Seminario 7:Funciones Efectoras TH2 Y

TH17
Diferenciación TH2
 Funciones del TH2
• •Los TH2 estimulan las respuestas mediadas por la IgE, los
mastocitos y eosinófilosque sirven para erradicar las infecciones por
helmintos.
• •Los TH2 secretan IL-4, Il-5 e IL-13
• –IL-4, induce la producción de IgE
• –IL-5, activa eosinófilos
• –IL-13, tiene acciones diversas
 Interleuquina4
• •Es el principal estímulo para la producción de IgEy para la
diferenciación TH2. pertenece a la familia de cuatro hélices alfa de
tipo I
• •Su fuente principal son los TH2 activados y los mastocitos
• •El receptor del linfocitoestá formado por dos cadenas, ay gc
• –Cadena aque pertenece miembro de los receptores para
interleuquinasde tipo I
• –Cadena gamma común (gc), compartida por otros receptores de
citocinas(IL-15, -2, -21, -4, -7)
• –Señaliza a través de las moléculas JAK-STAT (JAK 1, 3 y STAT 6), y por
la vía del substrato de respuesta a la insulina (IRS) o IRS-2
• –STAT-6 induce la transcripción de genes
• •La IL-4 también se une al receptor de IL-13
• Esta orientado cuando existe presencia de helmintos th2 y el th17 bacterias intracelulares
.
• expresado por varios grupos celulares en la medida que la interrupción a interactúa con
diferentes grupos de células las acciones o los efectos van a servir esos no
• de los efectos principales de la de inducir la producción de moco a nivel del tracto
respiratorio y nivel de los órganos mucoso como el tracto gastrointestinal .
• la primera interleuquina del grupo es la 4 sabemos a qué familia pertenece y la fuente
principal siempre será el Linfocito T helper 2 que también lo producen los mastocitos y el
mastocito es una célula que produce un perfeil de citosinas amplio que tiene la
característica tiene un perfil th2 t inflamatorio el mastocito al activarse además de
producir interleuquina 4 va a producir otras interleuquina como factor de necrosis tumoral
y también degrada lipidos de membrana para liberar moléculas como prostaglandinas es
una célula que activada tiene un rol muy importante en la respuesta inflamatoria de tipo
helper 2 . El receptor de esta interleuquina es un receptor que tiene dos cadenas una
cadena Alfa q es el receptor de la interleuquina 4 y la otra es una cadena Gama que se
llama gama común porque forma parte de otro receptor para interleuquina y forma parte
de los receptores para interleuquina 15 qué tiene que ver con los procesos de maduración
y mantenimiento de linfocitos T cd8 y células natural Killer…
• La interleuquina 21 que tiene q ver con los linfocitos t helper folicular para la
activación y mantenimiento y sobrevivencia de estos linfocitos de los centros
germinales ,de órganos linfoides secundarios y tenemos el receptor de la
interleuquina 7 Qué es producida por los órganos linfoides secundarios y tmb
el primario ,por el timo Y tenemos la interleuquina 2 dos que ya la conocemos
y es conocida como factor de crecimiento de la del Linfocito T las
señalizaciones a través del Jack stack del Jack 1, 3 y el stat 6 y hay una vía
adicional de señalización Qué es la vía de sustrato de respuesta en la insulina
y o IRS2; EL STAT 6 que va a transcribir o va promover la transmisión de los
genes relacionados con el linaje de t helper 2 . La interleuquina 4 tmb puedo
unirse con el receptor de interleucina 13 de manera que está dos moléculas
van a potenciar su acción.
Acciones de la IL-4

• La IL-4 del LTHfactúa sobre el LB e induce cambio de isotipo a IgE, que tiene
función antihelmíntica. La IgE es el principal mediador de la reacción de
HS-I. Amplifica el cambio de isotipoa IgG4
• •Estimula la diferenciación TH2, funciona como factor autocrinoen la TH2
diferenciada
• •Con la IL-13, contribuye en la activación alterna del macrófago
• •La IL-4 (y 13), estimula el peristaltismo del TGI. La IL-13 incrementa la
secreción de moco de las células epiteliales de la vía aérea y del intestino
• •La IL-4 e IL-13, activan el reclutamiento de leucocitos, en especial
eosinófilos, mediante la expresión de moléculas de adhesión en las células
endoteliales y la secreción de quimiocinas.
• las acciones de interleuquina 4 dentro de las principales está la producción
inmunoglobulina E y al momento de activar la generación de
inmunoglobulina e la interleuquina 4 tmb puede la producción de otro
anticuerpo que es la IgG4 que es una molécula de regulación de la
inmunoglobulina E y La regulación se hace por mecanismo de competencia
si está IgE se comienza a formar y es contra ácaros también se va a formar
una IgG4 contra acaros la forma como regula la IgG4 es fijándose al
antígeno antes que lo hagan la inmunoglobulina e de manera que al
impedir que la IgE tomé contacto con sus antígenos entonces induce o
hace q la respuesta entre a fase de declive y comience a regularse.
Estimula la diferenciaacion helper 2 ya vimos q es la principal interleuquina
q tiene q ver con esto.
• La interleuquina 13 contribuye con la activación alterna del
macrófago y el macrófago activado de forma alterna ejerce 3 acciones
1 favorece la proliferación de fibroblastos, 2) promueve la
producción de colágeno y 3) promueve los procesos de nueva
angiogénesis,osea todo lo que tiene que ver con los procesos de
reparación y cicatrización de tejidos.
• Y estas interleuquinas también promueven la expresión de moléculas
de los endotelios que van a favorecer la extravasación celular,
principalmente de los eosinofilos.
 Interleuquina13
• Estructural y funcionalmente es similar a la IL-4. También es importante en la
defensa contra helmintos y enfermedades alérgicas.
• •Pertenece a la familia de citocinasde cuatro hélices adel tipo I
• •Su fuente principal es el linfocito TH2, también la producen eosinófilos, basófilos, y
células NKT
• •El receptor es un heterodímeroILR4a-ILR13a1 que puede unirse a las IL-4 e IL-13,
señaliza por medio de JAK-1, JAK-3 y STAT-6
• –Lo expresan LB, macrófagos, CDs, eosinófilos, basófilos, fibroblastos, células
endoteliales y del epitelio bronquial
• •La IL-13 actúa junto con la IL-4 en las reacciones alérgicas y de defensa contra
helmintos
• •Con la IL-4 activan a los macrófagos en la forma alterna, promoviendo la reparación
tisular y la fibrosis
• •Estimula la producción de moco de las vías aéreas
• La interleuquina 13 pertenece a la misma familia molecular de la Il-4 Q es
homologa sus funciones son similares a la interleuquina 4.Su fuente va ser
el helper 2 igual q la interleuquina 4 pero además tenemos q los
eosinofilos ,los basófilos y las células NKT lo pueden producir. El receptor
es un receptor formado por dos cadenas diferentes ,del receptor de
cadena alfa,del receptor de interleuquina 4 y la cadena alfa 1 del receptor
de interleuquina 3,ya les dije q este receptor representa varias líneas
celulares ,los linfocitos B,macrófagos,eosinofilos es decir los efectos son
variados dependiendo del tipo y celula con el q interactúen la molecula,la
señalización es igual para el caso de la interleuquina 4 Jack 1,Jak 3 y stat 6.
junto con la interleuquina 4 van activar al macrófago en su forma alterna y
les comente acerca del efecto que tiene esta interleuquina de inducir la
producción de moco de hecho cuando se identifico a la molecula el único
efecto q se observo era generar la producción de moco en el tracto
respiratorio,ya después se fueron observando otras acciones.
Interleuquina5
• Es un activador del eosinófilo, y es el vínculo principal entre la activación
del LT y la inflamación por eosinófilos
• •Es un homodímeroque contiene 4 hélices ay es miembro de las
citocinasde tipo I
• –El receptor está formado por una cadena alfa y una beta común (bc)
compartida con el receptor de IL-3 y GM-CSF
• •La producen los TH2 y los mastocitos activados
• •Su función principal es la de activar a los eosinófilos, también estimula su
crecimiento y maduración.
• •Los eosinófilosexpresan receptores para IgEy algunas IgG, por lo que se
pueden unir a helmintos y microbios opsonizados
• Hablar de interleuquina 5 es hablar de eosinofilos ,esta interleuquina es un
activador del eosinofilo y ese vinculo principal entre la activación de linfocitos T
y la inflamación por eosinofilos esta molecula esta formada por dos cadenas
iguales q tiene 4 hélices alfa o 4 enrollamientos alfa ,el receptor es un receptor
q tiene dos cadenas es un alfa beta,la cadena beta es compartida con los
receptores de otras interleuquinas ,la interleuquina 3 y los factores
estimulantes de granulocitos ,esta interleuquina además de helper 2,también
los producen os mastocitos activados,los mastocitos son células q una vez q se
activan liberan mediadores proinflamatorios y colonias de interleuquinas de
tipo 2 lo de los eosinofilos ya se los comente los eosinofilos tienen un receptor
de alta afinidad de inmunoglobulina e y tmb expresa receptores para Igg ,ese
eosinofilo si interviene en los procesos inflamatorios en general y es capaz de
interactuar en los procesos inmunes de los q forma parte la Inmunoglobulina
G.
Funciones del TH2
• Las funciones de Th2 ,ya se activo,ya se diferencio y el th2 a tarves del folicular
va a la respuesta helper 2 va inducir el cambio de isotipo para la producción de
inmunoglobulina E y esta inmunoglobulina E es captada por los mastocitos
utilizando su receptor de alta afinidad ,esta captura de inmunoglobulina le
permite al mastocito reconocer el antígeno si reingresa si esto sucede el
mastocito se va activar y va liberar mediadores proinflamatorios y vasoactivos y
las células va iniciar la trascripcion de moléculas qué tienen que ver con las
respuestas inflamatorias en un perfil th2, la 4 y las 3 ,el aparato digestivo
incrementa secreción de moco e incremento del peristaltismo intestinal la
interleuquina 5 de los eosinofilos y finalmente la 4 y la 13 inducen al cambio
de actividad del macrófago de la forma clásica,mas bien lo va activar en forma
alterna Y esto es un macrófago antiinflamatorio, bloquea la actividad helper 1
que no crea la actividad th1 y la actividad en macrófagos en la forma clásica
,mas bien promueve la síntesis de colágeno proliferación de fibroblastos y los
procesos de angiogénicos para la reparación de los tejidos.
 Rol del TH2 en la defensa
• Promueve las reacciones mediadas por IgE y eosinófilos
• Promueve la activación de mastocitos que expresan el FceRI
• Barrera inmune, las interlequinasTH2 están involucradas en el bloqueo del ingreso
de gérmenes y su expulsión de los órganos mucosos
• Activación alterna de macrófagos, activa al macrófago para la producción de enzimas
que promueven la síntesis de colágeno y la fibrosis.
–Los macrófagos secretan factores de crecimiento que estimulan la proliferación de
fibroblastos (factor de crecimiento derivado de la plaqueta)
–Síntesis de colágeno (IL-13, TGF-b)
–Formación de neovasos (factor de crecimiento del fiblroblasto)
–Supresión de la activación clásica (IL-10, TGFb), inhibición TH1
• En la defensa las repuestas mediadas por IgE y eosinofilos contra parasitos
,promueven la activación de mastocitos,ya les explique como funciona como
Barrera inmune porque al estimular la producción de moco impide que los
gérmenes permanezcan y favorezcan los mecanismo de eliminación de
gérmenes o antígenos por arrastre y promueve la activación de macrófagos en
forma alterna , de forma alterna promueve la proliferación de fibroblastos por
que secretan ese factor de crecimiento derivado de las plaquetas y también se
favorece la síntesis de colágeno y promueve la formación de neovasos porque
secreta factor de crecimiento de fibroblastos , además el macrófagos a través
de la activación de estas interleuquina la 10 y el de tgf Beta, suprime la
actividad del macrófago activado de manera clásica y el macrófago activado
en forma clásica al ser suprimido ya no va a continuar con la activación de los
linfocitos helper 1 como vimos en su momento y Esto va a dar lugar a que la
respuesta inflamatoria pase a fase de declive para finalmente desaparecer.
•
• y ahí tenemos el macrófago interleuquina 4 y 13 lo activan en su forma alterna
Y esta es una célula que promueve los procesos de cicatrización y regeneración
de tejidos y bloquea la activación inflamatoria ,a los macrófagos en su forma
clásica se bloquea la producción interleuquina , se bloquea la presentación
antigénica,se bloquea la actividad fagocítica de los macrófagos activados
clásicamente y al bloquearse la producción de citoquinas también se bloquea
la presentación antigénica de manera que ya cesa a los estímulos que
permiten activar linfocitos que vayan llegando al tejido inflamado.
• funciones efectoras lástima población celular Qué tipo de riesgo contra
bacterias extracelulares y cuánto contra hongos principal
Funciones del Linfocito TH17

• Los TH17 secretan citoquinas que reclutan leucocitos, principalmente

neutrófilos, en los sitios de infección
• Los neutrófilos son el principal mecanismo de defensa contra
bacterias extracelulares y hongos
• Dentro de las funciones efectoras de la ultima población celular es
el th17 ya sabemos Qué tipo de respuesta esta dirigido contra
bacterias extracelulares y contra hongos principalmente.
• Para q pueda instalarse una respuesta adecuada es necesaria la
respuesta de neutrogenos entonces el th17 promueve la aparición de
infiltrados ricos en polimorfonucleares o neutrófilos q so las células
mas apropiadas para este tipo de respuesta.
Diferenciación TH17
• Entonces tenemos los antígenos de los hongos y las bacterias extracelulares q van a
ser presentadas por las células dendríticas a los linfocitos T vírgenes para obtener
la diferenciaciones th17 se necesita varias interleuquinas .Al inicio la principal es la
interleuquina 6 que va a inducir la aparición de un factor de transcripción Qué es el
stat 3 ; entonces el th1 tenemos el 4 d1 y el th2 tenemos el 6 y el th 17 tenemos el
stat 6 que va iniciar la transcripción de los locus genéticos de este linaje celular en
este caso lo que se va a producir es la interleuquina 21 Qué es autocrina para el
th17 hay Otra condición que es necesario para que el th17 se diferencie y es la
presencia del factor Beta de transformante de crecimiento que tiene varias fuentes
en presencia de tgf-beta se genera la molécula y factor de transcripción de esta
característica es de linaje celular que es el row lau mata . Entonces él rowlau matao
va favorecer la producción de las interleuquinas relacionadas con este linaje
celular y además para asegurar ese tipo de diferenciación es necesaria la presencia
de interleuquina 23 que va a ser provista por la celula dendrítica, la célula
comprometida que ya puede diferenciarse va proliferar y se va diferenciar a th17
Qué son los efectores y tmb a células de memoria y que interleuquinas producen
estas células; la interleuquina 17 y la interleuquina 22.
Interleuquina17

• Comprende una familia de 6 proteínas estructuralmente

relacionadas(IL-17A-IL-17F). Las IL-17A y F son producidas por los
TH17, y la ILCs, algunos linfocitos gdy LT CD8+
• La IL-17 vincula la respuesta del TH17 con la inmunidad innata,
especialmente el componente inflamatorio
Acciones de la IL-17

• Induce reacciones inflamatorias ricas en PMNs, estimula la

producción de quimiocinase interleuquinasque reclutan PMNsy en
menor medida monocitos en los sitios de activación de linfocitos T
• Potencia la generación de PMNsmediante G-CSF
• Estimula la producción de sustancias antimicrobianas, como
defensinas, en diferentes tejidos
• la fuente el th17 y además los linfocitos Gamma Delta algunos y algunas
células de linfocitos tcd8 el vínculo que tiene el th17 con la inmunidad
innata se orienta a generar infiltrados inflamatorios ricos en
polimorfonucleares, también se reclutaron ante este proceso monocitos.
• Pero estas células para poder activarse requieren de la colaboración de los
linfocitos T a nivel de médula ósea va simular la producción de
polimorfonucleares y actuar sobre los epitelios la th-17 induce a las células
epiteliales a producir moléculas de defensa que son defensinas .
Interleuquina22

• Es producida por el LTH17 activado, algunas NK y el grupo 3 de

células linfocíticas innatas
• Se produce en epitelios, como piel y TGI, participa en el
mantenimiento de la barrera epitelial
–Acción de reparación y producción de péptidos antimicrobianos
–En la inflamación estimula la producción de quimocinas
• La otra interleuquina es la interleuquina 22 que también es producida
por th17 y el grupo 3 de células linfocíticas innatas,q revisamos en su
momento y además las células natural ; entonces esa interleuquina
tiene que ver con lo que es mantenimiento de Barreras. Tiene acción
de reparación y producción de péptidos y respuesta contra
gérmenes, induce la producción de péptidos antimicrobianos y los
procesos inflamatorios va estimular la produccionde moléculas
quimiotacticas.
Functions of TH17 cells
• iAqui tenemos al th 17 diferenciado por sus 2 interleuquinas la 17 ,la 17 tiene
mas actividad proinflamatoria q la 22 favorece el mantenimiento de células
proinflamatorias y la 22 nduce favorece la producción de interleucinas
proinflamatorias y interviene activamente en la generación de
polimorfonucleares ; la interleuquina 17:22 al actuar sobre los epitelios hace
que las células epiteliales produzcan péptidos a antimicrobianos y la
interleuquina 22 actúa dándole mantenimiento a las barreras por eso que la
función de la Barrera se ve amplificada.
Interleuquina21
• Producida por linfocitos TCD4+activados
• Actúa sobre los LB, LT y NK
• Participa en la producción de anticuerpos especialmente en los
centros germinales.
• Se requiere para la generación de LTHfoliculares y estimula a los
linfocitos B en los centros germinales
• Promueve la diferenciación TH17 (autocrina), también amplifica sus
respuestas
• Induce la proliferación y funciones efectoras del CD8+y la NK
• la otra interleuquina de este linaje celular es la interleuquina 21 que también
va a ser producida por los linfocitos t cd4 activados y ya vimos que es
importante en lo que es la activación y mantenimiento de las poblaciones de
linfocitos B,y linfocitos t helper de tipo folicular , Qué son las que colaboran
con los linfocitos B actúa sobre las células T ,ya vimos que intervienen lo que
es la aparición o generación de linaje celular; th17 y también interviene en
los procesos de maduración o mantenimiento de los linfocitos t cd8 y de las
células natural Killer de los celulares y hemos comentado que es autocrina
para el th17 y facilita la proliferación y funciones efectoras de los cd8 y las
células natural Killer.
Funciones del TH17

• Su función principal es destruir bacterias extracelulares y hongos

(inflamación neutrofílica)
–Sindromede Job (HiperIgE), mutaciones del STAT3, hay proclividad a
infecciones por hongos y bacterias cutáneas
–Las respuestas TH17 defectuosas se asocian a candidiasis
mucocutáneacrónica
• •Cooperan en la eliminación de microbios mediada por fagocitos en la
inmunidad celular (reclutamiento de PMNsy monocitos), después son
activados por los TH1
• Patogenia de enfermedades inflamatorias
–Psoriasis,enfermedad inflamatoria intestinal, AR, esclerosis múltiple
• en conclusión Cuál es la función principal del Th 17 , es eliminar aquellos gérmenes
que requieran actividad de polimorfonucleares o neutrófilos entre ellos tenemos a
los hongos y a las bacterias extracelulares se puede presentar situaciones en las que
el factor de transcripción o señalización de Star 3 tengan votación si hay votación
del star 3 , Entonces no hay diferenciación th7 y al no haber diferenciación del th17
entonces el paciente va estar indefenso o no va a poder defenderse bien si se
presentan infecciones por Cocos gram positivos u hongos ; Esta situación se
observan en un síndrome que es el síndrome de Job que va acompañado de
producción muy alta inmunoglobulina E.
• Lo otro que puede suceder es que haya polimorfismos y debido a los cambios
puntuales que se dan la respuesta th17 no sea la adecuada en ese caso el tipo de
infección mas frecuente es la candidiasis mucocutanea la que como no puede ser
tratada de manera eficiente por el efecto inmune es crónica. Al generar los
infiltrados celulares que son ricos en polimorfonucleares también se reclutan
monocitos para que se transformen en macrófagos y estos monocitos
posteriormente van a ser activados por las subpoblación efectora Helper 1.
• Hay enfermedades autoinmunes en las q se ha visto actividad
th17,psoriasis la enfermedad inflamatoria intestinal ,artritis
reumatoidea,esclerosis multiple y en los estudios de investigación s se
ha tratado de bloquear la actividad de th17 para ver si ls pacientes
mejoraban en su enfermedad ,los resultados no fueron buenos ,salvo
en el caso de psoriasis,cuando se bloquea la actividad del th17 en
psoriasis ; Sí se ve mejora clínica del paciente bueno.Fin