Diferenciación de linfocitos T CD4+

 Reconocimiento de antígenos y activación del linfocito por parte principalmente de

la interacción de la célula presentadora de antígeno con el linfocito T.
 Una vez activado el linfocito es señalizado para comenzar a hacer la producción de
IL-2 junto con el receptor para esa citocina que lleva a la proliferación,
diferenciación y supervivencia de ese linfocito.
 El patógeno es reconocido por las células dendríticas que se encuentran en los
tejidos.
 La célula dendrítica se va a activar, va a llevar a cabo la presentación antigénica, se
van a activar procesos de señalización en esa célula que la va a llevar también a la
expresión de receptores de quimiocina que van a permitir que esa célula migre
hacia los órganos linfoides secundarios, por ejemplo, el ganglio linfático.
 En el ganglio linfático se va a dar el encuentro de los linfocitos T que se encuentran
principalmente en estas zonas y va a haber el encuentro de esas células dendríticas
que están expresando el antígeno, va a ser reconocida por los linfocitos T
específicos para ese antígeno y se van a llevar a cabo los procesos de proliferación
y diferenciación donde participa IL-2.
 Una vez ese linfocito se ha diferenciado a diferentes subpoblación, que va a
depender al tipo de patógeno que esta infectando y otras características.
 El linfocito una vez diferenciado va a empezar a expresar receptores de
quimiocinas y otras moléculas que van a permitir a ese linfocito entrar a circulación
y migrar hacia los sitios de infección donde se van a llevar a cabo las diferentes
funciones efectoras dependiendo del tipo de respuesta que se haya montado
frente al patógeno invasor.
 Un linfocito T CD4 puede diferenciar a una gama variada de subpoblaciones que
van a cumplir unas funciones específicas.
 2 tipos de subpoblaciones:
o Respuesta tipo 1
 Es una respuesta citotóxica protectora.
 La inmunidad que se activa en este tipo de respuesta va a llevar a la
eliminación del patógeno por mecanismos citotóxicos.
o Respuesta tipo 2
 Esta respuesta lleva a la generación de IgE, la cual es importante
para la eliminación de principalmente helmintos y participa también
en las respuestas alérgicas.
 El destino funcional de una célula T activada va a depender de las señales de la
citocina que se están generando durante la respuesta inmune.
 Esas citocinas son denominadas citocinas polarizantes.
 El linfocito va a ser diferenciado dependiendo del ambiente de citocinas que el se
encuentre y ese ambiente lo va a generar tanto la célula presentadora de antígeno
como las otras células que participan de la inmunidad innata o adaptativa.
 Esa citocina polarizante secretada por la célula presentadora de antígeno va a
llevar a que se activen cascadas de señalización que van a llevar a la expresión de
los genes conocidos como reguladores génicos maestros, que a su vez van a
permitir la expresión de las citocinas efectoras.
 Las citocinas efectoras van a estimular respuestas inmunes en otras células tanto
de la inmunidad innata como de la adaptativa como también van a hacer una
amplificación positiva en el linfocito T.
 La respuesta tipo 1 es generada ante la presencia de patógenos intracelulares
(bacterias, hongos y virus).
 Cada uno de estos patógenos van a ser reconocidos por receptores de
reconocimiento de patrones específicos y esos patrones van a activar vías de
señalización que en el caso especifico de un virus va a llevar a la expresión de la IL-
12.
 Esta IL-12 va a ser reconocida por receptores que van a estar expresados en el
linfocito T y este reconocimiento de IL-12 va a llevar a un conjunto de señalización
dentro del linfocito T que van a dirigir a ese linfocito a diferenciar en un linfocito
del tipo Th1.
 En el caso de la respuesta tipo 2 es inducida principalmente por gusanos
(helmintos), estos van a ser reconocidos por específicos receptores en la célula.
 Esa célula va a llevar a la secreción de IL-4, esta activa al linfocito T, se activan vías
de señalización y van a polarizar a la célula para que se diferencie a un linfocito
Th2.
 El linfocito también va a secretar IL-4 que va a potenciar esta diferenciación hacia
el linfocito Th2.
 Cuando un linfocito va a diferenciar él va a tener:
o Citocinas polarizantes en el ambiente
 Son las que activan las cascadas de señalización que llevan a la
diferenciación de los diferentes subtipos
 Estas citocinas van a estimular reguladores maestros.
o Reguladores maestros
 Van a estimular citocinas efectoras.
o Citocinas efectoras
 Durante la diferenciación del linfocito puede existir una regulación cruzada, las
citocinas que están siendo expresadas por el linfocito T diferenciado (las citocinas
efectoras) pueden bloquear, regular el desarrollo de las otras subpoblaciones.
 Ejemplo: linfocitos Th1 que expresan IFN gamma, este bloquea la polarización de la
célula a una respuesta Th2.
 Este proceso de diferenciación de linfocito T tiene la característica de plasticidad.
 Un linfocito virgen que ha sido activado por la presencia de diferentes citocinas
polarizantes puede llevar a la generación, a guiar a ese linfocito a que diferencie en
un tipo especifico de linaje celular. Sin embargo, ese linfocito mediante la
influencia de la citocinas específicas de otra subpoblación puede cambiar el perfil
de producción de citocinas.
 Un linfocito que ha sido diferenciado a un linfocito del linaje Th1, ese linfocito en
los estados iniciales de diferenciación y ante la presencia de otros tipos de
citocinas puede llevar a que ese linfocito cambie ese perfil de expresión.
 En algunas ocasiones la expresión del regulador maestro de esos linfocitos
específicos va a ser transitoria o de hecho el linfocito T esta expresando 2 tipos de
reguladores.
 Un linfocito T virgen que va a responder a patógenos intracelulares,
específicamente la respuesta Th1 es generada por microbios que consiguen
sobrevivir en el fagocito.
 En la respuesta Th1 participan células dendríticas, macrófagos y células NK, esas
células van a producir IFN gamma, el cual va a ser reconocido por el linfocito T y el
encuentro con el patógeno de la célula dendrítica va a llevar a que esta célula
dendrítica exprese IL-12 y el reconocimiento de esa IL-12 por el linfocito T va a
llevar a la expresión de los genes STAT4.
 El gen STAT4 por medio de la señalización mediada por la IL-12 va a llevar a la
expresión del linfocito T de mas IFN gamma.
 El IFN gamma que está siendo expresado por el linfocito T puede ser nuevamente
reconocido por los receptores de IFN gamma en el linfocito T y va a haber una
amplificación de la señal y este IFN gamma a su vez va a señalizar para que se
activen las vías de señalización donde están involucrada STAT1 y el gen regulador
maestro T-bet y eso va a llevar a la expresión de IFN gamma.
 Las funciones efectoras de este tipo de respuesta son:
o La activación de macrófagos.
o La producción de algunos tipos de anticuerpos que llevan a aumentar esa
capacidad fagocítica de esos macrófagos.
 El IFN gamma va a regular negativamente, a inhibir la diferenciación de las células
tipos Th2 y Th17.
 Funciones efectoras:
o Activación clásica de macrófagos y va a ser mediada por el interferón
gamma que esta siendo secretado.
 La activación del macrófago va a ser activada por 2 mecanismos:
o Por el interferón gamma que está siendo producido.
o La interacción entre la molécula CD40 expresada por el macrófago con el
CD40L que esta siendo expresado por el linfocito T.
 Esta señalización mediada por los 2 mecanismos va a estimular la síntesis de la
sintetasa de acido nítrico que va a llevar a la producción de oxido nítrico, va a
incrementar la expresión de enzimas lisosomales y de especies reactivas de
oxígeno.
 Todos estos mecanismos ayudan a la eliminación del patógeno intracelular.
 El interferón gamma va a llevar a un aumento de la expresión de moléculas que
son requeridas para la activación del linfocito T (molécula B7 y molécula MHC).
 Se da la secreción de citoquinas inflamatorias (TNF, IL-1, IL-2).

 Además de estimular la eliminación del patógeno por la activación de la vía

clásica, el interferón gamma también va a promover un cambio de isotipo.
 El cambio de isotipo va a llevar a que se produzcan isotipos del tipo IgG2A o IgG2C
y esos isotipos potencializan la fagocitosis.
 El cambio de isotipo también va a inhibir el cambio a isotipos como la IgE.
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