Antiinflamatorios no

esteroideos
(AINEs)

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ANALGESICOS ANTIPIRETICOS ANTIINFLAMATORIOS

Las drogas analgésicas, antipiréticas,

antiinflamatorias no esteroides son un grupo de
agentes de estructura química diferente que
tienen como efecto primario inhibir la síntesis
de prostaglandinas, por inhibición de la enzima
ciclooxigenasa.

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 CICLOOXIGENASAS:ISOFORMAS Y FUNCION
El acido araquidónico (AA), el principal
precursor de los Prostanoides, se
obtiene en parte en la dieta y en parte
sintetizado a partir del acido linoleico. El
AA es liberado de la membrana
plasmática celular, donde se encuentra
unido a los fosfolípidos, por la enzima
fosfolipasa A2. A partir de esta
liberación, se inicia una cascada
metabólica en las que actúan las COX,
conocidas como prostaglandinas
sintasas, en sus dos isoformas COX1 y
COX2.

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 Clasificación de las isoformas.
Se conocen tres isoformas de estas enzimas: COX-1, COX-2 y COX-3.
COX-1
Es una isoforma constitutiva
expresada en muchos tejidos y tipos
de células Median el mantenimiento
de las funciones homeostásicas
participando en procesos como la
protección de la mucosa gástrica, la
agregación plaquetaria, el
funcionamiento vascular del músculo
liso y la regulación del filtrado
glomerular y el flujo renal
Promueven la síntesis de
prostaglandinas básicamente
protectoras.
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COX-2
Es una isoforma inducible que no se expresa
en condiciones normales y es inducida en
procesos inflamatorios y de proliferación, y
de diferenciación celular , en respuesta a
ciertos estímulos tales como mitógenos,
citoquinas, factores de crecimiento u
hormonas .Producen prostaglandinas en
gran cantidad relacionadas con efectos
como el dolor, la inflamación o la fiebre.
Juegan un papel importante en varios
procesos patológicos. Se expresan sobre
todo en el cerebro, riñones, y el aparato
reproductor femenino .

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COX-3
Es una isoforma también constitutiva que ha sido
descubierta recientemente. Se expresa fundamentalmente
en la corteza cerebral y el corazón Se considera una variante
de la COX-1. La COX-3 codifica proteínas con secuencias de
aminoácidos completamente diferentes a COX-1 COX-2 en
roedores y humanos y además carece de actividad de COX.
Eso niega su papel en causar dolor y fiebre. Por lo tanto la
relevancia clínica de la COX-3 como fármaco objetivo es
cuestionable. Aún requiere de estudios para entender mejor
su mecanismo de acción.

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Diferencias entre COX-1 y COX-2.
Tanto la COX-1 como la COX-2 son homodímeros de
576 y 581 aminoácidos localizadas principalmente en
el retículo endoplásmico y la envoltura celular. Aunque
ambas isoformas son sensibles en mayor o menor
grado a la inhibición por parte de los antiinflamatorios
no esteroideos, se distinguen principalmente por su
función fisiológica Y en cuanto a estructura, los
homodímeros están estabilizados por interacciones
hidrofóbicas, y puentes de hidrógeno y electrolíticos
.Ambas isoformas comparten aproximadamente un
60% de la secuencia de aminoácidos, y difieren una de
otra en la longitud de la cadena y en los patrones de
glicosilación.

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• En ambas enzimas, el dominio
catalítico consta de un canal hidrófobo
en forma de horquilla. La principal
diferencia entre las dos isoformas
reside en la posición 523, siendo una
isoleucina en la COX-1 y una valina en
la COX-2 Esta variación de aminoácidos
se traduce en un cambio en la longitud
de la cadena. Y es que al ser la valina
de menor tamaño, provoca un
incremento del 25% del volumen de la
COX-2 y la presencia de un bolsillo
lateral interno

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Por tanto, permite reconocer sustratos de mayor volumen y
la adopción de esta estructura posibilita la unión de
sustratos con el bolsillo lateral. Además, el cambio de
isoleucina por valina supone una disminución de la lipofilia
,por lo que esta isoforma abarca un mayor espectro de
sustratos con los que puede interactuar.

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Los antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) han sido ampliamente
estudiados como terapia
antiinflamatoria y debido a sus efectos
anticarcinogénicos. Exhiben
propiedades antiinflamatorias,
antipiréticas y analgésicas debido al
bloqueo de la producción de
prostaglandinas a partir de ácido
araquidónico, al inhibir las reacciones
de la COX-1 y COX-2 .Son el principal
grupo de fármacos empleados en el
tratamiento de enfermedades
relacionadas con el dolor y la
inflamación.

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• Los efectos terapéuticos se deben a la inhibición
de la COX-2, mientras que los efectos adversos
resultan del bloqueo de la COX-1 (toxicidad
gastrointestinal, renal y cardiovascular). En ciertas
patologías como la artritis, se requiere la
administración crónica de AINE, y son estos largos
períodos los que desembocan en lo que se conoce
como gastropatía inducida por AINE. Esto se debe
a que, como se mencionó antes, laCOX-1 se
expresa constitutivamente en la mucosa gástrica y
es responsable de la producción de Prostanoides
citoprotectores, que al ser inhibidas, conducen a
una serie de efectos adversos gastrointestinales
como perforación, obstrucción o sangrado. Es por
esto por lo que se prefieren inhibidores que sean
selectivos de la isoforma COX-2,
y así evitar estos efectos adversos
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La primera generación de AINE son un grupo de inhibidores no
selectivos cuyo principal representante es la aspirina. Ésta
bloquea irreversiblemente a la enzima por medio de la
acetilación del residuo Ser530, impidiendo el acceso del ácido
araquidónico al dominio catalítico Debido a las diferencias
estructurales entre la COX-1 y COX-2, el comportamiento
frente a la inhibición varía. COX-1 pierde su capacidad de ciclo
oxigenación casi al completo cuando es acetilada en Ser530

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ACIDO ACETIL SALICILICO
También conocido como aspirina , el ácido acetilsalicílico (AAS) es
un medicamento comúnmente utilizado para el tratamiento del
dolor y la fiebre debido a diversas causas. El ácido acetilsalicílico
tiene efectos antiinflamatorios y antipiréticos. Este medicamento
también inhibe la agregación plaquetaria y se usa en la prevención
de apoplejías de coágulos sanguíneos y la etiqueta de infarto de
miocardio (IM) .
• Curiosamente, los resultados de varios
estudios han demostrado que el uso a
largo plazo del ácido acetilsalicílico
puede disminuir el riesgo de varios tipos
de cáncer, como el cáncer colorrectal,
esofágico, de mama, de pulmón, de
próstata, de hígado y de piel . La
aspirina se clasifica como un inhibidor
no selectivo de la ciclooxigenasa (COX)
y está disponible en muchas dosis y
formas, incluidas tabletas masticables,
supositorios, formulaciones de
liberación prolongada.
Ácido Acetilsalicílico
Mecanismo de acción

Necesario para la actividad

antiinflamatoria.

Parte activa de la molécula

que se une al COX

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 Derivados del ácido propiónico
El naproxeno se clasifica como un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y
fue aprobado inicialmente para uso con receta en 1976 y luego para uso sin
receta (OTC) en 1994. Puede controlar eficazmente el dolor agudo y el dolor
relacionado con enfermedades reumáticas, y tiene un perfil de efectos
adversos bien estudiado. Dada su tolerabilidad y efectividad general, el
naproxeno puede considerarse un tratamiento de primera línea para una
variedad de situaciones clínicas que requieren analgesia. El naproxeno está
disponible en formulaciones de liberación inmediata y retardada, en
combinación con sumatriptán para tratar las migrañas y en combinación con
esomeprazol para reducir el riesgo de desarrollar úlceras gástricas

(2S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid
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 NAPROXENO

El grupo metóxido
incrementa la actividad
antiinflamatoria

También está disponible como sal

sódica, el naproxeno sódico, que se
absorbe más rápidamente en el tracto
gastrointestinal.

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 IBUPROFENO
• El ibuprofeno es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo
(AINE) derivado del ácido propiónico y se considera el primero de
los propiónicos. En los productos disponibles, el ibuprofeno se
administra como una mezcla racémica. Una vez administrado, el
enantiómero R experimenta una interconversión extensa en el
enantiómero S in vivo por la actividad de la racemasa alfa-metilacil-
CoA. En particular, generalmente se propone que el enantiómero S
es capaz de provocar una actividad farmacológica más fuerte que el
enantiómero R.
CLASE :Ácidos PROPIONICOS
metilo en posición alfa, lo cual
eleva considerablemente su
potencia antiinflamatoria

2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid
El ibuprofeno es el AINE más comúnmente utilizado y recetado. Es muy
común la medicación de venta libre ampliamente utilizada como
analgésico, antiinflamatorio y antipirético. 1
El uso de ibuprofeno y su enantiómero Dexibuprofeno en una mezcla
racémica es común para el tratamiento del dolor leve a moderado
relacionado con dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor dental
postoperatorio, espondilitis, osteoartritis, artritis reumatoide y
trastorno de tejidos blandos. Se informa que el efecto antipirético está
relacionado con el efecto sobre la síntesis de prostanoides debido al
hecho de que los prostanoides son el principal mediador de
señalización de la pirosis en la región hipotálamo-preóptica.
FLURBIPROFENO

Ácido 2- (3-fluoro-4-fenilfenil) propanoico

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KETOPROFENO

Ácido 2- (3-benzoilfenil) propanoico

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 INDOMETACINA
La indometacina, es un medicamento antiinflamatorio no
esteroideo (AINE) con propiedades antiinflamatorias, analgésicas
y antipiréticas. La indometacina se descubrió por primera vez en
1963 y fue aprobada por primera vez para su uso en los EE. UU.
Por la Administración de Drogas y Alimentos en 1965, junto con
otros derivados del ácido acético como el diclofenaco y el
sulindaco que también se desarrollaron durante la década de
1960. Desde entonces, la indometacina ha sido ampliamente
estudiada en ensayos clínicos como uno de los AINE más
potentes para bloquear la síntesis de prostaglandinas y fue uno
de los primeros AINE utilizados en el tratamiento sintomático de
la migraña y para los dolores de cabeza que finalmente se
conocieron como "sensibles a la indometacina" trastornos de
dolor de cabeza .
 INDOMETACINA

El grupo arilacilo es clave para el

incremento de su actividad, y es 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-
mucho mayor con la presencia
del cloro en posición "para”. methyl-1H-indol-3-yl]acetic acid
 DICLOFENACO

2-{2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl}acetic acid
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 SULINDACO

Ácido 2 - [(1Z) -5-fluoro-1 - [(4-metanosulfinilfenil)

metilideno] -2-metil-1H-inden-3-il] acético

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Ácidos Enólicos (Oxicam)

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 Meloxicam

El meloxicam es un AINE
pertenece a los ácidos Enólicos y
se relaciona estructuralmente al
piroxicam, tiene una selectividad
entre 3 y 77 veces mayor para
COX 2, esta selectividad
disminuye al aumentar las dosis
4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-
yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-
dioxid

El grupo 5`-metilo del anillo tiazol del meloxicam es el responsable

de la selectividad de este compuesto por la COX-2

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REA OXICAM

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Interacciones del meloxican con la COX-2

El meloxicam presenta una

interacción hidrofóbica adicional
entre el residuo de Tyr 355 y el
grupo N-tiazolil. Siendo este residuo
parte del bolsillo adicional o
“pocket” presente en la COX-2, esta
interacción contribuiría a la
selectividad del meloxicam por la
COX-2. Es decir que el contacto
hidrofóbico con la Tyr 355 sería el
verdaderamente determinante de
la selectividad presentada por el
meloxicam.

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 Piroxicam
Antiinflamatorio no esteroideo,
miembro de la familia
de Oxicam, indicado para el
alivio de los síntomas de artritis
reumatoide, osteoartritis, dolor
menstrual primario y dolor
posoperatorio. En ocasiones se
El sustituyente indica como analgésico, en
es generalmente especial si el dolor se asocia a
arilo o un componente inflamatorio. En
heteroarilo medicina veterinaria se indica
Actividad optima se para el tratamiento
porque los de neoplasias que expresan
observa cuando se
sustituyentes receptores para la
sustituye con metilo
alquilo son enzima ciclooxigenasa (COX),
menos activos tal es el caso de
los cánceres de vejiga, colon y
próstata.

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 OXICAMS

meloxicam piroxicam tenoxicam

ACD/LogP: 3.35 ACD/LogP: 2.23

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Inhibidores específicos de
la COX-2

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Celecoxib • En 1999 se da la
introduccion al mercado,
aprobado por la FDA.
• Inhibidor de la COX-2
altamente selectivo
• Compuesto derivado del
1,5-diarilpirazol con una
selectividad 375 mayor
para COX-2.
• Eficaz en artritis
reumatoide y osteoartritis,
también poliposis
adenomatosa familiar

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 celecoxib

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 rofecoxib
Se encontró que un para-
metilsulfonil en la posición
1 de la furanona tiene una
mayor potencia de
inhibición selectiva para la
COX-2.

El 30 de septiembre de 2004, Merck

retiró voluntariamente el fármaco del
mercado debido a un creciente
riesgo de padecer ataques al corazón
asociados a un consumo a largo plazo
Le otorga gran o de altas dosis de este
potencia para COX 2 medicamento.

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 COXIBS

rofecoxib etoricoxib
celecoxib
ACD/LogP: 1.34 ACD/LogP: 2.21

ACD/LogP: 4.21

valdecoxib

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 Trombosis cardiovascular
Reacciones adversas:
Enfermedades cardiovasculares- COX‐2 es responsable de la síntesis de PGI2
agente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria. Por lo tanto, al
inhibir selectivamente la COX‐2 se rompe el balance entre el efecto antitrombótico y el
protrombótico (TxA2), incrementando la posibilidad de una trombosis cardiovascular

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