GENERACIÓN DE LINFOCITOS

T EFECTORES

Introducción
Los linfocitos T, pueden encontrarse en la sangre en tres estadíos funcionales

diferentes: linfocitos T naive (vírgenes) que todavía no se encontraron con el antígeno;

linfocitos T efectores activados que tienen la capacidad de eliminar patógenos y los

linfocitos T de memoria que han vuelto al estado de reposo después de haberse

encontrado con el antígeno (aunque sea una vez) pero se volverán a activar cuando vuelva

a encontrar a dicho antígeno. Cada uno de estos tipos de linfocitos T tienen una

caracterización fenotípica particular con sus respectivos marcadores de diferenciación.

Activación y diferenciación de linfocitos T

1. La interacción entre una APC y un linfocito T virgen es lo que inicia la

respuesta adaptativa. Antes que eso, el APC ha fagocitado (o simplemente

procesado péptidos intracelulares), ha procesado y ha presentado al péptido

antigénico en el contexto de una MHC. Luego la APC, migra a órganos

linfáticos secundarios (ganglios linfáticos, bazo, MALT) para encontrarse con

sus LiT para que estos puedan sensarlo.

 2. En los o.l.s, el linfocito T virgen se activa cuando se encuentra con su

antígeno.

3. El linfocito T activado sufre un proceso de expansión clonal (por efecto de

la IL-2 liberada por las APC antes mencionadas). Esto significa que se

multiplican muchos clones de linfocitos T que reconocen específicamente al

mismo antígeno.

4. Estos linfocitos T multiplicados se diferencian en linfocitos T de memoria

o linfocitos T efectores, estos últimos destruirán los patógenos o a las

células infectadas.

Una vez activados, los linfocitos T modifican su fenotipo y sus

requerimientos funcionales
Una vez producida la activación del LiT comienza a aumentar la expresión de

moléculas de adhesión (CD43, CD11a CD8, CD2 y CD5) que tienen como función

aumentar el contacto entre el LiT y la APC para favorecer la transmisión de señales de

activación. También hay moléculas que caracterizan al linfocito T como efector

(CD45RO) que lo va a diferenciar del resto de las poblaciones.

Segunda señal

Aquí vemos las uniones entre el LiT y la

APC.

1. Siempre, la Primera señal de

activación del linfocito T virgen, es
la unión del TCR con la molécula
MHC, pero esto solo no es
suficiente…
2. Se requiere una Segunda señal,
provista por la molécula CD28 (LiT)
cuyo ligando es la molecula
CD80/CD86 (APC), está unión
favorece la supervivencia y la
expansión de los LiT activados. Para
inhibir esto, se requiere de la
molécula CTLA-4 cuyo ligando es
CD80/CD86, y, además, tiene
mayor afinidad que CD28. CTLA-
4 regula la parte proliferativa, no
se expresa de forma constitutiva
en los LiT, suele ser inducida
después de las 24hs que ocurrió la
activación, y la expresión máxima
ocurre a los 2-3 días aprox.
4. 1.

Son pequeñas células en

reposo con heterocromatina
condensada, escaso
citoplasma y sintetizan poca
proteína

3.
2.

Es una secreción paracrina de la

misma célula hacia receptores de
alta afinidad de la misma célula que
incrementarán la proliferación de
las mismas

¿Todos los mecanismos efectores son pertinentes para

cualquier patógeno?
La respuesta es que no. No es así. Existen mecanismos efectores más eficientes

para eliminar patógeno extracelular y otros mecanismos son más eficientes para

eliminar patógenos intracelulares.

Dependiendo de la
naturaleza del patógeno

Citoquinas
inmunomoduladoras
 Lo que ocurre arriba es que el linfocito T helper virgen (Th0) se diferenciará

por acción de diversas citoquinas (con las flechas que salen del Th0) presentes en el

ambiente en diferentes perfiles u otros. Tenemos que saber de dónde vienen las

citoquinas, que factores de transcripción favorecen la diferenciación de cada perfil

(marcadas en paréntesis, por ej T-bet, FoxP3 y los otros detallados arriba) y las flechas

rojas con palitos perpendiculares indican que célula inhibe a la otra. Cada perfil Th

segrega diferentes citoquinas también.

IL-12 (células dendríticas y macrófagos)

IL-4 (mastocitos y basófilos)

IL-6 Y TGFβ (macrófagos activados)

Consejo, dibujar ese dibujo de arriba varias veces, es memoria pura…

Los tres perfiles mostrados arriba son perfiles descriptos hace poco tiempo.

Th9, hasta el momento se ha descubierto que tiene una función contra helmintos. Los
Th22 participan en la inmunidad de barrera, la respuesta inmune de piel intestinos

y vías áreas y parece que también tienen función en la generación de tejidos. Los

Thf (foliculares), forman parte de los centros germinales de los órganos linfáticos

secundarios y junto a células dendríticas foliculares, proporcionan a los linfocitos

B señales de crecimiento y supervivencia.

 RESPUESTA Th1: Th0 en presencia de IL-12, se diferencia en Th1. Th1

participa contra patógenos intracelulares. Th1 libera interferón-gamma para

activar y aumentar los macrófagos. También libera IL-2 e Interferón gamma

para activar los Linfocitos T citotóxicos y Células NK. Th1 También induce el

cambio de isotipo o switch en linfocitos B para producir anticuerpos opsonizantes

como IgG1 e IgG3.

 RESPUESTA Th2: Th0 en presencia de IL-4, se diferencia en Th2. Th2

participa contra patógenos extracelulares. Th2 produce IL-4 que inducirá a

linfocitos B en hacer cambio de isotipo y diferenciación en células plasmáticas

productoras de IgE (que promueve la degranulación de mastocitos y eosinófilos).

Th2 también segrega IL-5 que producirá la activación y aumento de eosinófilos.

 RESPUESTA Th17: Participa en la respuesta contra bacterias extracelulares y

hongos. Th0, en presencia de IL-6 y TGF-Beta se diferencia en Th17. Th17

produce IL-17, IL-17F y IL-22 que activa neutrófilos y macrófagos.

 Treg naturales e inducibles: Tenemos dos poblaciones de los linfocitos

T reguladores, que tienen como función el control del resto de los

linfocitos T efectores. Tenemos los T reg naturales, que se originan en

el timo a partir de timocitos por el reconocimiento de antígenos propios

con una intensidad media. Estos linfocitos salen del timo como linfocitos

T reguladores naturales que ya tienen activados el factor de

transcripción FoxP3.

Por otro lado, tenemos células que se originan en el timo, que

son CD4+ y FoxP3-, que, al salir a periferia, en presencia de

TGF-Betta se van a diferenciar en LiT reg inducibles. TGF-

Betta activa a FoxP3, que esta desactivado cuando está

adentro del timo.

Linfocitos T reguladores, mecanismos efectores
1. Privación de citocina: el linfocito Treg puede incrementar su expresión

de receptores de alta afinidad de IL-2, uniendo IL-2 que produce otras

poblaciones celulares. Esto evita que otras poblaciones celulares puedan

realizar expansión clonal. Ya que al tener muy alta la expresión de estos

receptores de IL-2 de alta afinidad, le roba esta citocina a las otras

poblaciones evitando la expansión clonal de estas últimas.

2. Producción de citocinas inhibidoras: estos LiTreg secretan IL-10 y TGF-

β que van a unirse a las células activadas y disminuir la activación de sus

señales.

3. Inhibición de las APC: Las Treg, pueden interactuar con las APC de

manera directa a través de las MHCII, e inhibiendo la maduración de las

APC. Esto las vuelve menos capaces de activar linfocitos T.

4. Citotoxicidad: mata Linfocitos T activados a través de perforinas y

granzimas.
Linfocitos T citotóxicos, mecanismos de activación en los órganos

linfáticos secundarios u OLS

Los linfocitos TCD8+ tienen la función de matar células infectadas por patógenos

intracelulares sobre todo virus, y células tumorales (los anticuerpos no son útiles en

estos casos). Tenemos tres mecanismos de activación:

1. Directo: los linfocitos TCD8 pueden ser directamente activados por una APC con

alta capacidad estimulatoria. Una célula dendrítica con altos niveles de CD80

(molec. Coestimulatoria) van a inducir la síntesis de IL-2 y su activación.

2. Coestimulación débil, requiere de la colaboración de Th1, que deberá

reconocer el mismo antígeno, y una vez que lo haga, podrá inducir la expresión

de una mayor cantidad de moléculas coestimulatorias en la APC. Esto lleva a que

finalmente a que aumente la producción de IL-12 y a la activación completa de

Linfocito Tkiller.

3. El linfocito Th1 primero activa a la APC, y después el mismo Th1 secreta

IL-2 y así activar al linfocito Tk.

Linfocitos T citotóxicos, mecanismos efectores

La unión del TCR del LiTk con la MHC clase I, activa al LiTCD8. Esto dirige la

secreción de perforinas granzimas y citocinas para permitir solo que se elimine la célula

diana y no se afecten tejidos periféricos.

Existen dos mecanismos de lisis.

1. Inducción de apoptosis o muerte programada de la célula diana, a través de

la unión de CD95 ligando (LiTk) con CD95 (APC).

2. Formación de poros a través de proteínas denominadas perforinas con la

consecuente secreción de proteínas que inducen la lisis o apoptosis de la

célula (granzimas). Este mecanismo es compartido con las células NK. Las células
 NK realizan esta función en ausencia del MHC I o a través de la ADCC

(Citotoxicidad mediada por anticuerpos).

Células NKT: mecanismos efectores

Se encuentra presente en los OLP y OLS. Presenta tanto características de las

células T (con TCR) como de las células NK (CD16 y CD56 y el receptor de lectina de

los NK 1.1). Reconocen antígenos lipídicos en el contexto de las moléculas CD1d

presentado por las APC profesionales. Cuando se activan, pueden secretar citocinas

del perfil Th1 como IFN-γ y el TNF. Pueden secretar de manera simultánea citocinas

del perfil Th2 como IL-4, es por esto que estas células y estas citocinas desempeñan

un papel importante en la regulación de las respuestas inflamatorias. Son células que

además de encontrarse en OLP y OLS se encuentra en pulmón hígado y tejido neural.