funciones efectoras TCD8

linfocitos TCD8 se refiere sabemos que estas células ejercen su

acción induciendo muertes de las células blanco. Y lo hacen
principalmente a través de dos mecanismos, la liberación de los gránulos
que contienen perforinas y granzimas ,de las granzimas ,la Granzima B.
es el que va a iniciar la activación de las vías de muerte por
apoptosis al activar directamente a la caspasa ejecutora 3. la otra
forma cómo puede activar las vías es muerte por apoptosis.es a través de
la la vía del ligando receptor o vía extrínseca, también le dicen el CD 8
expresa el ligando de la molécula faz y la molécula faz es expresada por
la célula blanco bueno, se produce la interacción entre FAS y el ligando
de FAS. Las moléculas FAS se agrupan en tres ósea forman
homotrimeros. Estas moléculas poseen en su tallo intracitoplasmático, un
dominio que se llama dominio de muerte.
Las señales que son generadas por las moléculas Fast terminan
reclutando unas proteínas adaptadoras que se asocian a los
dominios de muerte de las moléculas FAS y el complejo termina
conformándose , de manera que genera señales que van a inducir la
muerte de la célula. a este complejo se le llama complejo inductor de
señales de muerte, complejo inductor de señales muerte. Termina
activando a una caspasa que es la caspasa iniciadora 8 , y está
activa al final a la caspasa ejecutora 3, que va a degradar las
proteínas vitales de la célula.esa es una forma .
hay otra que es la vida mitocondrial que también está vinculada a la
via extrínseca que vamos a revisar más adelante
la activación de los linfocitos TCd8 bueno, la va hacer la célula
dendrítica ahora para el caso de la activación de las células t cd8 es
necesario una forma de presentación especial. Que se llama
Presentación Cruzada. La presentación cruzada. Consiste en trasladar
los antígenos que están dentro del fagolisoma al citosol ,Y en el citosol
los antígenos van a ser incorporados después a moléculas HLA clase 1 .
Hay dos vías la vía citosólica y la vía fagosomal . En la via citosolica
Hay dos modalidades ,una es que los péptidos, osea le dicen, la via
citosolica con carga en el reticulo endoplásmico. Esta vía sigue la ruta
que se revisó al momento de hacer presentación antigenica. Los
antígenos pasan a retículo endoplásmico donde son colocados en
moléculas HLA clase 1 y después se van a presentar.
hay otra vía que es la vía citosólica con carga, fagosimal . En este caso hay
un mecanismo especial mediante el cual los antígenos son llevados al
interior de los fagosomas para ser colocados en moléculas clase 1 y
después presentados.
Y la tercera modalidad es la carga fagosomal o la vía fagosomal acá el
antígeno es degradado directamente en los fagosomas y colocados en
las moléculas clase 1 para ser presentado.
La célula dendrítica , puede requerir de la colaboración de linfocitos T CD4
para el caso en que la presentación antigénica no sea lo suficientemente
potente. entonces el linfocito T CD4 Colabora con la célula dendrítica, liberando
interleuquinas que promueven la activación de linfocitos TCD8 o también
activando a la célula dendrítica mediante la colaboración, de CD40 Y CD40
ligando ,
En los casos en que la célula dendritica ha sido infectada
directamente.
Entonces ahí se van a generar los procesos intracelulares
suficientes como para que esta célula exprese la cantidad
de moléculas de membrana que se requiere para activar el
linfocito TCD8 y también libera las interleuquinas que son
necesarias para conseguir ese cometido
Bien, entonces la activación de los linfocitos Tc8 está a cargo de las
células dendríticas clásicas que les dije hay. Hasta tres formas como.
Estas células dendríticas pueden activar a las células T Cd8 una vez que
son activados Los Cd8 van a cambiar,dentro de los cambios que van a
tener, el que van a comenzar a presentar en su citoplasma gránulos .
Los gránulos no son otra cosa que lisosomas modificados y estos
gránulos contienen. Como moléculas principales, perforinas y granzimas,
y también una molécula que se llama serglicina. La serglicina, es
liberado en conjunto con las granzimas y las perforinas . Esta va a
promover endocitosis de las moléculas que se han sembrado sobre
la superficie, de la célula que va a ser eliminada.
Una vez que se forma la vacuola endosomica las porfirinas se activan se
polimerasa y formar poros en la membrana de la vacuola , permitiendo la salida
de la granzima (granzima B) al espacio intracelular y ahí la granzima B va a
activar a la caspasa ejecutora. 3. sabemos que el CD 8 es una fuente muy
importante, de interferón gamma junto con TH 1, En que es inmunidad
adaptativa se refiere.
La diferenciación.Depende de la actividad de dos moléculas que son el TB que
es el factor de transcripción que también se ve en el TH 1 y la eomesodermina.
, ya les expliqué acerca de lo que es activación cruzada y la necesidad de la
colaboración de linfocitos T CD4 . Bueno, la respuesta citotóxica. Está
dirigida a la eliminación de células infectadas por gérmenes
intracelulares principalmente. Y también de eliminación de células
tumorales. , la respuesta contra las células tumorales puede no ser
adecuada .
Porque muchos tumores expresan o tienen la misma expresión antigénica
de las células normales. Por lo tanto, la respuesta inmune contra esas
células.no va a ser fuerte, va a ser más bien débil. Y en los casos de
infecciones virales, crónicas o de virus que están en estado latente,
también los estímulos de activación de la respuesta a CD 8 no va a ser
suficiente en esos casos, por ejemplo, se va a requerir la colaboración
del CD4.
La vía de presentación es la clase 1, eso ya lo sabemos, y sabemos que
la célula dendrítica plasmocitoide es la principal fuente de interferón
de tipo 1. Esta célula dendrítica . También puede presentar antígenos
a los linfocitos T Cd8 vírgenes.
El gráfico de toda la vida tenemos la célula dendritica que ha
capturado gérmenes en la periferie. Han migrado a ganglios linfáticos
regional y presenta los antígenos a los linfocitos T Cd8 para activar
una vez activados estas células. en su citosol van a presentar
granulos que contiene moleculas que vana inducir la muerte por
apoptosis de la celula blanco , se van a formar efectores y tambien
celulas de memoria al igual como pasa con los otros tipos de
activacion en la menbrana extracelular van a expresar moléculas que
les permite adherirse a los endotelios para extravasarse a los tejidos y
cumplir con su funcion , cual es la funcion ? eliminar celulas
infectadas por medio de activación por mecanismos de apoptosis
celular .
Acá están las tres vías de presentación cruzada que les comentaba. La vía
ha citosólica y la vía vacuolar . En la citosólica hay dos modalidades
la de carga en el retículo endoplásmico , y la de carga fagosomal .
Entonces, de qué se trata? Se trata de que el antígeno. Está dentro del
fagosoma es trasladado al citosol y en el citosol. Va a ser degradado por el
proteazón, puede haber sido degradado se van a liberar secuencias cortas
de aminoácidos que son las epitopes o las determinantes antigénicas ,
estas proteínas cortas van a ser tomadas por las moléculas
transportadoras de antígeno que se encuentran en la membrana de retículo
endoplásmico, cuando es la ruta con carga. En el retículo endoplásmico
,entonces sigue la vía que hemos revisado en clase, ingresa al retículo
endoplásmico es incluido en hendidura de la molécula HLA clase 1 y después
esta es llevada a la membrana externa para ser presentado eso es una ruta .
La otra de la carga fagosomal , requiere unos pasos previos,
uno que es muy importante es la formación de estos cuerpos intermedios
entre retículo endoplásmico y el aparato de golgi . Qué pasa con estos
cuerpos intermedios? Estos cuerpos intermedios contienen proteínas que se
encuentran o que se expresan en el retículo endoplásmico en el umen del
retículo endoplásmico entre ellas las proteínas asociadas con presentación
HLA clase 1.
Por ejemplo, el caso se está formando un cuerpo intermedio que contiene
proteínas transportadoras de antígeno, osea moléculas. No? Bien, la
vesícula termina de formarse. Y otra particularidad que tiene el cuerpo
intermedio que expresa estas moléculas TAP . La SEC22B es una molécula
que promueve la fusión de membrana celulares y tiene afinidad por esta otra
molécula, que es la sintaxina 4, que es expresada en este caso por la
membrana del fagosoma , se forma el cuerpo intermedio.
Por un tema de afinidades, el cuerpo intermedio termina aproximándose al
fagosoma y una vez que interactúa sintaxina 4 con la SEC22 , se fusionan
las membranas. De El cuerpo intermedio con la membrana del fagosoma
de suerte que las moléculas asociadas a la presentación antigénica clase 1
termina formando parte de la expresión molecular del fagosoma
Entonces, la proteína transportadora de antígenos, moléculas HLA clase 1
y otras moléculas van a estar incluidas. En esta vesícula o vacuola.Y las
proteínas transportadoras antígeno, lo que van a hacer es capturar.
Aquellos péptidos que son producto de la degradación del proteosoma y va
incluirlos dentro del fagosoma . Una vez dentro del fagosoma, las
secuencias o las epitopes van a ser colocadas en las hendiduras de la
molécula clase 1 y después se va a llevar a la membrana externa para
presentar
La otra es la vía vacuolar es mucho más simple. lo único que va a
suceder es que se va a incluir el antígeno de un fagosoma y las
condiciones micro ambientales del fagosoma van a cambiar. Entre
ellos se va a desnitrificar y eso va a facilitar la degradación de la
proteína de los péptidos que se van formando. van a ser incluidas en
moléculas clase 1, para finalmente ser presentado. entonces
tenemos una, dos y tres modalidades por las cuales se puede
cumplir todo el proceso de presentación cruzada.Esto sólo lo
hace la célula dendrítica . Nadie más. , por lo menos hasta el
momento
como les comentaba, la actividad, la activación de los linfocitos T Cd8
puede requerir de la participación de las moléculas de las células CD4,
cuando la presentación antigénica no es lo suficientemente potente para
activar a esta población celular. Como les dije, si la celula se ha infectado.
Bueno, es muy probable que tenga la suficiente expresión antigenica y de
coestimulación y produzca las interluquinas necesarias para activar al CD8
De lo contrario va a necesitar colaboración. En qué casos se produce
?Infecciones latentes, infecciones virales latentes , en el caso de tejidos
trasplantados y células tumorales que, como le dije en muchas situaciones,
expresan exactamente los mismos antígenos que las células de los tejidos
normales
Las interacciones pueden ser a través de la producción de
interluquinas y también a través de la colaboración membrana
membrana por intermedio de las moléculas CD40 ligando . Qué
citoquinas van a participar en la diferenciación y activación de las
células o de los linfocitos TCD8 ?la IL2, que también es conocida
como factor de crecimiento de linfocitos T. Sí es factor de
crecimiento va a promover la proliferación y después también de
intervenir en la diferenciación de las células a efectores y células
de memoria , la IL 12 y el interferón de tipo 1. Promueve la
formación de efectores , la IL15, promueve la supervivencia de las
células de memoria.
La IL 21 va inducir la generación de efectores y también de células
de memoria
Bien, acá tenemos las dos modalidades de colaboración, cuando
la presentación antigénica no es lo suficientemente fuerte.
Uno les decia es a través de la producción de interloquinas
que facilitan la activación de los linfocitos T Cd8 para que
éstas se puedan diferenciar a citotóxicos y células de
memoria. La otra es potenciando a la misma célula dendritica
a través de las colaboraciones CD40 y CD40 ligando una vez
amplifica las señales de activación, vamos a tener una célula
que ha ampliado su presentación antigénica, ha ampliado su
capacidad de estimulación y es productora de citoquinas que
permite activar a los linfocitos T Cd8.
Bueno, en los casos de infecciones virales crónicas , la literatura describe
que la estimulación continua o persistente que se da en este tipo de
proceso termina generando en los linfocitos T Cd8 un perfil de expresión
molecular que es un perfil de agotamiento, esta expresión molecular impide
que mi linfocito Tcd8 se puede activar y cumplir con su funcion de eliminar
células infectadas. bueno, la célula agotada no prolifera ,porque no es
capaz de terminar de reactivarse,
Su capacidad de producir interferón gamma está venida a menos por que
no se activa ,
Su actividad citotóxica es pobre .
Y además expresa receptores inhibidores aca tenemos 4 ID4 , CTLA4, Tim
3 y la Lag 3.
La célula o el CD8 citotóxico en realidad, si se activa, interactúa con el
antígeno viral, que es expresado por la célula infectada y la celula inicia
su activación, pero en el proceso este de iniciar la activación , La
activación es bloqueada y es bloqueada porque los receptores
inhibidores se unen a los ligandos que son expresados por las células
infectadas y eso impide que las células continúen con el proceso de
señalización. Las células que son bloqueadas de esa forma cuando han
iniciado su activación, entran en anergia que inhabilita la célula para
poder activarse posteriormente.
entonces es el tipo de respuesta tiene el agotamiento celular colabora
definitivamente con las formas crónicas de las enfermedades virales
Bien, en la gráfica está lo que debe ser, a la izquierda el linfocito T
activado y es capaz de reconocer células infectadas y eliminarlas por
apoptosis y la célula Gothada. La célula gothada va a interactuar con
el antígeno. Si interactúa inicia su activación. Pero. La secuencia
activadores bloqueada por las señales que son generadas por el
receptor inhibidor que se ha unido a ligando quien es ese ligando ?
la célula infectada.
El CD8 entra en aenergía y después ya no va a ser posible
recuperarlo, de manera que asegura la supervivencia de los virus o
de los gérmenes dentro de las células.
cómo elimina los linfocitos T Cd8 a las célula blanco? lo hace
interactuando con las membranas celulares de las células infectadas. Y
para el caso de este. Los mecanismos que son inducidos por la
liberación de contenido de los gránulos . Se requiere la formación de
un complejo supramolecular que se llama sinapsis inmunológica.
La sinapsis inmunológica contiene moléculas que hacen
presentación antigénica, las HLA con los antígenos virales, por
ejemplo, y moléculas que van a reconocer estos antígenos, osea,
hay complejos de presentación y reconocimiento que están
interactuando.
Como esto se tiene que dar durante un tiempo, es necesario mantener
fijas a las células ,entonces en el perímetro.
Vamos a tener que están interactuando moléculas de adhesión ,moleculas
de adhesión que permiten unir a las células el tiempo que sea necesario
para que el CD8 cumpla con su función.El CD8 también es capaz o tiene
receptores que son expresados por la natural killer , como el receptor
KIR que es un receptor inhibidor que reconoce moléculas HLA. En el
caso de la killer , este receptor evita que la killer vaya a eliminar
células sanas.
Las señales del KIR que repito son de tipo inhibidor. bloquean a la
Killer cuando se generan por lo menos las señales provenientes de
tres receptores
Entonces tres receptores se asocian a moléculas clase 1. Se generan
las señales inhibidoras y la killer no elimina la célula sobre la cual o
con la que ha entrado en contacto.
Cuando se produce infecciones virales, hay virus que lo que hacen es bloquear
o impedir la presentación, antigenica clase 1 , por lo tanto la expresión HLA
clase 1 va a estar venida a menos. En ese caso, la killer al momento de hacer
el reconocimiento. Y encontrarse sin interacciones con moléculas clase 1 lo que
hace simplemente es activarse y eliminar a la célula blanca
Las células natural killer también tienen receptores de activación, ahí
tenemos el ejemplo del NKG2D este receptor es capaz de reconocer
antígenos virales, y activar a la célula ejecutora para que produzca la
eliminación de la célula blanco, induciendo a muerte por apoptosis.
Del mecanismo mediado por granzimas y perforinas les he comentado de
que se liberan los gránulos, contienen las tres moléculas glicina ,
perforinas y granzimas . Al final se libera la granzima al citoplasma que va
a activar a la caspasa ejecutora 3
También se activa esta molécula la BID, que es una molécula proapoptósica
de la familia BcL2. Que pertenece a un grupo de moléculas que se llama
ZOROVH3. Porque este grupo de moléculas iniciadoras de la muerte por
la vía mitocondrial contienen o comparten una secuencia en común que
es la secuencia de Th3. Estas moléculas ZOROVH 3 promueven la
actividad de moléculas proapoptóticas que se encuentran sobre la
superficie de la membrana mitocondrial y antagonizar la actividad de las
moléculas antiapoptóticas que son dos : Bcl2 y la Bclxl.
Eso lo vamos a ver en un momento. Además de las moléculas que
inducen a muerte por apoptosis, tenemos a la granulocina, que es una
molécula que promueve la permeabilidad de las membranas , tanto de la
célula blanco también permeabilidad a membranas bacterianas. , y
también contribuye con la eliminación de células tumorales
Acá tenemos este el reconocimiento antigénico que está realizando el
linfocito T citotóxico . Ls decía que se forma, bueno va a haber dos
componentes
Un componente que va a consistir en los complejos de presentación y
reconocimiento.
Y en segundo lugar, vamos a tener las interacciones de las moléculas
de adhesión que van a mantener unidas a las células el tiempo que
sea necesario para que linfocitos T Cd8 cumpla con su función libera
sus gránulos ,los gránulos una vez liberados van a cumplir con su
cometido de eliminar a la célula blanco. Y hecho esto, el linfocito CD8
se puede liberar para continuar en la búsqueda de otras células que
deban ser eliminadas.
aquí tenemos tres citotóxicos que se han fijado a una célula
blanco para eliminarla. El gránulo secretor que está siendo
depositado sobre la membrana de la célula blanco . Y acá
tenemos en esta microfotografía. Si ustedes ven. En azul están
bueno,los gránulos que han sido liberados por parte del linfocito
citotóxico . Lo interesante es esto. El antígeno de la función
leucocitaria A1, está en verde.y si nos fijamos bien, vemos
que el verde es muy prominente a los extremos, el angeno de
función leucocitaria , Es una integridad, y está integridad está
interactuando con su ligando para mantener fijas a las dos
células y al centro se están produciendo las interacciones de
reconocimiento y de presentación que permite la liberación
de los gránulos contenidos en el CD 8 citotoxico
Bueno, esto es lo que vengo explicando hace
rato , se liberan los gránulos, después, son
endocitados se libera la granzima al interior del
citosol para activar a la caspasa ejecutora 3.Y
por fasfaligando también vamos a obtener la
activación de la caspasa 8 y después la
activación de la caspasa ejecutora 3 para
inducir la muerte por apoptosis de la célula
blanca.
Acá están las dos rutas de muerte por apoptosis, las más conocidas, la vía del
ligando receptor o vía extrínseca. Y la vía intrínseca o mitocondrial ,entonces
por la vía del ligando receptor como les comenté, las interacciones entre las
moléculas FAS agrupadas en trimeros con el ligando de FASS termina
generando señales que van a reclutar a otras moléculas que son unas moléculas
adaptadoras que al fijarse a las moléculas FASS terminan formando un complejo
que se llama complejo inductor de señales de muerte

El factor de necrosis tumoral también posee estos dominios de muerte,

dependiendo del tipo de lesión que tenga la célula, también va a activar las rutas
de muerte apoptosica. las moléculas FAS pertenecen a la familia, el factor de
necrosis tumoral. Entonces por esta ruta formado el complejo inductor de
señales de muerte o complejo DIST. se activa la caspasa 8 que es la caspasa
iniciadora de esta via, la caspasa 8 Induce la activación de caspasas
ejecutoras entre ellas la 3
Estas caspasas ejecutoras activan enzimas que van a degradar
proteínas que son necesarias para la supervivencia de las células, por
ejemplo endonucleasas, que van a degradar el DNA. La degradación no
es al azar. La degradación es en puntos precisos, de suerte que
terminan formándose los cuerpos apoptosicos . La célula termina
retrayendose en su mismo lugar, sea la célula muerta por apoptosis o los
cuerpos apoptosicos . Estos van a ser tomados por los macrófagos para
retirarlas
la otra vía de muerte es la mitocondrial, hace un rato vimos que la
molécula de Dd forma parte de esta familia de moléculas que tienen
un dominio que se llama dominio. zóloBH3 es una familia molecular
que se activa frente a señales específicas
las moléculas iniciadoras de esta ruta, que son las moléculas de la familia
solovh3, promueven la actividad de las moléculas proapotosicas . Acá
tenemos a las dos BAX y BAK Y bloquean la actividad de las moléculas
antiapoptosicas o reguladoras, que son dos la BcL2 y la Bclxl. Si la
actividad de la solovh3 logra bloquear no a las antiapoptosicas , entonces las
moléculas BAX y BAK lo que van a inducir en la membrana mitocondrial es
super megavilización. Una vez que se permeabiliza , comienza a producirse la
salida de una molécula que es el citocromo C. El citocromo C se va a asociar
con la proteína adaptador a esta ruta que es la APA 1, para formar un
complejo molecular que se llama apoptozoma va a activar a la caspasa
iniciadora esta vía que es la caspasa 9 y la caspasa 9 también va a
terminar activando caspasas ejecutoras que van hacer lo que explicamos
hace un rato .Con respecto a la degradación de las proteínas vitales y la
formación de cuerpos apoptosicos o células muertas por apoptosis
Entonces, en la defensa, cuál es el rol del CD 8? Eliminar reservorios
celulares de gérmenes y también células infectadas particularmente en el
caso de células no fagociticas , también tienen un rol muy importante en
eliminación de gérmenes que logran evadir la actividad dentro de los
fagolisosomas. que puede producir daño. La actividad del CD8 ? . Sí, por
supuesto en los casos de infección por hepatitis viral. Por ejemplo, en el
caso de hepatitis B la hepatitis osea la inflamación hepática es producida por la
actividad de la respuesta inmune, porque el virus de hepatitis B es un virus que
no mata células, es un virus no citopático. Osea que la necrosis que se produce
en la ictericia, en la hepatomegalia , todo todo es consecuencia de la respuesta
inflamatoria es consecuencia de la actividad inmune
En enfermedades autoinmunes también hay un modelo experimental que es el
de la corio meningitis de ratón, que tiene que ver con la actividad de CD8 y el
rechazo de tejidos trasplantados. También la actividad CD8 es importante.