sobreviven también pueden seguir replicándose
La colaboración se da entre moléculas membrana membrana cd40 y
cd40 ligando de interleuquinas.
En el gráfico vimos a la célula dendrítica qué ha captado el antígeno llega al
ganglio linfático se hace la presentación antigénica a los linfocitos t cd4 y cd8
se diferencian en efectores y células de memoria. Los efectores salen del
ganglio linfático pasan al vaso linfático, conducto torácico ,circulación general
y recirculan hasta encontrar el tejido hacia dónde se van a extravasar
La extravasación con la migración celular depende de la
presencia de quimiocinas y moléculas de adhesión , el patrón
de migración es diferente para cada linfocito efector . Entonces
estás células migran , migran y se van a sentar en la matriz del
tejido periférico que van a colaborar con las células inmunes
que también se van a encargar de la eliminación y
especificación de las células infectadas
Qué poblaciones de linfocitos t tenemos: th1 th2 y th17 y trabaja
con poblaciones celulares th1 con macrófagos, th2 con eosinofilos
y th17 con polimorfonucleares.
La generación de la respuesta inmune adaptativa es consecuencia
de la activación del linfocito por alguna secuencia específica del
germen dicen que los cd4 terminan vinculando al reconocimiento
específico con el reclutamiento de activación de otros grupos
celulares
El reconocimiento de las diferentes poblaciones efectoras se hace por
el patrón de citoquinas porque de nada sirve tratar de identificar las
por el fenotipo o sea su expresión molecular de membrana. Lo que
nos permite diferenciarlas es el tipo de interluquina que producen
entonces se separan los linfocitos se cultivan y después se ve qué
tipo de interluquina produce. Sí produce interferón gamma este Th1 sí
produce interluquina 4 es th2, sí produce interleuquina 17 es th17 hay
una población especial que son los forniculares qué son productores
de interlocking 1 Y estás células además de activar los linfocitos B le
dan mantenimiento de los centros germinales
En cuanto a las etapas por los qué pasan los linfocitos t para dar lugar a sus efectores
El primer momento es la presentación antigénica son las interacciones menbrana
a membrana y la producción de interleuquinas con la presencia de interacciones
de co estimulación , el reconocimiento que se produce entre el complejo de
presentación antigénica con el receptor que está haciendo de reconocimiento
genera una primera señal, la segunda señal lo van a generar las moléculas de
co-estimulación . Las interacciones cd28 con la molécula D 7 y eso va a ser
acompañado de la producción o señales que son generadas por las
interleuquinas que son liberadas al momento de la activación. Esto va a dar lugar
a que se comienzan a generar los factores de transcripción nuclear
Para el caso del th1 las señalizaciones es potente, frondosa va acompañado de
la presencia de dos interleuquinas principales interferón gamma e interleuquina
12, el interferón gamma qué es autocrina para el th1va a fijarse su receptor y va a
inducir la activación del factor de transcripción nuclear STAP 1 ,el STap 1 a su vez
va inducir la aparición del factor de transcripción T bet qué es el característico de
este . linaje celular
El T bet qué es de la familia t-box se va traslocar el núcleo iba a iniciar la
trascripción de genes que están asociados con las poblaciones efectoras
helper 1 principalmente el gen de interferón gamma ,el th1 o la célula
que se está activando comienza a producir interferón gamma lo libera, el
interferón gamma producido por la célula es autocrina de manera que se
refuerza la señal que va a dar lugar a la producción de stap 1 y la
formación de T bet .
Por otro lado tenemos al interluquina 12 qué al actuar con el receptor de
linfocito qué se está activando va liberar y dar lugar a la activación de otro
factor de transcripción qué es spark 4, el spark 4 lo que va hacer es
reforzar la transcripción del gen de interferón gamma.
Se va a producir un arco de amplificación, la actividad va a ser tan intensa
que el T bet al final lo que va hacer es generar lo que se llama cambios
epigenéticos osea se van a producir rearreglos en la cromatina y los
reacomodos van a provocar que se cierren o se clausuren aquella
secuencia genética que no tienen nada que ver con el linaje TH1, se
cierran todos los genes qué son Th2, se cierran todos los genes qué son
TH17 y se asegura la expresión o la transcripción de los genes de linaje
Th1 a eso se llama compromiso del linaje ,se está comprometiendo la
célula con la generación de células TH1.
Una vez que la célula ha sido comprometida entonces pasa proliferar
,prolifera y después se diferencia a helper 1 y células de memoria después
de haberse producido todo eso ,las células ya están capacitadas para
poder salir del ganglio linfático y extravasarse a los tejidos periféricos.
Les decía que cada situación efectora tiene su expresión particular el th1
expresa moléculas de adhesión para ligandos de la selectina E&P y tiene
receptores de quimiocina CXCR3 ,CCR5 .
El th2 casi no tiene ligando para selectinas y la expresión de receptores
quimiotácticos es diferente CCR3, CCR4 y CCR8 qué para las quimiocinas
que se producen cuando hay reacciones alérgicas o de repente hay un
parásito por ahi
El th17 expresa receptores CCR6 qué es ligando de la quimiocina CCL20
está lo producen los macrófagos cuando hay infecciones por bacterias
extracelulares u hongos.
La activación th1
El tipo de germen que produce esto van a ser gérmenes intracelulares
en la lectura se refiere a la listeria monocytogenes bueno a la
micobacterium tuberculosa, también se habla de parásitos como la
leishmania todos esos inducen diferenciación helper 1
Acá tenemos en las células dendríticas que además de presentar el
antígeno es fuente de interluquina 12 junto con el macrófago esto
activa Statt 4 . Tenemos el interferón gamma cuyo fuente importante
es la célula natural killer las otras dos fuentes son el helper 1 y el cd8
activado, una vez obtenido el compromiso de linaje se produce la
proliferación y después deferenciación a las células efectoras helper 1
y la células de memoria.
Cuál es su función? Activar macrófagos para eliminar
microbios intracelulares. Si la respuesta es persistente y se
generan infiltrados celulares profusos estás pueden
terminar produciendo daño y eso se llama reacción de
hipersensibilidad, en caso del th1 es hipersensibilidad
retardada
La principal interluquina es el interferón gamma está molécula es un
homodimero formado por dos cadenas iguales que son entre 20 a 25
kDaltons y mide un tamaño de 147 aminoácidos en el humano.
Las fuentes de producción ya se las comenté ,para el caso de las natural
killer está célula produce interferón gamma como consecuencia de ser
activadas por interluquinas cómo la interluquina 12 . La interluquina 12 y la
18 amplifican la producción de interferón gamma por parte de los linfocitos
T, su receptor está constituido por dos cadenas moleculares una cadena R1
y una cadena R2 y la configuración finales es un tetramero que está
constituido por dos cadenas R1 y dos cadenas R2 qué reclutan moléculas
la familia del JAK , la JAK 1 y la JAK 2 a las que fosforilan para que está a
su vez active al STAT1 que también es fosforilado y del STAT1 ya sabemos
lo que viene después el T bet etc
Su función es la primera es activar macrófagos
Segundo promueve la diferenciación th1 y bloquea la diferenciación
th2 y th17
Amplifica la presentación antigénica tanto en moléculas HL1 cómo en
moléculas HLA clase 2 y también amplifica la expresión de la
molécula de co-estimulación esto para la activación de otros linfocitos
En el ratón en el linfocito B promueve la producción de IgG2a y
IgG2c, en el humano no se ha demostrado que suceda esto aún y
también inhibe los efectos y las acciones de interluquina 4
Otra citoquina que produce esta linfocito un factor de necrosis
tumoral que se llama fanning fotooxina.
La activación de macrófagos ya hemos hablado
La activación clásica del macrófago es mediada por la población
efectora y se hace a través de interacción membrana a membrana,
primero el reconocimiento trigénico,despues las interacciones cd40
,cd40 ligando y la producción de interferón gamma , esto activa el
macrófago principalmente en tres aspectos: su capacidad degradativa
dentro de los fagolisosomas , la amplificación de la presentación
antigénica y tercero la liberación de interleuquinas proinflamatorias
La interleuquina 12 va actuar sobre el linfocito amplificando su
capacidad de colaboración lo que a su vez va amplificar más la
actividad de los macrófagos, entra en un proceso de retroalimentación
positiva que amplifica la respuesta inflamatoria para poder eliminar los
gérmenes y reparar el daño posterior