TEMA 5 - Dolor (Farmacologia)

TEMA 5 – DOLOR
La inflamación es una respuesta normal y protectora que surge cuando existe lesión tisular,
ya sea por traumatismos físicos, químicos o agentes microbiológicos. La inflamación es el
esfuerzo del organismo de inactivar o destruir a los organismos que nos invaden, de
remover irritantes y preparar al tejido para su reparación. Cuando la curación es completa,
el proceso inflamatorio desaparece.
PROSTAGLANDINAS
Las prostaglandinas son derivados de los ácidos grasos poliinsaturados, las cuales
contienen 20 carbonos y un anillo cíclico en su estructura. Estos compuestos son
referidos ocasionalmente como eicosanoides.
Papel de las prostaglandinas como mediadores locales
Las prostaglandinas y los compuestos relacionados son normalmente producidos
a bajas cantidades en prácticamente todos los tejidos corporales. Generalmente
actúan de forma localizada en los tejidos donde son sintetizadas, y son
rápidamente metabolizadas a productos inactivos en sus sitios de acción
respectivos. Por lo tanto, las prostaglandinas no circulan en la sangre en
concentraciones significantes. Los tromboxanos y los leucotrienos son
lípidos relacionados, ya que también son sintetizados a partir de los mismos
precursores lipídicos que las prostaglandinas.
Síntesis de las prostaglandinas

El ácido araquidónico es el precursor primario de las prostaglandinas y
compuestos asociados. El ácido araquidónico se encuentra presente como un
componente de los fosfolípidos de la membrana plasmática. El ácido araquidónico
libre es liberado de los tejidos por acción de la fosfolipasa A2. Hay dos vías
principales para la síntesis de los eicosanoides a partir del ácido araquidónico: La
vía de la ciclooxigenasa y la de la lipooxigenasa.
VÍA DE LA CICLOOXIGENASA
Todos los eicosainoides con estructuras en anillo (prostaglandinas, tromboxanos
y prostaciclinas) son sintetizados a través de la vía de la ciclooxigenasa. Existen
dos isoformas descritas para la enzima ciclooxigenasa: La COX-1, responsable de la
producción fisiológica de prostanoides, y la COX-2, responsable del aumento en la
producción de prostanoides que ocurre en los sitios de enfermedades crónicas e
inflamación.
La COX-1 es una enzima constitutiva que regula las funciones y procesos celulares
normales, tales como la protección celular gástrica, la homeostasis vascular, la agregación
plaquetaria y las funciones reproductivas y renales. La COX-2 está expresada en los tejidos
como el cerebro, riñón y huesos de forma constitutiva. Su expresión en sitios distintos es
incrementada durante los estados de inflamación crónica. Las diferencias en su sitio de
unión han permitido el desarrollo de inhibidores selectivos de COX-2
Brs. Daniel Santos, Jessica Leyva, Verónica Valenzuela y Luis Vieira pág. 1
La COX-2 es inducida por mediadores inflamatorios, tales como el factor de necrosis
tumoral y la IL-1, pero puede ser inhibida farmacológicamente a través de los
glucocorticoides, lo que contribuye al efecto antiinflamatorio de esas drogas.
VÍA DE LA LIPOOXIGENASA
De manera alternativa, las enzimas lipooxigenasas pueden actuar sobre el ácido
araquidónico para la formación de leucotrienos.
Acción de las prostaglandinas

Muchas de las acciones de las prostaglandinas
están mediadas por su capacidad de unirse a una
variedad de receptores de las membranas celulares
que actúan a través de su acoplamiento a las
proteínas G. Las prostaglandinas y sus metabolitos
actúan como señales locales. Sus funciones son
bastante amplias, dependiendo del tejido y de la
enzima especifica disponible en el tejido donde se
producen.
Por ejemplo, la liberación de tromboxano A2 desde
las plaquetas durante una lesión tisulares activa un
reclutamiento de nuevas plaquetas para su
agregación, así como vasoconstricción local. Sin
embargo, las prostaciclinas (PGI2) producidas por
las células endoteliales, tienen efectos opuestos, es
decir, inhiben la agregación plaquetaria y producen
vasodilatación. El efecto neto sobre las plaquetas y
vasos sanguíneos dependerá del balance entre estos dos prostanoides.
FÁRMACOS PARA EL DOLOR
Enfoque farmacológico
Dolor -Analgésicos
 Analgésicos simples
 Antiinflamatorios no esteroideos (AINES)
 Opioides
 Coadyuvantes
Inflamación -Antiinflamatorios
 AINES
 Glucocorticoides
 FME
Fiebre -Antipiréticos
 Analgésicos anti-térmicos
 AINES
Analgesia multimodal o balanceada

Combinación de dos o más analgésicos (opioides y no opioides) que actúan en diferentes
sitios a nivel central y periférico en un esfuerzo por minimizar los efectos adversos
 Prevención de dolor postquirúrgico (postoperatorio)

 Tratamiento de dolor que no responde a monoterapia
Analgésicos coadyuvantes
Son analgésicos que ayudan al tratamiento sintomático del dolor. Entre ellos:
 Antidepresivos
 Anticonvulsivantes
 Anestésicos locales
 Glucocorticoides
 Agonistas alfa-2
 Agonistas de receptor de GABA
 Bloqueantes de receptores NMDA
 Relajantes musculares
 Derivados de cannabioides
NOTA: Alodinia es cuando existe sensación dolorosa cuando no hay un estímulo doloroso.
AINES
Para entender los AINES tenemos que entender que son las
ciclooxigenasas
⦁ COX-1 que es constitutiva: que todo la tenemos.

Respuesta fisiológica, agregación plaquetaria, gástrica.
Existe normalmente
⦁ COX-2 es inducible se produce ante un estímulo
doloroso, un estímulo térmico, inflamatorio. Normalmente no
la tenemos manifestada. Tiene un bolsillo que hace que se
unan fármacos
NOTA: El acetaminofén no es un AINES en el sentido estricto, no se utilizará para procesos
inflamatorios para una artritis o un brote articular, no se utilizará acetaminofén porque eso
es un proceso inflamatorio que necesita otro medicamento. En cambio, el acetominofén
puede ser utilizado para los procesos febriles.
Metabolismo del ácido araquidónico

El ácido araquidónico es un ácido graso
liberado de los fosfolípidos de la
membrana celular a través de la acción de
la enzima Fosfolipasa A2. Este ácido
araquidónico puede ser metabolizado por
dos rutas diferentes, mediadas por dos
enzimas diferentes: La lipooxigenasa y la
ciclooxigenasa.
Las ciclooxigenasas producirán a los
endoperoxidos a partir del ácido
araquidónico, generando PGE
(prostaglandinas) y prostaciclinas (PGI),
los cuales son vasodilatadores,
inhibidores de la agregación plaquetaria.
También producirán tromboxano A2, el
cual es un vasoconstrictor y agregador
plaquetario.
La lipooxigenasa producirá a partir del ácido araquidónico a los leucotrienos (A, B, C y D),
producidos específicamente en los procesos alérgicos.
Entonces, si los AINES actúan bloqueando a la ciclooxigenasa, la ruta de la lipooxigenasa
quedaría libre, produciendo mayor cantidad de leucotrienos. Esto es la base de por qé
existen tantas personas alérgicas a los AINES (no es una alergia verdadera, solo que hay
una desviación en la vía del metabolismo del ácido araquidónico, lo cual genera las
manifestaciones alérgicas).
NOTA: Si una persona manifiesta tener alergia a los AINES, lo más probable es que
cualquier otro AINES pueda producir dicha reacción.
Papel de los OMEGA
Los ácidos omegas no son más que ácidos grasos poliinsaturados, donde podemos
conseguir a los omega-6 (presentes en las carnes y en el aceite de maíz) y a los omega-3
(presentes en pescados azules). Los omega-6 son los productores de las vías
inflamatorias (son precursores del ácido araquidónico). La dieta occidental presenta en
condiciones basales elevadas cantidades de omega-6, lo cual favorecen las vías
inflamatorias. Lo ideal sería ir modificando la dieta hacia una mediterránea, puesto que ellos
ingieren mayores cantidades de omega-3, generando mayor cantidad de prostanoides
antiinflamatorios.
NOTA: Recordar que la prostaciclina es antiinflamatoria, mientras que los tromboxanos son
proinflamatorios.
AINES: Generalidades
Los AINES (o NSAIDs) son un grupo de agentes farmacológicos que difieren en sus
actividades antipiréticas, analgésicas e anti-inflamatorias. Este grupo de fármacos incluye
a:
 El ácido acetilsalicílico (aspirina)

 Ácido propionico (ibuprofeno)
 Ketoprofeno
 Naproxeno
 Diclofenac
 Meloxicam
 Piroxicam
 Paracetamol
 Celecoxib
Actúan inhibiendo a las enzimas ciclooxigenasas (COX) que catalizan el primer paso
para la biosíntesis de los prostanoides. Esto conlleva a un descenso en la síntesis de
prostaglandinas, generando efectos tanto beneficiosos, como negativos. Las diferencias en
la seguridad y eficacia medica de algunos AINES puede explicarse a través de la relativa
selectividad hacia la COX-1 o la COX-2.
Se piensa que la inhibición de la COX-2 lleva a una acción anti-inflamatoria y analgésica
por parte del fármaco, mientras que la inhibición de la COX-1 es responsable de la
prevención de los eventos cardiovasculares (y plaquetarios), y del resto de los efectos
adversos.
Dentro de los AINE clásicos, la mayoría son ácidos débiles, mientras que el paracetamol y
los derivados pirazólicos, metamizol y propifenazona, no lo son.
Mecanismo de acción
Los AINES son fármacos que por su efecto inhibidor de la actividad de las
ciclooxigenasas (COX), enzimas sintasas que convierten el ácido araquidónico de las
membranas celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, que se transforman en
prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX).
Algunos de estos eicosanoides participan, en grado
diverso, en los mecanismos patogénicos de la
inflamación, el dolor y la fiebre, por lo que la
inhibición de su síntesis por los AINE sería
responsable de su actividad terapéutica, aunque,
dada su participación en determinados procesos
fisiológicos, dicha inhibición sería también
responsable de algunas.
Clase: Los AINES inhiben las ciclooxigenasa, ya
sea la COX1 que es constitutiva presente en los
vasos sanguíneos, estómago y riñones o
inhiben la COX2 que es la inducida generando
en el sitio de inflamación y la COX3 presente en
el SNC. Por esta acción se consiguen los
efectos analgésicos, inhibición de la producción de prostanglandinas.
Estos antiinflamatorios son más eficaces en inflamación aguda que en la crónica por eso
en una inflamación crónica (una artritis reumatoidea) muchas veces los AINES no son
suficiente por eso hay que buscar glucocorticoides.
Es preciso destacar que los eicosanoides son solo una parte de los mediadores
celulares implicados en la modulación de una determinada función o proceso patológico, y
que los AINE no inhiben el conjunto de la cascada biosintética que tiene su origen en el
ácido araquidónico
NOTA: Todos los AINE inhiben las COX de forma reversible, excepto el AAS, que,
uniéndose covalentemente y acetilando la COX-1 o la COX-2, lo hace de forma irreversible.
La COX-1 se expresa esencialmente de forma constitutiva, es decir, es el producto de
un gen que se transcribe de forma estable y continua, y es responsable de la síntesis de
eicosanoides implicados en el control homeostático de múltiples funciones fisiológicas (p.
ej., citoprotección de la mucosa gástrica, trombogénesis plaquetaria, hemodinámica
renal o diferenciación de macrófagos).
Por el contrario, la COX-2 es el producto de un gen con un elevado nivel de regulación y
cataliza la producción local de PG en situaciones fisiológicas y patológicas; aunque su
expresión está más restringida en condiciones basales, se detectan niveles
constitutivamente elevados en el sistema nervioso central (SNC), conducto deferente y
corteza renal, en consonancia con su implicación en la neurotransmisión, reproducción y
fisiología renal. Además, la expresión de la COX-2 es inducida por diversos
mediadores asociados con la inflamación y el crecimiento celular (interferón y, factor
de necrosis tumoral alfa [TNF], interleucina 1 [IL-1], factores de crecimiento, etc.), y tiene
un papel esencial en la inflamación, el dolor, la fiebre y la proliferación celular normal y
patológica.
La mayoría de los AINE en uso clínico inhibe, a concentraciones terapéuticas, de
forma no selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas. Los inhibidores
selectivos de la COX-2, denominados coxib, así como algunos AINE clásicos, como el
diclofenac o el meloxicam, inhiben con selectividad más o menos acusada la actividad de
la COX-2.
Acciones farmacológicas con fines terapéuticos

1) Actividad analgésica
La actividad analgésica de los AINE es de intensidad moderada o media; alcanzan un techo
analgésico claramente inferior al de los opioides, pero, frente a estos, presentan como
ventaja que no alteran el sensorio o la percepción.
Son útiles en dolores articulares, musculares, dentarios y cefaleas de diversa
etiología, incluidas las formas moderadas de migraña. A dosis suficientemente
elevadas son también eficaces en dolores postoperatorios y postraumáticos, ciertos
cólicos (p. ej., renales) y dolores de origen canceroso en sus primeras etapas.
Los AINE están especialmente indicados en ciertos dolores caracterizados por una
participación destacada de las PG, ya que inhibe la producción de PG a nivel periférico,
central y espinal (p. ej., dismenorreas, metástasis óseas que evolucionan con intensa
actividad osteoclástica).
Los AINE no alteran los umbrales de percepción del dolor nociceptivo, es decir, aquel
que nos permite reaccionar rápidamente. Frente a un estímulo lesivo agudo. Sin embargo,
son especialmente eficaces frente al dolor originado en escenarios inflamatorios agudos
con participación relevante de las PG.
Su efecto analgésico se debe a la combinación de su acción antiinflamatoria y de su
acción antihiperalgésica, moderando la sensibilización central y periférica de la
nocicepción, que acompaña de forma natural a la inflamación.
En cuanto al dolor de la inflamación, la propia actividad antiinflamatoria de los AINE
contribuye a disminuir la cascada de producción, liberación y acceso de sustancias que
pueden sensibilizar o activar directamente las terminaciones sensitivas
2) Acción antipirética
La fiebre es una respuesta autónoma, neuroendocrina y conductual compleja y coordinada
que se desencadena ante la existencia de una infección, lesión tisular, inflamación, rechazo
de tejidos, tumores, etc., y sirve a una doble finalidad: alertar acerca de una situación
anómala y potencialmente lesiva, y poner en marcha una serie de mecanismos fisiológicos
para la defensa del organismo (NO siempre debería de tratarse).
El mantenimiento de la homeostasia térmica depende de un delicado equilibrio entre los
mecanismos de producción y conservación del calor, y aquellos implicados en su disipación,
cuyo control se lleva a cabo por medio de un grupo de neuronas situado en la región del
área preóptica/hipotálamo anterior (PO/HA).
La acción antipirética de los AINE se explica, principalmente, por su capacidad de
disminuir las concentraciones centrales de PGE2 mediante la inhibición directa de la
actividad enzimática de la COX-2. En el caso del paracetamol, parece ser más importante
la participación del sistema de cannabinoides.
NOTA: Su acción es sobre la lámina terminalis y el área preóptica en hipotálamo anterior.
3) Acción anti-inflamatoria
La inflamación es una de las respuestas fisiopatológicas fundamentales con las que el
organismo reacciona y se defiende frente a agresiones producidas por diversos estímulos.
La respuesta inflamatoria puede dividirse, al menos, en tres fases, en las que intervienen
mecanismos diferentes: a) fase aguda, caracterizada por la vasodilatación local y el
aumento de la permeabilidad capilar; b) fase subaguda, en la que se produce infiltración
leucocitaria y de células fagocíticas, y c) fase crónica, en la que existen signos de
degeneración y fibrosis en los tejidos afectados.
La capacidad de los AINE para reducir la inflamación es variable, si bien, en general, son
más eficaces frente a inflamaciones agudas que crónicas, y dependerá del tipo de
proceso inflamatorio.
La expresión preferente de la COX-2 inducible en focos inflamatorios, así como la eficacia
clínica demostrada por los inhibidores de la COX-2 en el tratamiento de la artritis reumatoide
y la artrosis, sugieren que buena parte del efecto antiinflamatorio de los AINE se debe a la
inhibición de esta isoforma.
Por otro lado, algunos AINE inhiben el aumento de la expresión de determinadas
moléculas de adhesión celular (p. ej., selectina E, ICAM-1 y VCAM-1). Dado que estas
moléculas gobiernan la migración de leucocitos desde los vasos sanguíneos, en cuyo
endotelio son activados, y su acumulación en focos inflamatorios, los AINE pueden interferir
en dicha migración.
En clase: Reducen la activación de terminales sensitivas e inhiben la actividad
vasodilatadora y quimiotáctica en el foco inflamatorio
4) Acción antiagregante plaquetaria
Es una acción que no comparten todos los AINE, aunque sea consecuencia de su efecto
inhibidor de la COX-1. Reviste especial interés terapéutico en el caso de AAS, debido al
hecho de que su efecto inhibidor de la COX es irreversible.
Esta inhibición, que en la mayoría de las células del organismo se solventa con la síntesis
de nuevas moléculas de COX, cobra un especial protagonismo, terapéutico o
indeseable, en las plaquetas. Estas son incapaces de sintetizar nuevas proteínas y, una
vez acetilada su COX-1 en el paso por la circulación portal previamente a la desacetilación
hepática del AAS, resulta inhibida durante toda la vida de la plaqueta (8-11 días). Como
consecuencia, se produce un marcado descenso de las concentraciones de TXA2
plaquetario (responsable de parte de los mecanismos que inducen la agregadón
plaquetaria).
Para conseguir de forma estable un efecto antiagregante eficaz, debe inhibirse la síntesis
de TXA2 en un porcentaje superior al 95%.
El resto de los AINE clásicos inhibe también, de forma variable, la agregación
plaquetaria, aunque su efecto es reversible, menos intenso y de duración
directamente dependiente de su eliminación plasmática.
5) Acción uricosurica
La acción uricosúrica es consecuencia de la inhibición del transporte de ácido úrico desde
la luz del túbulo renal hasta el espacio intersticial. Se trata de un proceso de competencia
en el transporte de ácidos orgánicos que solo es apreciable con algunos AINE (p. ej., dosis
elevadas de salicilato, fenilbutazona y sulfinpirazona). Esto no limita la utilidad de otros
AINE, en el tratamiento del ataque agudo de gota, en el cual, a dosis altas, son útiles en
virtud de su acción analgésica y antiinflamatoria.
Clasificación de los AINES
Efectos adversos de los AINES

Los pacientes con IC deben evitar en lo posible el uso de cualquier AINE a cualquier dosis
para la mayoría de los AINES y a dosis elevadas para ibuprofeno y naproxeno. El
tratamiento en pacientes con condiciones dolorosas aliviadas por estos fármacos se debe
basar en una evaluación médicamente competente del riesgo beneficio del tratamiento
(existe riesgo cardiovascular)
NOTA: Hasta un 50-60% de los pacientes que consumen AINES presentarán efectos
secundarios GI. Existe toxicidad hepática y renal
AINES: Efectos secundarios GI: Sintomáticos Endoscópicos Dispepsia Complicaciones
serias (Hemorragia, perforación)
Factores relacionados con el paciente:
 Mayores de 60 años
 Historia de enfermedad ulcerosa
Factores relacionados a drogas:
 Relativa toxicidad por AINEs (HEPATOTOXICIDAD)
 Altas dosis de AINEs (o combinación de dos AINEs)
 Concomitante uso de anticoagulante
 Concomitante uso de corticoides
Posibles factores de riesgo inciertos:
 La duración del tratamiento del AINE.

 Mujer
 Enfermedad reumática
 Enfermedades cardiovasculares.
 Infección por H. pylori
 Fumar
 Consumo de alcohol
NOTA: Pueden existir reacciones de hipersensibilidad a estas drogas, así como también
pueden existir manifestaciones hematológicas, tales como hemorragias.
Poblaciones de cuidado
El feto
 Efecto sobre organogénesis

El lactante
 Carencia de enzimas para el metabolismo

 Paso de ciertos fármacos a través de leche materna
El anciano
 Cambios fisiológicos propios de la edad

 Patologías existentes
SEGUNDA PARTE DE AINES

En todos los tratamientos crónicos y en algunos agudos, se tendrán efectos secundarios.
Comparados con los analgésicos opioides no causan adicción, el caso de dependencia
hacia a los AINES es más una dependencia psicológica, por lo cual, se recomienda que la
aplicación de analgésicos sea inmediata únicamente en la migraña. En su comparación con
los opioides tampoco causan depresión respiratoria ni tolerancia.
se establece que su mecanismo de acción es la inhibición de la producción de
prostaglandinas, en los procesos inflamatorios, además de que inhibe la expresión y
activación de algunas moléculas de adhesión celular, inhibe la activación de los neutrófilos
y en los procesos de dolor tienen efecto antinociceptivo.
Tendremos
 AAA que son los analgésicos/antiinflamatorios/antipiréticos.
 AA son los analgésicos/antipiréticos como el Acetaminofén
Interacciones medicamentosas
 La ingesta de tabletas de AINES en conjunto con sustancias como el Café o el
Alcohol etílico causara una irritación gástrica más marcada que la producida en
caso de consumir la tableta sola.
 Los antiácidos mejoraran la irritación gástrica causada por los AINES, aumentan
la excreción renal, retrasan la absorción.
 El uso de Anticoagulantes en conjunto con Aspirina, genera un efecto

anticoagulante más marcado por el efecto antiagregante del Ácido Acetilsalicílico.
 Si se utilizan AINES en pacientes con consumo de sulfonilurias producirán

hipoglucemia.
 Consumir AINES en conjunto con sales de litio, lleva a un incremento en las

concentraciones plasmáticas de Litio.
 AINES junto a glucocorticoides produce mayor efecto ulcerogénico gástrico.
 Los efectos del uso de AINES en conjunto con fármacos Cardiovasculares son
sumamente importantes resaltarlos:
o El uso de AINES junto a Inhibidores de la Enzima convertidora de
Angiotensina (IECAs) reduce el efecto antihipertensivo de estos últimos.
o El uso de AINES reduce los efectos contra la insuficiencia cardiaca de
muchos fármacos, pudiendo llevar a la retención de líquidos por su acción
sobre el riñón, que al inhibirse su síntesis de prostaglandinas desencadena
retención de líquidos y empeoramiento de la insuficiencia cardiaca.
o El uso de AINES junto a beta bloqueantes, también reduce el efecto
antihipertensivo de estos últimos.
o Los AINES junto a la Digoxina desencadenan reducción de la depuración
de esta, por lo cual aumentan sus niveles plasmáticos.
o AINES junto a diuréticos, reduce el efecto natriureticos y diuréticos de estos
medicamentos.
Comparados con analgésicos opioides
No provocan:
 Adicción
 Tolerancia
 Depresión respiratoria
 Dependencia psíquica ni física
Tienen efecto aditivo:
 Analgesia multimodal o balanceada
DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXILICOS

Ácido acetilsalicílico o aspirina
1) Farmacocinética
Su absorción por vía oral es rápida, fundamentalmente por intestino delgado porque es
un ácido débil, por lo cual al interactuar con el pH alcalino se balancea y se tienen más
formas no ionizadas que pueden ser absorbidas. La absorción se puede ver disminuida
por la presencia de alimentos y antiácidos, su difusión es pasiva. En el colon y recto su
absorción por aplicación de supositorios es lenta e incompleta, mientras que en la piel
intacta es buena, en caso de que la piel este dañada habrá aumento de la concentración.
La CpMax se alcanza luego de 60 minutos. Su distribución se dará por un Vde de 160ml/kg
por lo que se considera un fármaco lipofílico. Cruza barrera placentaria. Tiene alta
unión a proteínas 80-90%.
Su vida media es de 15 minutos, debido a que se metaboliza rápidamente en ácido
salicílico, el cual tiene una vida media de 2 horas, esto es importante debido porque si
se tiene una intoxicación se tiene efectos tóxicos que cuando se metaboliza a Ácido
salicílico duran más porque este tiene una vida media más larga.
Se metaboliza con reacciones de Fase II, de manera rápida. Su excreción es renal. Como
su excreción es renal, dependiente del pH, en el caso de intoxicación se puede utilizar
Bicarbonato para alcalinizar el medio y fomentar la excreción. En caso de no tenerse
bicarbonato se puede optar por hiperventilar al paciente.
Su acción antiagregante se da debido a que inhibe covalentemente la COX-1 plaquetaria.
2) Mecanismo de acción
La aspirina es un ácido débil que acetila e inactiva irreversiblemente a la ciclooxigenasa.
Todos los otros AINEs son inhibidores reversibles de ciclooxigenasa. Estos fármacos tienen
tres acciones principales: Antinflamatorias, antipiréticas y analgésicas.
 Acción antiinflamatoria: La inhibición de la ciclooxigenasa disminuye la formación

de prostaglandinas y modula los aspectos de la inflamación que involucran a las
prostaglandinas como mediadores. Puede disminuir la inflamación en la artritis, pero
no detiene el progreso de la enfermedad.
 Acción analgésica: Se piensa que la PGE2 sensibiliza a los terminales nerviosos
a la acción de la bradicinina, histamina y otros mediadores químicos liberados
localmente por el proceso inflamatorio. Por lo tanto, al disminuir la síntesis de la
PGE2, la sensación dolorosa puede disminuirse. Adicionalmente, como la COX-2
es expresada durante los procesos inflamatorios y de lesión, se piensa que la
inhibición de esta enzima es responsable de la actividad analgésica de los AINEs.
 Acción antipirética: La fiebre ocurre cuando el centro termorregulador hipotalámico
anterior eleva el setpoint. Esto puede ser causado por la síntesis de PGE2, que es
estimulada por la producción de pirógenos endógenos, generados gracias a la
presencia de inflamación o infección. Los AINEs disminuyen la temperatura corporal
en los pacientes con fiebre mediada por la síntesis de PGE2 y su liberación.
 Aplicaciones cardiovasculares: La aspirina es utilizada para inhibir la agregación
plaquetaria. Bajas dosis de aspirina inhiben a la COX-1, conllevando a la
disminución de TXA2, reduciendo la vasoconstricción y agregación plaquetaria
mediada por TXA2, logrando reducir el riesgo de ciertos eventos cardiovasculares.
Bajas dosis de aspirina son utilizadas profilácticamente para reducir el riesgo de
eventos cardiovasculares recurrentes o de muerte en pacientes con patologías
previas (como IM), para reducir el riesgo de isquemias transitorias y ECV en
pacientes con antecedentes, y reducir el riesgo de muerte en pacientes con factores
de riesgo cardiovasculares.
La aspirina inhibe de forma irreversible a la COX-1, de manera que los efectos
antiplaquetarios persisten por la vida de la plaqueta. La aspirina es utilizada para reducir el
riesgo de muerte en los IM agudos y en pacientes que están en procesos de
revascularización.
3) Efectos adversos
Con una concentración de 0 a 10mg/dL se tienen los
efectos iniciales de la Aspirina, analgésicos, antipiréticos,
antiinflamatorios. Ya a estas concentraciones puede
producirse como efectos adversos:
o Intolerancia gástrica.
o Hemorragia.
o Hipersensibilidad.
o Alteración de la hemostasia.
Con una concentración entre 20 y 50mg/dL se suscita
su efecto antiinflamatorio y además el efecto uricosúrico
que genera aumento en la excreción de ácido úrico.
Los efectos terapéuticos desaparecen por
concentraciones superiores a 50mg/dL, a partir de las
cuales también aparecen los efectos tóxicos, que a su vez
podrán ser divididos en 3 niveles o grados de intoxicación:
 Intoxicación Leve: en un primer momento puede producir alcalosis respiratoria por

hiperventilación, al interactuar con el centro respiratorio. Luego de la hiperventilación
se suscita una fase de depresión respiratoria cuando se tienen concentraciones
mayores, por lo que se produce una acidosis mixta por la adición de la depresión
respiratoria junto con la producción de ácido salicílico y de metabolitos ácidos.
Otros efectos adversos
 Gastrointestinales: Sus efectos adversos GI se extienden desde la aparición de la

dispesia, hasta la aparición de hemorragias intestinales. Normalmente, la
produccion de PGI2 inhiben la secreción de ácido gástrico, y la produccion de PGE2
estimula la síntesis de moco protector a nivel GI. Los agentes que inhiben la
actividad de la COX-1 reducen los efectos beneficiosos de estas prostaglandinas,
incrementando la secreción gástrica y disminuyendo los mecanismos protectores de
la mucosa.
 Riesgo de hemorragias: La inhibicion irreversible de la COX-1 disminuye los
niveles de TXA2. Esta falta de TXA2 persiste por la vida de la plaqueta. Debido a
esto, la agregación plaquetaria (primer paso para la formación del trombo), se
reduce, prolongando los tiempos de sangrado.
 Efectos renales: Al reducir la síntesis de PGE2 y de PGI2, se disminuye el flujo
sanguíneo renal, así como también retención de agua y sodio, que puede conducir
a la producción de edema en algunos pacientes.
 Toxicidad: La intoxicación con salicilato puede ser moderada o severa. La forma
moderada se denomina salicilismo, y es caracterizada por nauseas, vomitos,
hiperventilación, cefaleas, confusión, mareos y tinnitus. La intoxicación severa
puede provocar insomnio, delirios, alucinaciones, convulsiones, coma, acidosis, y
falla respiratoria. Más de 10 g de aspirina pueden causar la muerte de un niño.
 Embarazo: La mayoría de los AINEs son categoría C durante los tres primeros
trimestres del embarazo. En el tercer trimestre, los AINEs deberían ser evitados,
debido a que conllevan a un elevado riesgo de un cierre
prematuro del conducto arterioso. Adicionalmente, en la
madre pueden producir edema e insuficiencia renal. En
los niños también pueden provocar bajo peso y
Aumento de la mortalidad perinatal, anemia,
hemorragia preparto y postparto.
 Respiratorio:
a. Asma relacionada a los AINES, al bloquear la
ciclooxigenasa y activación de la lipooxigenasa y con
formación de leucotrienos, sin embargo,
fisiopatológicamente no es un asma verdadera sino
más una intolerancia a los leucotrienos.
b. Los AINES como la aspirina o el Acetaminofén
se han asociado a broncoespasmos normales o un
poco más serios con una prevalencia de 21% aun a
dosis bajas de Aspirina.
En pacientes menores de 18 años puede producir
Síndrome de Reye, por lo cual la Aspirina está
contraindicada en niños. El síndrome de Reye es una hepatitis fulminante
4) Uso terapéutico de la aspirina
• En general es útil para manejo de dolor, fiebre, procesos inflamatorios, como
antiagregante plaquetario por lo que puede reducir el riesgo de infarto al miocardio.
• La aspirina durante el embarazo puede ser usada para el manejo de la
preeclampsia.
• Se le describe efecto protector contra la neurotoxicidad, también que beneficia la
función neurocognitiva y hay algunos estudios que hablan sobre su influencia en la
enfermedad de Alzheimer.
5) ¿Cómo evitar el daño GI?
 Misoprostol (análogo de prostaglandinas)
 Actúa favoreciendo la producción de moco y bicarbonato
 Efectos secundarios importantes: abortivo, diarrea, vómitos y cólicos G-I intolerables
 Actualmente se prefieren los IBP
Paracetamol o acetominofen
El acetominofen inhibe la síntesis de prostaglandinas en el SNC. Esto explica sus
propiedades antipireticas y analgésicas. El paracetamol tiene un efecto mucho menor sobre
la ciclooxigenasa de los tejidos periféricos (debido a su inactivación en la periferia), lo que
explica su baja actividad inflamatoria o de acción en los tejidos ricos en peróxido
(inflamados). El acetominofen no afecta la función plaquetaria, ni incrementa el tiempo de
sangrado. NO se considera como un AINEs.
1) Mecanismo de acción
El paracetamol en sentido estricto no es un AINE, ya que carece de actividad
antiinflamatoria. Sin embargo, posee una eficacia antipirética y analgésica comparable a la
del AAS, aunque, obviamente, es menos eficaz que este en dolores de origen inflamatorio.
Lo ejerce a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en SNC.
2) Farmacocinética
Se absorbe rápidamente en intestino delgado, atraviesa barreras, su vida media es de 2
horas. Su metabolismo implica su conjugación con glucuronido en 40-57% y con sulfato en
un 20-46%. Luego ocurre una oxidación por el sistema de oxidasas de función mixta en un
porcentaje bastante menor (CYP). Su excreción es renal. Tiene una Bd de 75-90%. Una
importante cantidad de acetominofen se metaboliza a un metabolito toxico para el hígado
(a dosis elevadas)
Las dosis van de 325 a 1000mg en el adulto, pero sin excederse de 4000mg al día. En
algunas personas hay predisposición a la toxicidad por este medicamento, por lo cual
pueden presentar intoxicación con menor cantidad.
 Buen índice terapéutico – Hepatotoxicidad (necrosis centrolobulillar) a dosis > 4g /
día (metabolito tóxico: benzoquinoneimina).
 Metabolismo hepático, principalmente por glucuronidación.
 Absorción en intestino delgado.
 Atraviesa barreras.
3) Usos terapéuticos
El acetominofen es un buen sustituyente para los efectos analgesicos y antipiréticos de los
AINEs en aquellos pacientes con quejas gástricas o con riesgos para enfermedades del
TGI, así como en aquellos que no pueden sufrir una prolongación del tiempo de sangrado,
así como en aquellos donde no se necesita el uso de propiedades antiinflamatorias.
Es el analgésico y antipirético de elección para el tratamiento de niños con infecciones
virales (así se evita el riesgo del síndrome de Reye con la aspirina).
Otros usos: artrosis (cuando está contraindicado el AAS), asma (no causa pseudoasma
como los AINEs), migraña (en formulación conjunta con ergotamina u opioides débiles),
antigripales (en formulación conjunta con antihistamínicos).
4) Efectos adversos
A dosis terapéuticas, el acetominofen es libre de efectos adversos significantes. A dosis
muy elevadas, el glutatión disponible en el hígado empieza a disminuir, y los metabolitos
tóxicos del fármaco empiezan a formar enlaces covalentes con los grupos sulfhidrilos de
las proteínas hepáticas, generando necrosis hepática. Los pacientes con enfermedades
hepáticas, hepatitis virales, o antecedentes alcohólicos tienen un riesgo mayor de sufrir
hepatotoxicidad mediada por acetominofen. La N-acetilcisteina es utilizada como antídoto.
De la clase: Si se sobrepasa la capacidad metabólica se forman intermediarios
tóxicos que de haber suficiente glucuronido y cisteína en el organismo se eliminara
como ácido mercapturico en la orina. En caso de agotarse el glucuronido y la cisteína,
se formarán macromoléculas por acción del citocromo p450, que se acumulan en las
células hepáticas y producen muerte celular y necrosis centrolobulillar.
La toxicidad se favorece en:
 Niños
 Ancianos.
 Malnutrición.
 Pacientes con estados de ayuno
 Dosis elevadas
 Alcoholismo crónico.
 Uso en conjunto a fármacos inductores del citocromo p450 como el

fenobarbital.
La intoxicación puede comenzar a generar síntomas a partir de las 24 hrs luego de
llegar a la dosis toxica. Se cursa en un inicio con vómitos, nauseas, dolor,
hipersensibilidad, síntomas que marcan el inicio de la hepatitis toxica que lleva a la
muerte.
El daño hepático máximo se alcanza 3 a 4 días luego de la ingestión, cuando suscita
insuficiencia hepática fulminante, coma, coagulopatia, etc. La muerte puede ocurrir
por hemorragias, falla multiorganica, falla respiratoria, sepsis o edema cerebral.
La reversión puede ser espontanea si no fue una intoxicación muy severa, pero a su
vez puede llegar a requerir meses en casos severos. El tratamiento será con N-
Acetilcisteina que sirve como un precursor que aumenta los niveles de glutatión
necesarios para llevar al metabolito NAPQI hacia su excreción segura. Posterior a la
administración de N-Acetilcisteina se agrega carbón activado.
 Sobredosis aguda: necrosis centrolobulillar.

 Sobredosis crónica: nefropatía analgésica.
DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIONICO

Ibuprofeno
Mecanismo de acción: Este inhibe reversiblemente
la COX de forma no selectiva
1) Farmacocinética
 Buena absorción
 Los alimentos retrasan su absorción
 Concentración plasmática máxima: 1-2h
 Unión a proteínas: 99%
 Vida media: 2 h
 Atraviesa barrera placentaria
 No pasa a leche materna
Se absorbe a nivel del estómago, por lo que el vaciamiento gástrico interfiere con su
absorción e igual vamos a tener ciertos trastornos dependientes de la dosis, pero su
tolerancia gástrica es bastante buena.
 Alta UPP: puede desplazar otros fármacos

 Metabolismo hepático.
 Equilibrio lento con el espacio sinovial: se acumula en el líquido sinovial (útil para
tratar enfermedad articular), manteniendo concentraciones terapéuticas aunque la
Cp sea baja.
 Atraviesa barreras, pero no pasa a leche materna
2) Efectos secundarios
Menos gastrolesivo, menores efectos hematológicos. A dosis terapéuticas actúa como
analgésico y antipirético, no provoca muchas alteraciones a nivel gástrico como el resto de
los AINEs.
Los efectos adversos son dosis-dependientes. A dosis terapéuticas puede provocar
sedación, cefalea, alteraciones de la coagulación (contraindicado en dengue), interfiere con
la agregación plaquetaria en pacientes en tratamiento con AAS.
 A dosis elevadas: Dispepsia, sedación, mareos, cefalea, reacciones de

hipersensibilidad y alteración de la coagulación
 Posibilidad de Insuficiencia renal e insuficiencia hepática
NO debe utilizarse más de 5 días consecutivos, y debe de vigilarse el estado hídrico y
de conciencia de la persona.
 Artritis reumatoide leve

 Trastornos musculares esqueléticos
 Dolores diversos: cefaleas, dentales, espalda, postoperatorios (ortopédico),
menstrual
Usos: enfermedad articular, trastornos musculoesqueléticos, cefalea, extracciones
dentarias, postoperatorio ortopédico, dismenorrea.
Ketoprofeno
Características generales y FC
También pertenece al grupo de los propiónicos y deriva del ácido carboxílico.
 Se usa por VO, vía rectal e IM.
 Bd oral es excelente (100%) y alcanza altas concentraciones en líquido sinovial de
forma rápida.
 Metabolismo por glucuronidación y eliminación renal.
 Alta UPP: fracción libre aumenta en ancianos, pacientes cirróticos y que sufren de
artritis reumatoide.
Formulaciones y efectos adversos
Formulaciones: de liberación inmediata (vida media de 2 h) y de liberación prolongada (vida
media de 3 – 5 h). OJO  vida media aumentada en ancianos.
Tiene pocos efectos adversos: cefalea, dispepsia (mejora si se ingiere el medicamento
con antiácidos o con alimentos)
Usos: dolor profundo postoperatorio (es el AINE con mayor capacidad analgésica, se usa
antes de los opioides).
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACETICO

Diclofenac sódico
Son derivados fenilacéticos con actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria potente,
y eficacia comparable a la de los derivados del ácido propiónico.
1) Farmacocinética
 Buena absorción oral y rectal
 Sufre metabolismo de primer paso
 Difunde a líquido sinovial en donde alcanza niveles mayores que los plasmáticos:
aumenta T1/2
 Excreción renal 65%, bilis 35%
El diclofenaco, a las dosis habituales, interfiere menos en la agregación plaquetaria que la
mayoría de los AINE y es uricosúrico. Inhibe la síntesis de PG, pero, además, disminuye la
concentración de ácido araquidónico en los leucocitos.
Diferencias FC: el potásico es más hidrosoluble y se absorbe mejor y más rápido, sobre
todo en medio ácido, mientras que el sódico se absorbe mejor a nivel duodenal, por lo que
el potásico es mejor para tratamiento agudo (absorción rápida + efecto gastrolesivo por
atrapamiento iónico) y el sódico para el tratamiento crónico (menos efecto gastrolesivo).
Interfieren con la agregación plaquetaria.
Sus indicaciones terapéuticas cubren un espectro que abarca desde el tratamiento agudo
y crónico de los signos y síntomas de la artritis reumatoide, artrosis y espondilitis
anquilosante, hasta el del dolor agudo debido a procesos inflamatorios no reumáticos o la
dismenorrea primaria
3) Efectos adversos
 GI: Menores que otros AINES no selectivos
 Riesgo CV
 Mercadeo: Sal sódica y potásica
Indometacina
Farmacocinética:
Se absorbe muy bien por vía oral y rectal, siendo la rectal muy utilizada sobretodo en el
postoperatorio inmediato ya que las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de
1 a 2 horas.
 Lo importante aquí es que la vida media es de 2-5 horas y fíjense que es bastante
variado, y esto se debe a que el metabolito activo sufre circulación enterohepática y
además de eso se cree que la indometacina igual.
 A nivel del LCR se encuentra en concentraciones bastante bajas pero en el líquido
sinovial alcanza las mismas concentraciones que las plasmáticas a las 5 horas, en
la medida que se alcancen mayores concentraciones a nivel del líquido sinovial, voy
a tener un efecto sobre el dolor y sobre la inflamación más prolongado.
 Tiene metabolismo principalmente hepático
 Eliminación por la vía renal, biliar y por la leche materna.
Usos:
 Este fármaco es muy utilizado ya que es 20 veces más potente que el ácido acetil
salicílico y la FDA lo permisa para estudiar la persistencia del conducto arterioso, se
acuerdan que ese era un efecto que se utilizaba en el tercer trimestre del embarazo
o en el lactante de bajo peso al nacer, porque tiene una posibilidad de efecto en un
70%.
 Es el fármaco de primera elección en la espondilitis anquilosante (sobre todo
para la rigidez matutina),
 Es antireumático en artritis ideopática.
 Es usado como antiinflamatorio en el tratamiento de la gota (sobre todo en la primera
fase) y como antipirético en infecciones muy resistentes.
Efectos adversos:
 La indometacina también genera cefalea frontal de un 25-50% en tratamiento

prolongado e inclusive muchas veces se puede presentar en dosis que se utilizan
de forma normal o una vez.
 También se pueden producir otros efectos a nivel del sistema nervioso central como
vértigo, aturdimiento, mareo, confusión mental, estos efectos es raro que el paciente
los sienta pero en caso de presentarse se debe pasar a administración por vía rectal
que los hace más tolerables.
 Pueden agravar la epilepsia, la depresión mental y el parkinsonismo. Es uno de los
AINEs que más afecta el SNC.
 También es bastante gastrolesivo
 Puede producir agranulocitosis (en menos frecuencia que el metamizol y la dipirona)
 Anemia aplásica (más que otros AINEs)
Está contraindicado en el primer trimestre del embarazo por ser fetotóxico (pregunta
que no falla en el examen).
DERIVADOS DE LAS PIRIDAZOLONAS

Dipirona
 Es una prodroga
 Analgésico, antipirético y espasmolítico –Usado en dolor cólico COX 1 y COX3
 Antipirético efectivo –última opción en caso de temperatura alta sostenida que no
cede a otros AINES
Nota: Se ha asociado un efecto de agranulocitosis y aplasia en algunos estudios.
El metamizol o la dipirona, es un fármaco muy utilizado a pesar de que fue vetado durante
unos cuantos años porque producían anaplasia medular, pero posteriormente dado a que
presentaban efectos por debajo de los que producían otros AINEs en la unión Europea se
permitió su uso y se comenzó a utilizar.
Farmacocinética:
 Tiene buena absorción vía oral y su concentración máxima se alcanza rápidamente

de 1 a 1,5 horas.
 Este fármaco es un poco particular para la medicina forense, por ejemplo tuvimos
un shock anafiláctico por dipirona oral, en el que la persona solo se tomó una y
falleció. Va y se le hace el estudio toxicológico y se reporta el metabolito del
metamizol, 4-metilaminoantipirina, eso fue lo que se encontró, pero el juez no
entendía que esa sustancia cuando toca la mucosa gástrica se biotransforma a este
compuesto por lo que no lo iban a encontrar como tal. Él inmediatamente al llegar a
la mucosa gástrica se transforma en 4- metilaminoantipirina. Por lo que es
importante que sepan que él no se puede encontrar en forma no metabolizada al
menos que el paciente haya ingerido una gran cantidad.
 Es uno de los AINEs que tienen menor unión a proteínas plasmáticas.
 El clearence renal es bastante bajo (50 ng/ml) y no cruza las barreras.
Usos:
Este fármaco no tiene actividad antiinflamatoria, simplemente es analgésico (más potente
que el paracetamol) y antipirético y es similar por eso al acetaminofen. Relaja la musculatura
lisa y por eso es muy usado en la actualidad para bajar esa tensión arterial por estrés.
Efectos adversos:
Los efectos gastrolesivos son menos, hematológicamente causa anemia aplasica (1-
3:1.000.000) y agranulocitosis (1:1.000.000), también puede causar alteraciones
cutáneas como queratinizacion rápida, alteraciones renales.
Pueden asociarse con cafeína, codeína y antiespasmódicos.
FÁRMACOS SELECTIVOS COX-2

Es un subgrupo de AINE que se introdujo en el tratamiento del dolor y la inflamación
aportando la novedad de su inhibición selectiva de la COX-2. Se hacía énfasis en su
capacidad de evitar los efectos secundarios más frecuentes e importantes (toxicidad
gastrointestinal y renal, y problemas hemorrágicos) que acompañan de forma casi
inseparable a los AINE clásicos
Los coxib poseen efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios, comparables
en eficacia a los de los AINE convencionales, que se deben a la inhibición de la COX-2, ya
que, a concentraciones terapéuticas, es muy escasa su actividad inhibidora de la COX-1.
No poseen efecto antiagregante plaquetario ni uricosúrico. Son significativamente
menos agresivos que otros AINE para la mucosa gastrointestinal, pero no inocuos. Aunque
inicialmente se postuló su inocuidad sobre la función renal, deben utilizarse con las mismas
precauciones que los AINE no selectivos. Su uso amplio y creciente, incluso sobrepasando
las indicaciones originalmente aceptadas, puso de manifiesto su peligrosidad
cardiovascular.
Hemos hablado que los AINEs son utilizados para calmar el dolor y por su acción
antiinflamatoria, y ustedes saben que la inflamación articular no siempre es así, fíjense que
ella tiene una etiología si quieren genética que no se sabe completamente la causa, pero si
se sabe que en ella hay una acumulación de adipocitos, hay formación de complejos
reumatoides, hay formación de complejos inmunes, de complemento, de radicales libres,
hay aumento de la quimiotaxis de los linfocitos y activación de los neutrófilos, liberación de
enzimas lisosomales, incremento de la producción de prostaglandinas que producen la
inflamación y todo esto conlleva a lesionar tanto la articulación que puede destruirla.
Ahora viendo los efectos adversos que tienen los AINEs, principalmente por inhibir la COX-
1 que es constitutiva, es decir, que el cuerpo la necesita, se buscó y se consiguieron unos
AINEs que bloqueaban de forma selectiva a la COX2 que si bien es cierto es constitutiva
a nivel del tejido cerebral y renal y que pueden actuar como sustancias protectoras en el
tejido cardíaco, se consideró que si se bloqueaba de forma selectiva a ésta que era la que
se inducia en la inflamación tendría un efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio
relativamente superior al de los AINEs convencionales. Estas no poseen efecto
antiplaquetario, son menos agresivos para la mucosa gástrica al no inhibir la COX-1. Pero
como todo no es perfecto, acuérdense quien era la contrarreguladora, el tromboxano que
favorece la agregación plaquetaria, vasoconstriñe y favorece la proliferación celular que es
contrarregulado por la prostaciclina que vasodilata, antiagregante plaquetario. Esto es lo
que se dice que cuando la COX-2 se expresa en forma constitutiva ejerce efecto protector.
¿Qué es lo que nos quiere decir todo esto? Vemos que disminuye la prostaciclina,
aumenta el tromboxano, que se pierden las prostaglandinas protectoras renales, que
disminuye la dilatación de la arteria renal, disminuye el flujo renal disminuye el antagonismo
de la vasopresina. ¿Qué nos quiere decir todo esto? Que se genera un balance hacia la
actividad trombótica que puede conducir a infarto del miocardio, enfermedad cerebro
vascular, isquemia, etc. Vemos que los inhibidores del COX-2 se pensaron como una
panacea pero ya vemos cuáles son sus efectos secundarios y limitaciones de su uso.
Celecoxib
El prototipo de este grupo es el celecoxib, fíjense que es una sulfonamida, es decir, es
similar a otros fármacos que tengan el grupo sulfonamida, por lo que podemos tener
reacciones alérgicas cruzadas en aquellos pacientes que sean alérgicos a las sulfas.
Farmacocinética:
 Se sabe que se absorbe bien porque uno se lo toma y se produce el efecto, aunque no
se conoce muy bien su biodisponibilidad.
 La concentración plasmática máximas es de 2-4 horas.
 El área bajo la curva en pacientes mayores de 55 años es dos veces mayor que aquellos
que tienen una edad
Características generales y FC
 Posee un grupo sulfonamida: causa RHS.
 Bd por VO se desconoce.
 AUC aumenta en pacientes con daño renal: eliminación renal.
 Metabolizado por CYP450: induce la isoenzima que lo metaboliza (2C9), pero inhibe
a otra isoenzima (2B6, implicado en el metabolismo de metorpolol). Su Cp aumenta en
insuficiencia hepática hasta 180%.
Es el inhibidor de la COX-2 menos selectivo de todos los coxib, por lo que su perfil es
relativamente cercano al de AINE clásicos, como el diclofenaco o el meloxicam. Es tan
eficaz como otros AINE en el alivio de los síntomas de la artrosis y la artritis reumatoide,
con una reducción a la mitad de los efectos adversos gastrointestinales graves.
Se absorbe bien por vía oral, aunque posee baja biodisponibilidad. Sufre intenso
metabolismo hepático, principalmente a través de CYP2C9 y CYP3A4.
Contraindicaciones y efectos adversos
 Alto riesgo trombótico: contraindicado en pacientes con EVC o IAM previo.
 Prescribir dosis mínima por el menor tiempo posible.
 No son gastrolesivos como otros AINEs, pero sí causan dispepsia.
Su uso está contraindicado en pacientes con antecedentes de asma, urticaria o reacciones
alérgicas al AAS y otros AINE
Se utiliza para el alivio sintomático del dolor y la inflamación en el tratamiento de la
artrosis y la artritis reumatoide.
Opiáceos
Los opioides son compuestos naturales, semisintéticos, o sintéticos que producen efectos
como los de la morfina. Se dividen en clases basados en su estructura química. Actúan
uniéndose a un receptor específico en el SNC para producir efectos que simulan la
acción de neurotransmisores endógenos (endorfinas, encefalinas, dinorfinas). Tienen
una gran variedad de efectos pero su uso principal es aliviar el dolor intenso que resulta de
las cirugías, lesiones o enfermedades crónicas.
Los péptidos endógenos son de tres grandes familias: endorfinas, encefalinas y

dinorfinas. Estos péptidos se encuentran ubicados en Área límbica, tallo encefálico,
médula espinal, Médula suprarrenal, Plexos nerviosos, Glándulas exocrinas del estómago
y el intestino. Todas estas áreas están relacionadas con la percepción del dolor, la
modulación de la conducta afectiva y el control motor y la regulación del SNA y de las
funciones neuroendocrinas.
Los opioides tienen un origen vegetal a partir de la planta Papaver somniferum (adormidera)
y la amapola. De estas plantas se obtiene una molécula, que es un fenantreno, que es la
morfina. Se supo de sus propiedades adictivas antes que, de las anestésicas, por lo que se
intentó modificar para hacerla menos adictiva y lo que se obtuvo fue la heroína.
Los opioides pueden ser agonistas o antagonistas pero los que se usan para inhibir
el dolor son los agonistas parciales.
Los opioides son agonistas y, como tal, activan circuitos de control del dolor que descienden
desde el tallo encefálico. Esto se puede confundir ya que se está disminuyendo el estímulo
doloroso, pero se está haciendo por unión a un receptor, entonces parece una acción
antagónica. También modulan la transmisión del impulso doloroso que viaja por la vía
ascendente.
Clasificación de los opioides:
Naturales (fenantreno)
 Morfina
 Codeína
 Papaverina
 Noscapina
Semisintéticos
 Heroína (DAM)
 Hidromorfina
 Apomorfina
 Oxicodona
 Dihidroxicodeinona
Sintéticos
 Metadona
 Tramadol
 Meperidina
 Difenoxilato
 Nalbufina
 Buprenorfina
 Fentanilo
 Alfentanil
 Loperamida
 Butorfanol
 Benzomorfano
 Dextrometorfán
 Naloxona
Clasificación de los opioides de acuerdo a su utilidad clínica:
· Analgésicos muy fuertes: fentanilo,que se usa en anestesia. (fuertes y preanestésicos

son fentanilo y alfentanilo)
· Analgésicos fuertes: morfina, nalbufina, oxicodona.
· Analgesicos menos fuertes: meperidina, tramadol.
· Analgesico débil y antitusígeno: codeína.
· Antitusígeno: dextrometorfano (que se pensó iba a poder sustituir a la codeína pero

no fue así).
· Antidiarreicos: difenoxilato, loperamida, racecadotrilo.
· Antagonista puro: naloxona y naltrexona
El manejo del dolor
Es uno de los retos más importantes del clínico. Para ello se depende de la descripción del
dolor por el paciente (es subjetivo) y del tipo de dolor (nociceptivo o neuropático). Recordar
que el dolor agudo es una respuesta fisiológica de corta duración ante un estímulo adverso,
asociado a cirugía, traumatismos o enfermedad aguda, mientras que el dolor crónico es
aquel que dura más de 6 meses, tiene poca respuesta a AINES y compromete varios
órganos.
El dolor neuropático es una forma de dolor crónico con inicio diferente generado por dolor
periférico o central con una serie de condiciones patológicas relacionadas. Es caracterizado
por hiperalgesia, hiperpatía, alodinia difusa, no responde a AINES convencionales siendo
un problema, por lo que su tratamiento es con fármacos coadyuvantes.
Lippincott: Por ejemplo, para el dolor moderado de una artritis los anti inflamatorios
no esteroideos (AINES) son efectivos; el dolor neuropático responde mejor a
anticonvulsivantes, antidepresivos tricíclicos, o inhibidores de la recaptura de
serotonina/norepinefrina. Sin embargo, para dolores
agudos severos o dolores crónicos malignos o no
malignos se consideran opioides para el tratamiento.
Se usan opioides para dolores agudos de gran

intensidad y enfermedades graves terminales, ya que
producen analgesia de elevada intensidad. Por otra parte,
el Ketoprofeno es un AINEs derivado del ácido
propiónico. Inhibe la COX y la lipoxigenasa, alcanza
líquido sinovial (20-25% del Cp). La biodisponibilidad es
de 100% y la UPP 99%. Los efectos adversos son leves:
cefalea y dispepsia. Por ello hoy en día es utilizado
ampliamente incluso en dolores profundos postoperatorios
previo a utilizar opioides.
Se pensaba que los opioides tienen acción central y los AINEs acción periférica; sin
embargo, se ha demostrado que el Metamizol administrado vía central tiene efectos
analgésicos.
Según la OMS se considera el fundamento del dolor

como una escalera, donde el primer escalón se ubican
los fármacos clásicos como acetaminofén (paracetamol),
AINES, metamizol (dispirona). En el segundo escalón
incorporamos opioides débiles, y el tercer escalón
entramos en opioides fuertes como morfina; además está
la posibilidad de usar fármacos coadyuvantes (sustancias
que actúan como complemento del analgésico primario y
contribuyen en la potenciación del fármaco, analgésicos
coadyuvantes en el tratamiento del dolor) y por supuesto
otros tratamientos no farmacológicos como neurocirugías o bloqueos.
Receptores opioides
Los receptores están acoplados todos a un receptor con 7 dominios transmembrana, unidos
a una proteína inhibitoria. Si se une a la subunidad alfa, promueve la disminución de la
actividad de la adenilato ciclasa, disminuyendo entonces el AMPc, pero si se une por
activación de las subunidades β o γ, promueve el bloqueo de canales de calcio o apertura
de canales de potasio.
Hay 3 familias principales de receptores opioides responsables de los principales efectos:

μ (mu, MOR), κ (kappa, KOR), y δ (delta, DOR). Todos son parte de la familia de
receptores acoplados a proteínas G (Gi/o) e inhiben la adenilciclasa. También están
asociados a canales iónicos, incrementando el eflujo postsináptico de K+
(hiperpolarización), o reduciendo el influjo presináptico de Ca2+, impidiendo la liberación de
neurotransmisor en el asta dorsal de la médula e inhibiendo la transmisión del impulso
nervioso.
● Receptor MOR (μ), mu, OP3: tiene afinidad por péptidos endógenos como
endorfinas, encefalina y dinorfinas en ese orden. Su función se relaciona con
la analgesia raquídea y supra raquídea, sedación, depresión respiratoria,
disminución del peristaltismo y regulación de hormonas y neurotransmisores,
así como se asocia también a efectos adversos.
● Receptor DOR, δ, delta, OP1: tiene afinidad a las encefalinas, endorfinas y

dinorfinas, y está relacionado con analgesia supra raquídea y raquídea,
regulación de hormonas y neurotransmisores.
● Receptor KOR, κ, kappa, OP2: tiene más afinidad por dinorfinas y se

relaciona con la analgesia. Tiene que ver con los efectos psicomiméticos en
pacientes adictos y se relaciona también con disminución del peristaltismo.
Depende de la ubicación del receptor.
Los opioides ejercen acciones diferidas sobre la expresión génica, lo cual en
condiciones crónicas puede ser la causa de los fenómenos de tolerancia y dependencia.
Promueven la señalización relacionadas con MAPK y ERK con fosforilaciones de dianas
citoplasmáticas como nucleares.
Las propiedades analgésicas del fármaco están mediadas principalmente por los
receptores μ, que modulan respuestas a nocicepción térmica, mecánica, y química. Los
receptores κ en el asta dorsal contribuyen a la analgesia modulando la respuesta a
nocicepción química y térmica. Las encefalinas interactúan selectivamente con los
receptores δ en la periferia.
Analgesia multimodal o balanceada: Es la combinación de opioides y no opioides que

actúan en diferentes sitios con el objetivo de minimizar la cantidad de opioide a utilizar y
disminuye el número de efectos adversos.
Teoría de control de disparo: hay un sistema ON/OFF que bloquea el dolor (por ejemplo
las endorfinas).
Regulación de receptores
La activación del receptor opioide va seguida de su desensibilización. Ocurre

fosforilación del receptor provocada por cinasas de receptores acoplados a proteínas G
(GRK), beta-arrestinas y otras cinasas (pkc/pka/ Ca/CMK II). Con frecuencia la
desensibilización mediada por GRK/B-arrestina es mediada por endocitosis del receptor,
modulando fisiológicamente la señal del ligando y evitar la sobreactivación de la vía de
señalización. Una vez internalizado el receptor puede ser reciclado (resensibilización) o
puede ser degradado disminuyendo su presencia en la membrana celular (regulación
receptorial a la baja).
Ciclo: activación de receptores por agonistas endógenos, fosforilación, desensibilización y

endocitosis del receptor, seguido por desfosforilación, resensibilización y reciclado de la
membrana. El ciclo de activación/inactivación/recuperación funcional permite regular la
intensidad de las señales intracelulares y preservar su capacidad señalizadora. El
tratamiento crónico con morfina y otros opioides favorece el proceso de desensibilización y
perturba el de resensibilización. Se ha postulado la teoría (aunque no totalmente
corroborada) de que los agonistas opioides más propensos a desarrollar tolerancia son
aquellos que menos endocitosis del receptor provoquen.
AGONISTAS
La morfina es el prototipo de agonista fuerte del receptor μ. La codeína es menos potente
y es el prototipo de agonista opioide débil de μ. Las diferencias entre los opioides
disponibles son: la afinidad al receptor, perfil farmacocinético, rutas de administración, y el
perfil de efectos adversos.
Morfina
Ejerce su efecto analgésico interactuando con receptores opioides en la membrana de
neuronas del SNC y en músculo liso del tracto GI y la vejiga. Es selectiva para el receptor
μ aunque tiene algo de afinidad para los receptores κ y δ. La morfina también inhibe la
liberación de neurotransmisores excitatorios de los nervios sensitivos de la vía del dolor. Se
usa en clínica para fracturas, quemaduras, cirugías mayores, dolor por cáncer.
Parámetros farmacocinéticos de la morfina:
● Tiene buena absorción oral
● baja biodisponibilidad (VO: 25%)
● tiene efecto de primer paso
● Metabolismo hepático (90%): es configurada en el hígado para producir dos

metabolitos activos. Estos pueden ser la razón de que la morfina oral en dosis
múltiples presente un índice de potencia oral/parenteral superior al que se presenta
con dosis única:
○ Morfina 6 glucorónido (M6G) Activo. Es un analgésico muy potente.
○ Morgina 3 glucuronide (M3G) no tiene efectos analgésicos pero tiene efectos

neuro excitatorios. Se libera en mayor cantidad, y contribuye a alguno de los
efectos de intolerancia a la morfina.
○ También puede hacer N-desmetilación y formar nomorfina, puede sufrir

sulfatación y metilación
● t1/2 de 3 horas para la morfina y sus metabolitos de 2,5 a 7 horas
● Se une a la albúmina en plasma
● cruza barrera placentaria y hematoencefálica (un bajo porcentaje - 17,5% en el

LCE de la concentración plasmática; la morfina es la menos lipofílica de todos los
opioides comunes. En contraste los opioides más liposolubles como fentanilo o
metadona cruzan rápidamente la barrera hematoencefálica)
● tiene excreción por vía renal (en insuficiencia renal hay acumulación de M6G).
● Perfil farmacocinético lineal
● La duración de su acción es de 4 a 5 horas en personas que no han consumido

este fármaco antes y este tiempo es mayor cuando se inyecta epidural porque su
baja lipofilicidad previene la redistribución de este espacio.
Debido a su limitación para la absorción se han desarrollado múltiples formas
farmacéuticas:
● Oral
○ Acuosa: alcanza la concentración máxima en 30 min
○ Comprimidos: Cmax en 1 a 2 horas
○ Liberación prolongada: Cmax de 3 a 3,5 horas. Duración del efecto 8-12 h
comprimidos, 12h para las cápsulas.
● Intravenosa: efecto 3 a 4 horas
● Inyectable (SC, IM): concentración máxima en 30-60 min, efecto 4-6 horas.
Produce la respuesta más confiable debido a la farmacocinética de esta droga. Para
tratamientos de larga duración se recomienda infusión subcutánea.
● Nebulizada: para enfermedad pulmonar intersticial grave
● Bombas (IV)
● Subcutánea, rectal, transdérmica
● Intraóseo (acceso vascular de urgencia)
Efectos:
Efectos adversos a nivel central: depresión respiratoria (es anticipable y se puede

prevenir con dosificación adecuada) y confusión.
A nivel periférico:
● Miosis
● Enrojecimiento prurito
● Prolonga el trabajo de parto (disminuye la fuerza, duración y frecuencia de las
contracciones uterinas)
● Dependencia neonatal
● Endocrino: Libera ADH, aumenta ACTH y prolactina, y disminuye liberación de
corticotropina y LH. Su uso prolongado produce deficiencia androgénica producida
por opioides (suprime el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal). Resulta en disminución
de hormonas sexuales en especial testosterona. Esta deficiencia androgénica
produce: disfunción sexual, fatiga, depresión, ganancia de peso, disminución de
masa muscular, osteoporosis, posiblemente infertilidad.
● Hemodinámicos: aumenta capacitancia venosa y disminuye retorno venoso. A dosis
bajas se cree que no hay repercusión cardiovascular pero a dosis altas se produce
hipotensión y bradicardia.
● Inmunológicos: deprime linfocitos y disminuye la actividad de citotoxinas de
leucocitos.
● Vejiga: inhibe el reflejo de micción e incrementa el tono del esfínter externo.
● Vesícula: contracción de músculos vesiculares y del esfínter de Oddi (aumentando
la presión en el tracto biliar).
● Hiperalgesia
● Disminución del tono vascular en vasos sanguíneos = hipotensión ortostática
Disminuye la diarrea porque disminuye la motilidad intestinal, incrementa el tono del

músculo liso del tracto GI así como también aumenta el tono del esfínter anal. Produce
estreñimiento con poca tolerancia, el cual necesita tratamiento con dieta adecuada y en
ocasiones laxantes.
La morfina está contraindicada en personas con trauma craneal severo; por la depresión
respiratoria que causa acúmulo de CO2, los vasos cerebrales se dilatan, incrementando su
presión y la del LCE.
Efectos adversos
Hay efectos adversos que se consideran intolerables y ameritan tratamiento de síntomas,

suspender la morfina, o sustituir por otro opiáceo:
● Estasis gástrica (procinéticos)

● Sedación excesiva (psicoestimulantes)
● Delirio y alucinaciones (haloperidol)
● Mioclonías (benzodiacepinas)
● Hiperexcitabilidad con alodinia, hiperalgesia y sacudidas musculares (cambio de
opiáceo)
● Vértigo (antihistamínico)
● Intenso prurito y broncoespasmo (antihistamínico o broncodilatadores)
La sobredosificación causa estupor que evoluciona a coma, depresión respiratoria que

llega a apnea, y alteraciones metabólicas secundarias (acidosis respiratoria). Tratamiento:
naloxona. Además tiene valor diagnóstico a dosis de 0,4mg IV, que se puede repetir varias
veces a intervalos cortos. Vigilar hipertensión y taquicardia de rebote, o la aparición de un
síndrome de abstinencia (se explica más adelante).
Sobredosis:
Síntomas principales
● Coma superficial o profundo
● Miosis isocóricas puntiformes
● Depresión respiratoria (bradipnea, apnea)
● Hipotensión
Síntomas secundarios
● Cianosis
● Disminución de la temperatura corporal
● Pérdida del tono de musculatura esquelética
● Arreflexia
● Edema de pulmón no cardiogénico
Factores que incrementan la susceptibilidad a depresión respiratoria por opioides:
 Dosis elevadas
 Edad
 Depresión de base del SNC (anestésicos
inhalatorios, alcohol, benzodiacepinas,
barbitúricos)
 Insuficiencia renal
 Disminución del flujo sanguíneo hepático.
 Insuficiencia respiratoria
 Administración prolongada y dosis altas
(como las usadas actualmente para dolor
neuropático)
En pacientes con enfermedades como apnea obstructiva del sueño, enfisema, o cor
pulmonale es necesario que se tenga un monitoreo.
Dosis repetidas de morfina producen tolerancia (capacidad del organismo para adaptarse
a los efectos de un fármaco de manera que la misma dosis tiene progresivamente menos
efecto) en grado alto a la depresión respiratoria, analgesia, euforia, efectos eméticos,
confusión, supresión de la tos, disforia, y los efectos de sedación. Usualmente no se
desarrolla tolerancia ante la miosis o estreñimiento y convulsiones. La bradicardia tiene una
tolerancia moderada. Se ha demostrado que se puede consumir 60-3.200 mg/dl de morfina
sin producir adicción, sino tolerancia. Puede ocurrir dependencia física o psicológica a la
Morfina u otros agonistas opioides.
Tolerancia
La tolerancia se manifiesta por el acortamiento en la duración de acción o en la

disminución de la intensidad de la respuesta, que obligan a aumentar la dosis. La
rapidez con la que aparece la tolerancia es mayor mientras más intensamente actúe el
opioide. Los mecanismos de tolerancia dependen del tipo de receptor. Se trata de un
mecanismo de desensibilización o de desacoplamiento del receptor y los elementos que
participan en las vías de señalización. Es decir que puede haber tolerancia sin que
disminuya el número de receptores.
Mecanismos de desarrollo de la tolerancia:
● Incremento de niveles celulares de AMPc (contrapuesto al efecto inicial inhibidor),

que refleja la puesta en marcha de las respuestas de adaptación de la adenilciclasa.
Además el aumento del AMPc y de su vía de señalización hasta activar CREB
modifica la expresión de otros genes, lo que repercute en la producción y liberación
de neurotransmisores (por ejemplo se favorece la expresión de receptores
glutamatérgicos NMDA).
● Ocurren cambios en la conductancia de de los canales: Ca++ (incrementan
expresión) o K+ (desensibilizante)
● Activación de otras vías de señalización relacionados con MAPK que pueden dar
origen a la sobreactivación de sistemas anti opioides endógenos. Péptidos
endógenos que forman parte de este sistema son: opiorfina, péptido Tyr-Pro-Leu-
Gly-NH2, el neuropéptido FF, y el OFQ/N. Otros sistemas anti opioides son el de la
colecistocinina, los receptores de NMDA del glutamato y los receptores opioides
asociados a Gs. La participación del sistema glutamatérgico a través de la
regulación al alta de receptores NMDA es sumamente importante.
Adicción o dependencia física: ocurre cuando la interrupción del consumo de la droga,

además del sufrimiento psíquico, desencadena una serie de síntomas y signos orgánicos
que reciben el nombre de Síndrome de Abstinencia.
● Diarrea
● Estornudos bostezo fuerte
● Irritabilidad, nerviosismo, confusión
● Sudoración
● Secreción lacrimal
● Dolor abdominal
● Dolor en extremidades
● Contracción de la vejiga
● Intranquilidad motora
● Colapso circulatorio
● Alucinaciones
Para su tratamiento: Apoyo psiquiátrico, Cadena de custodia, Uso de opioides débiles, la

adicción por heroína es tan fuerte que en Europa el adicto asiste a centros asistencia para
recibir dosis de mantenimiento de Metadona, Buprenorfina que son agonistas parciales. Se
utiliza Nalbufina.
Cuando una persona recibe morfina por vía IV su suspensión brusca o la administración de
un antagonista desencadena el síndrome: intensa sintomatología central y vegetativa,
mayoritariamente simpática. Esta dependencia física se debe a hiperactividad o
hiperexcitabilidad en varios núcleos y sistemas cerebrales (muchos de naturaleza
adrenérgica). La sustancia gris periacueductal puede ser el el sitio crucial en el que inicien
y expresen los signos somáticos. En las neuronas hiperactivadas se aprecian fenómenos
contrarios a los ocasionados por la acción aguda del opioide: aumento de la adenilciclasa,
de la formación de AMPc, fosforilación de proteínas y genes de acción inmediata,
facilitación de flujos de salida de Na+ y Ca++, con aumento de la actividad bioeléctrica. Se
crea un estado de hiperactividad celular, que cuando se libera al desaparecer el opioide se
manifiesta de manera más o menos explosiva.
Habituación o dependencia psíquica: ocurre cuando la interrupción voluntaria o no de la

droga produce sufrimiento psíquico pero en principio ninguna enfermedad orgánica. Esta
conducta adictiva es un fenómeno complejo que implica la instauración de una conducta
compulsiva que induce a mantener la búsqueda y administración del opiáceo. No debe
confundirse con el síndrome de abstinencia.
¿Qué se hace para evitar la Tolerancia en Clínica?
● Opioides: Evaluar los niveles terapéuticos, Cambiar el opioide utilizado y Combinar

con los más débiles
● Respuesta: Cumplir la escalera de tratamiento del dolor, Combinación de AINEs,
especialmente inhibidores de la COX-2.
Interacciones con otras drogas: Las acciones depresoras de la morfina son

exacerbadas por el uso simultáneo de inhibidores de la MAO, fenotiazinas, y
benzodiacepinas.
Heroína
Es un derivado diacetilado de la morfina, más liposoluble que ella. Por eso llega antes al
cerebro y alcanza mayores concentraciones (intensa acción euforizante). Es muy adictivo.
En el organismo se convierte en monoacetilmorfina, morfina y M-6-G. Es útil como terapia
complementaria a la metadona en los adictos con perfil de riesgo grave.
Codeína
La codeína y la dihidrocodeína son los derivados metilado y dihidrogenado de la morfina,
respectivamente. Ambas presentan mucha menor afinidad por el MOR, por lo que su
eficacia analgesica y potencia son menores que los de la morfina. Igualmente
deprimen menos el SNC y no producen farmacodependencia y presentan acciones
antitusígenas y la capacidad de provocar estreñimiento.
Su analgesia es muy útil en dolores de tipo medio o moderadamente intensos, bien solos o
asociados a antipiréticos o AINEs. La N-desmetilación (por la enzima CYP2D6) la convierte
en Morfina, por lo que a pacientes con metabolismo lento o inhibidores enzimáticos puede
tardar más tiempo en hacer efectos, y en pacientes con un metabolismo más rápido se
alcanzan mayores niveles de morfina y puede llevar a una sobredosis y toxicidad.
Presenta buena actividad antitusígena a dosis que aún no causan analgesia por lo que
se solía mandar en niños posterior a tonsilectomía; sin embargo se presentaron casos de
depresión respiratoria y muerte. El dextrometorfano es una droga con propiedades
antitusígenas sin acción analgésica que tiene menos potencial de abuso a dosis para
antitusígeno, y se prefiere su uso antes de la codeína. Es decir no es la primera opción
como antitusígeno. Se prefieren opciones no opioides tipo anticolinérgicos y
antihistamínicos de acción central.
Efectos adversos: Nausea, vómitos, mareo, estreñimiento, e inestabilidad
Farmacocinetica:
1) Absorcion por via Oral, Biodisponibilidad 50% para codeina y 20% para
dihidorcodeina
2) Sufre metabolismo de primer paso y 10% se metaboliza a morfina por N
Desmetilación. A la larga se obtiene morfina.
3) Concentración máxima 1 hora, Vida media: 3 a 4 horas
4) Excreción renal (ajustar dosis en IR)
Contraindicacion: Como antitusígeno en niños (se prefiere dextrometorfano por pocos

días).
Tramadol
El tramadol es un analgésico de acción central que se une al receptor Mu. Es
metabolizado por CYP2D6 (N desmetilación), produciendo un metabolito activo que tiene
mucha más afinidad por el receptor Mu. Es usada en el dolor moderado a severo.
Adicionalmente el tramadol tiene menos actividad depresora del sistema respiratorio que la
morfina. Puede aumentar el riesgo de convulsiones.
● Agonista parcial de los receptores MOR y DOR.

● Inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina
● Efecto anticolinérgico
● Agonista α2-adrenérgico (por esto es atípico)
Farmacocinética:
1. Bd 68% VO y 100% IM
2. Se une a proteínas en un 20% y puede traspasar la barrera placentaria
3. Se sugiere titular la dosis (ir dando pequeñas dosis y reducir gradualmente)
4. Se metaboliza 80% por desmetilación y posteriormente por conjugación
5. Vida media: 6 h el tramadol y su metabolito 7,5 h
● Tiene un metabolito activo ( o-desmethyltramadol) es 2 a 4 veces más potente que
el fármaco vía CYP2D6 y CYP3A4 .
● Se recomienda reducir gradualmente antes de suspender
● Menos efectos adversos producidos por opioides: depresión respiratoria y
estreñimiento
● Venta con récipe en BADAN
Efectos adversos: el tramadol puede causar náuseas, vómitos, sequedad de boca,

irritación nerviosa, hipotensión ortostática con taquicardia y molestias gastrointestinales. Es
frecuente el estreñimiento, retención urinaria y depresión respiratoria.
Sus efectos no son totalmente reversibles por la naloxona ya que también actúa como
inhibidor de la recaptura de 5-ht y noradrenalina.
Presenta interacción con inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos e inhibidores

selectivos de la recaptura de serotonina, que llevan a toxicidad: excitación del SNC y
convulsiones.
Fentanil
Es un agonista Mu sintético relacionado al meperidine. El fentanilo es de 50 a 150 veces
más potente que la morfina para efectos analgesicos, con un efecto de duración corto
(15-30 minutos). Se utiliza en el dolor de cáncer en pacientes con tolerancia a opioides.
Usualmente se emplea por vía intravenosa, epidural o intratecal. El parche transdérmico
crea un reservorio en la piel y toma 12 horas para que comience a hacer su función; éste
es utilizado para el manejo de dolor crónico severo. Está contraindicado en pacientes que
no han recibido opioides previamente.
Farmacocinética
● 50 a 150 veces más potente que la morfina

● Liposolubilidad muy elevada (depósitos en tejido muscular y adiposo,
tricompartimental)
● Escasa cardiotoxicidad
● Índice terapéutico favorable
● Cinética tricompartimental
● Se metaboliza por: N-desalquilación, hidrólisis del grupo amida, hidroxilaciones y
conjugación
● Existe presentación en parches transdérmicos
● Analgesia rápida y profunda, pero dura menos que con morfina
● Neuroleptoanestesia (dar previo a cirugía Fentanyl o meperidina (analgésicos) +
droperidol (sedante) muy utilizado en anestesiología; Bloquea reflejos vegetativos,
Tiene acción antiemética, Se evita dar dosis altas del opioide, Evita la aparición de
efectos indeseables, Deja al paciente en condiciones óptimas para la cirugía, el
paciente no pierde la consciencia, se consigue un bloqueo psico-afectivo).
Si se administra por vía IV se comienzan a ver efectos a los 4-5 minutos luego se
redistribuye al plasma, tejido muscular y adiposos donde se acumula constituyendo órganos
de depósito que finalmente condicionan que a los 30 minutos se dejan de ver efectos.
Cuando se administran dosis sucesivas o elevadas, la vida media de eliminación aumenta,
e incluso puede acumularse.
Se metaboliza por N-desalquilación (norfentanilo), hidrólisis del grupo amida, diversas

hidroxilaciones y conjugación. No se han observado modificaciones farmacocinéticas en
pacientes cirróticos, con insuficiencia renal o ancianos.
La disponibilidad de nuevas vías de administración permite obtener concentraciones más

estables en la médula espinal (vía epidural) o en sangre (vías transmucosa oral y
transdérmica), razón por la que se utilizan también para controlar el dolor (agudo y crónico).
Efectos adversos
● Náusea, vómito y prurito

● Mayor rigidez muscular post inducción anestésica
● Depresión respiratoria de inicio rápido
● Depresión respiratoria tardía por circulación enterohepática
● Dosis elevadas pueden causar neuro excitación
PRECAUCIONES
● ✓ Miastenia gravis.
● ✓ Ancianos,
● ✓ Hipotiroidismo y enfermedad hepática crónica debe reducirse la dosis.
● ✓ En el parto puede provocar depresión respiratoria en el feto.
Sufentanil, alfentanil, remifentanil, y carfentanil
Fármacos sintéticos relacionados al fentanilo. Surfentanil y carfentanil son más potentes

que el fentanilo y alfentanil y ramifentanil son menos potentes y de acción más corta. Los
primeros 3 se usan como analgésicos y sedantes en cirugías. Carfentanil (100 veces mas
potente que fentanilo) no se utiliza en clínica; sin embargo se usa para ligarla con heroína
y ha contribuído con muertes relacionadas al uso de opioides.
ANTAGONISTAS
Se unen directamente a los receptores opioides pero con la característica que inhiben su
respuesta. en pacientes adictos su uso radica en revertir el efecto producido por los
agonistas completos como la heroína. Al revertir los opioides de un paciente adicto pudieran
aparecer efectos de ‘’retirada’’.
Naloxona
Antagonista puro (Antagonista Reversible)
 Afinidad: mayor a los μ, luego δ, y menor a los k

 Absorción por VO ▪ Biodisponibilidad de 5-10%
 Efecto de primer paso intenso
 Efectiva sólo por vía parenteral (extenso metabolismo de primer paso)
 T1/2 : 1 hora
 Efecto clínico dura menos tiempo
 Menos potente que Naltrexona
 Vd 5 litros.
 Precipita el síndrome de abstinencia
La naloxona es un antagonista competitivo de los receptores μ κ, y δ, que rápidamente

desplaza la unión a receptores de moléculas opiáceas, que en el caso de la sobredosis de
morfina, revierten sus efectos como: depresión respiratoria o como en el cabo de 2 minutos
por medio de infusión intravenosa.
La naloxona también puede ser administrada por vía IM, subcutánea e intranasal, con un
inicio un poco más largo de 2 a 5 minutos. Nota: dosis mucho más altas y más continuas
son requeridas para revertir los efectos de buprenorfina debido a su alta afinidad por
el receptor μ.
Naltrexona
Tiene una Vida media larga y se administra por vía oral a diferencia de la naloxona. Es de
2 a 3 veces más potente que la naloxona, pero con una eficacia similar.
Tiene acciones similares a la naloxona, pero más prolongado en el tiempo y se administra

por VO. Por ejemplo una dosis de naloxona para revertir los efectos de la heroína inyectada
puede durar hasta 24h, o en su formulación IM puede bloquear el efecto hasta por 30 días.
La naltrexona en combinación con la clonidina es usado para desintoxicación
opioide. Se han visto casos en los que ha causado hepatotoxicidad y por ello se
recomienda realizar monitorización de las funciones hepáticas
Ambas drogas antagonizan tanto la acción de los fármacos opiáceos como la de los
péptidos opioides endógenos y exógenos: analgesia, depresión respiratoria, miosis,
coma, hipotensión, picor, hipertensión en vías biliares, bradicardia, estreñimiento, retención
urinaria y convulsiones. También antagonizan la analgesia provocada por maniobras
capaces de elevar la liberación de opioides endógenos y la depresión respiratoria en la que
existe un componente de hiperfunción opioide (ej., ciertas formas de apnea del sueño, tanto
en recién nacidos como en adultos).
Nalbufina
Agonista KOR, Antagonista MOR, Utilizados para el tratamiento de dependencias.
Es un agonista-antagonista mixto, cuyas acciones son similares a la pentazocina pero con
mayor potencia. La nalbufina no modifica los parámetros hemodinámicos: reduce la carga
cardíaca con cambios mínimos en la presión arterial, la frecuencia cardíaca o la presión de
la arteria pulmonar. La nalbufina presenta baja incidencia de reacciones psicomiméticas.
Escala Terapéutica de la OMS para el tratamiento del dolor
Otras consideraciones de los opioides:
 Pueden ocasionar depresión a nivel del SNC.

 Usar con precaución en pacientes con: daño renal, hepático o de la función
respiratoria.
 Pueden elevar la presión intracraneal.
 Liberan histamina (pacientes con asma).
 Riesgo en el embarazo: C/D.
 Depresión del sistema inmune (morfina, fentanilo, metadona). Células natural
killer.
 Sufren metabolismo de primer paso.
 Generación de Síndrome serotoninérgico (morfina, meperidina, fentanilo,
tramadol).
ANESTESICOS LOCALES
Los anestésicos locales bloquean de manera reversible la conducción nerviosa en
cualquier parte del sistema nervioso donde se apliquen. Pasado su efecto, la
recuperación de la función nerviosa es completa. Se utilizan principalmente con la finalidad
de suprimir o bloquear los impulsos nociceptivos, ya sea en los receptores sensitivos, a lo
largo de un nervio o tronco nervioso o en los ganglios, y tanto si la aferencia sensorial
discurre por nervios aferentes somáticos como vegetativos. El bloqueo puede servir
también para suprimir la actividad eferente simpática de carácter vasoconstrictor.
Beneficios de los anestésicos:

● Sedación y ansiedad reducida
● Amnesia y falta de sensación
● Relajación de músculo esquelético
● Supresión de rejlejos
● Analgesia
Características que deberían cumplir los anestésicos locales:
● No deben ser irritantes.
● Su toxicidad sistémica debe ser baja. ¿por qué se habla de toxicidad sistémica si
esto es algo local? Porque puede utilizarse como antiarrítmico. Cuando se está
inyectando por vía subcutánea o intramuscular se debe aspirar, si no se aspira
puede ser que por casualidad se pinche una venita y ese anestésico pase a la
circulación.
● Deben permitir su asociación con la adrenalina: cuando se quiere que el efecto sea
local completamente, entonces se puede combinar con un vasoconstrictor. Ahí ya
se tiene una diferencia; la cocaína de por si es un vasoconstrictor, pero la mayoría
o todos los anestésicos locales aparte de la cocaína son vasodilatadores.
● Debe ser efectivo sobre piel y mucosas.
● Periodo de inducción y recuperación breve.
● No deben producir farmacodependencia.
1. Características físico-químicas
La molécula de los anestésicos locales está constituida por un

anillo aromático, en general bencénico, y una amina terciaria o
secundaria, separados por una cadena intermedia con un
enlace de tipo éster o amida.
En relación con este enlace, los anestésicos locales se

clasifican en: a) ésteres (cocaína, procaína, tetracaína,
clorprocaína, benzocaína), y b) amidas (lidocaína,
mepivacaína, prilocaína, bupivacaína, ropivacaína,
levobupivacaína). La Procaína es el prototipo de los esteres y
la Lidocaína el prototipo de las amidas.
La existencia de uno u otro enlace condiciona la velocidad de

metabolismo y, por lo tanto, la duración de la acción; y también
influye sobre la toxicidad específica de cada fármaco. El anillo
aromático confiere lipofilia a esa porción de la molécula, siendo
el grado de lipofilia directamente proporcional a la potencia anestésica. Todos los
anestésicos locales son bases débiles, con valores de pK entre 7,5 y 9. Al pH fisiológico,
están ionizados en una gran proporción; cuanto menor sea el valor de pK mayor será la
fracción no ionizada. La fracción no ionizada atraviesa las vainas lipófilas que cubren
el nervio y es responsable del acceso de la molécula hasta la membrana axonal, pero
la forma activa es el catión cargado positivamente
Como a pH fisiológico la mayoría de los anestésicos locales están de forma ionizada pero
tienen cierto porcentaje de forma neutra (a pH 7,35-7,45 tienen una proporción
relativamente alta de forma ionizada pero también de forma neutra), la forma neutra es
necesaria para la penetración tisular y para la absorción del medicamento.
NOTA: En un absceso de piel o dentario ¿cómo está el pH? Acido. ¿Sera

efectivo un anestésico local en presencia de pus, detritus, inflamación etc.?
No es efectivo, por lo que lo primero que se debe hacer es drenar el absceso
para que el anestésico local haga efecto.
Si nos enfocamos en la procaína, tiene un pka más bajo, y el pH a 7.4 sería pH fisiológico.
La forma neutra seria para la procaína un 2.2% y para la lidocaína 24, por lo que la lidocaína
penetra 10 veces más fácilmente que la procaina en un pH relativamente normal, eso
determina que la lidocaína tiene mucha mejor actividad que la procaina.
La mayoría de los anestésicos locales están

constituidos por la mezcla racémica de los
estereoisómeros S(-) y R(+). Las propiedades
físico-químicas de ambos isómeros son
idénticas, pero existen diferencias
fundamentales en su capacidad de interactuar
con los receptores biológicos. Por ejemplo, el
enantiómero S (-) de la bupivacaína es mucho
menos cardio- y neurotóxico que el R(+),
conservando las mismas potencia anestésica y
duración del efecto. Se han desarrollado dos
anestésicos enantiómeros S (-) puros: la ropivacaína y la levobupivacaína.
La bupivacaína se caracteriza por cardiotoxicidad si se inyecta inadvertidamente por

vía IV. L Bupivacaína liposomal inyectable en suspensión puede proporcionar analgesia
posquirúrgica que dura 24 horas o más después de la inyección en el sitio quirúrgico. La
mepivacaína no debe ser utilizado en anestesia obstétrica debido a su mayor toxicidad para
el neonato.
Mecanismo de acción
Los anestésicos locales deprimen la propagación de los potenciales de acción en las fibras
nerviosas porque bloquean la entrada de Na+ a través de los canales de Na+
dependientes de voltaje en respuesta a la despolarización nerviosa. A nivel
electrofisiológico, los anestésicos locales disminuyen la velocidad de despolarización y, por
lo tanto, la velocidad de conducción, y alargan el período refractario. El número de
potenciales de acción que el nervio puede transmitir por unidad de tiempo va disminuyendo
a medida que aumenta la concentración de anestésico hasta que el bloqueo es completo y
el nervio es incapaz de despolarizarse. La interacción del anestésico local con el canal
es reversible y termina cuando su concentración desciende por debajo de un nivel crítico
(concentración bloqueante mínima).
El sitio de fijación para anestésicos locales está situado en la porción interna de la región
transmembrana del canal de Na+. La forma no ionizada del anestésico actúa como vehículo
transportador para atravesar la fase lipídica de la membrana neuronal y, una vez que la
molécula de anestésico se halla en el interior del canal, la forma ionizada es la responsable
de la interacción con el receptor. La fracción ionizada solo puede acceder al sitio de fijación
para anestésicos locales desde el interior de la célula, a través del poro axoplasmático del
canal, cuando este se encuentra abierto.
Poniéndolo de otra manera, cuando ellos van a

penetrar la fibra nerviosa deben estar en la forma
neutra, pero una vez que ellos entran a la fibra
nerviosa y llegan al canal del sodio ¿cómo está el
pH si se compara el exterior con el interior? El
exterior es relativamente neutro, es decir que cuando
pasa al interior de la célula se comporta como un
ácido. Entonces, ¿si se tiene una base débil que
pasa a un medio ácido, que pasa con ella? Se
ioniza. Es importante recordar esto, porque si
tenemos un paciente intoxicado con anestésicos
locales su pH va a estar acidótico. Entonces el
anestésico será difícil de expulsar desde el interior
de la célula.
Si la frecuencia de estimulación se incrementa, la probabilidad de que los canales de sodio
estén abiertos y, por lo tanto, expuestos al anestésico local, también se incrementa. Los
anestésicos locales también son capaces de bloquear canales de K* y de Ca**
dependientes del voltaje, por un mecanismo similar al que utilizan para bloquear los
de Na*. Pueden verse afectados algunos tipos de canales de K* no dependientes de voltaje
y corrientes marcapasos del sistema de excitoconducción cardíaco. Otras dianas son los
receptores ionotropos del glutamato, las vías de señalización dependientes de receptores
acoplados a proteínas G, la señalización a través de MAP cinasas, etc. Se postula que
estas últimas acciones podrían estar relacionadas con la acción analgésica que estos
fármacos ejercen, por vía sistémica, en algunos tipos de dolor neuropático.
Acciones farmacológicas
La acción anestésica se aprecia sobre cualquier membrana excitable, es decir, los
anestésicos locales pueden actuar en cualquier punto de una neurona —soma, dendritas,
axón, terminación sináptica y terminación receptora—, en cualquier centro o grupo neuronal
—ganglios, núcleos y áreas— e, incluso, en la membrana muscular y en el miocardio.
a. Troncos y fibras nerviosas
En general, son más sensibles a la anestesia las fibras de menor diámetro, por lo que
las fibras C son las más sensibles. De las fibras A, las primeras en bloquearse son las delta,
y las últimas las alfa. Sin embargo, una proporción de fibras mielínicas A son más sensibles
que las C, a pesar de su mayor diámetro. La distancia entre los nódulos de Ranvier, donde
se concentra la máxima densidad de canales de Na*, podría ser otro factor determinante
de la sensibilidad de los nervios a los anestésicos locales.
NOTA: Esto da una sensibilidad diferencial, las fibras pequeñas se bloquean más
fácilmente que las grandes, las amielínicas más que las mielínicas y las sensoriales más
que las fibras motoras. ¿Qué quiere decir eso? Que se bloquea primero el dolor más que
el frio y el calor, más que el tacto, y por último se bloquea la sensación de presión y la
transmisión nerviosa motora. Esto tiene sentido porque en una mujer que está pariendo,
nos interesa bloquear el dolor para que la paciente siga teniendo la capacidad de pujar para
poder realizar el parto adecuadamente.
Estas diferencias de sensibilidad son reales en exposiciones muy cortas —de unos pocos
minutos— al anestésico local y solo en estas situaciones se produce un bloqueo selectivo
de fibras A-delta y C. Cuando la concentración del fármaco y el tiempo de exposición
son suficientes para que su concentración se equilibre en el tejido, desaparece la
selectividad. En general, existe un orden de pérdida de la sensibilidad: dolor, temperatura,
tacto y propiocepción. Las fibras motoras son muy resistentes al bloqueo. Sin embargo, hay
que tener en cuenta que en el bloqueo de los nervios periféricos importantes (p. ej., el plexo
braquial), el bloqueo motor se desarrolla con frecuencia antes que el sensitivo, ya que en
los haces nerviosos las fibras motoras se distribuyen por fuera de las sensitivas.
b. Sistema nervioso central
Cuando los anestésicos locales se administran directamente por vía intravenosa a dosis
altas, o cuando se absorben con rapidez desde localizaciones periféricas, pueden alcanzar
concentraciones plasmáticas suficientes para afectar el sistema nervioso central (SNC). La
respuesta es compleja, con una mezcla de signos de depresión y de excitación secundaria
a la inhibición de vías inhibidoras. La acción estimulante se caracteriza por náuseas,
vómitos, agitación psicomotriz, confusión, verborrea, temblores y convulsiones. La
depresión generalizada del SNC origina coma, paro respiratorio y muerte. Los enantiómeros
S (-) son menos neurotóxicos.
c. Sistema cardiovascular
Las dosis comúnmente utilizadas para producir anestesia local o regional no afectan a la
función cardiovascular, pero tienen la potencialidad de actuar a todos los niveles: corazón,
vasos y vías nerviosas reguladoras. A dosis terapéuticas, pueden producir taquicardia
e, incluso, aumento de la resistencia periférica por acción vasoconstrictora en
algunos territorios. Las dosis altas provocan vasodilatación arteriolar e hipotensión, tanto
por acción directa sobre los vasos como por reducción de la conducción adrenérgica
vasoconstrictora, y alteraciones de la función cardíaca en forma de depresión de la
conducción y la contractilidad. En general, se necesita una mayor concentración de
anestésico local para producir depresión cardiovascular que para originar actividad
convulsiva.
Hay que tomar en cuenta las comorbilidades importantes como enfermedad coronaria,
insuficiencia cardiaca, disritmia, valvulopatías y otras patologías cardiovasculares. El
tratamiento con agente vasoactivos puede ser necesario.
Los anestésicos más potentes son también los más cardiotóxicos; la procaína y la
lidocaína admiten dosis amplias, incluso intravenosas, antes de afectar al miocardio,
mientras que la bupivacaína, la etidocaína y la tetracaína son relativamente más
cardiotóxicas. En ello influye, además, la facilidad de absorción a partir de la zona infiltrada;
aunque la etidocaína y la bupivacaína son equitóxicas por vía intravenosa, la bupivacaína
es más tóxica por vía subcutánea porque difunde mejor y pasa en mayor cantidad a
la circulación sistémica. La acción vasodilatadora de estos anestésicos contrarresta el
aumento de la duración de la anestesia que producen los vasoconstrictores.
A dosis elevadas, todos los anestésicos locales son cardiotóxicos. Se ha demostrado
para todos los anestésicos locales que los isómeros S(-) son menos cardiotóxicos que los
R(+) y que la mezcla racémica. Los anestésicos con potencial cardiotóxico más bajo son la
ropivacaína y la levobupivacaína.
La anestesia epidural y la anestesia espinal producen vasodilatación e hipotensión
por bloqueo de la actividad simpática eferente, lo que, en enfermos vasculares
periféricos, constituye un efecto terapéutico.
Farmacocinética
La liposolubilidad determina la potencia

anestésica. La constante de disociación (pK) influye en la latencia; por tratarse de bases,
cuanto más se aproximen los pK^ al pH del medio orgánico, mayor será la proporción de
fármaco en la forma no ionizada y más rápida su penetración a través de las membranas
de los nervios. La alcalinización de la solución del anestésico, añadiendo bicarbonato
sódico, incrementa la fracción no ionizada del fármaco acelerando el comienzo de la acción.
Cuando hay infección local, la acidosis retrasa la difusión del anestésico local a
través de la membrana neural porque incrementa la fracción ionizada.
La duración de la acción es muy variable para cada anestésico, se correlaciona
positivamente con la fijación a proteínas, pero también depende de la concentración y la
cantidad empleadas, del tipo de bloqueo seleccionado, de las propiedades vasodilatadoras
del propio agente y del flujo sanguíneo local. La asociación de un agente vasoconstrictor,
habitualmente adrenalina a una concentración de 1 :200.00, reduce la tasa de absorción
vascular del anestésico, reduce su toxicidad sistémica y prolonga la duración del efecto
local. El uso de vasoconstrictores en regiones irrigadas por arterias terminales
(orejas, nariz, dedos o pene) o con posibilidad de afectación vascular puede provocar
isquemia e, incluso, necrosis y daño tisular irreversible, por lo que su uso está
contraindicado.
La absorción por vía gastrointestinal varia según el preparado; es muy rápida y completa
para la cocaína y mucho menor para la lidocaína. Por vía parenteral, la absorción varia de
acuerdo con los factores antes indicados. Todos atraviesan la barrera hematoencefálica.
Los anestésicos del tipo amida se unen altamente a proteínas plasmáticas, en particular a
la 𝝰glucoproteína acida, de gran especificidad pero poca capacidad, y a la albúmina.
El metabolismo depende de la naturaleza química:
 Los esteres son hidrolizados con rapidez por

las esterasas del plasma
(pseudocolinesterasas) y del hígado. Puesto
que el líquido cefalorraquídeo (LCR)
prácticamente no tiene colinesterasas, la
recuperación de la anestesia intratecal
depende de su absorción sanguínea. Las
concentraciones plasmáticas de estos agentes
pueden estar incrementadas en pacientes con
déficit de colinesterasas o con colinesterasa
atípica.
 Las amidas son metabolizadas por el microsoma hepático, habitualmente mediante
un proceso de N-desalquilación seguida de hidrólisis. La prilocaína, tambien
metabolizada en plasma y riñones, es hidrolizada directamente y origina metabolitos
que pueden producir metahemoglobinemia. El metabolismo de los anestésicos
locales de tipo amida está disminuido en el recién nacido y en la enfermedad
hepática. La excreción se produce por vía renal, en su gran mayoría en forma de
metabolitos inactivos, aunque un pequeño porcentaje puede hacerlo en forma
inalterada. El potencial tóxico se incrementa en la insuficiencia renal.
Efectos adversos
La toxicidad es consecuencia de la alta concentración plasmática alcanzada, siendo la
inyección intravascular accidental la causa más frecuente de intoxicación. La
toxicidad depende, fundamentalmente, de la tasa de absorción en relación con la de
eliminación. La absorción sistémica depende de: a) la dosis; b) el lugar de la inyección, en
particular en relación con la perfusión local; c) la inyección intravascular accidental; d) la
rapidez de la inyección; e) la adición de vasoconstrictores, y f) las propiedades físico-
químicas del anestésico, como liposolubilidad y fijación a proteínas plasmáticas y tisulares.
La vascularización y los tejidos de la zona inyectada determinan las concentraciones
plasmáticas alcanzadas. Tras una dosis única, las mayores concentraciones plasmáticas
se alcanzan, por orden decreciente, tras la administración intravenosa, traqueal,
interpleural, intercostal, paracervical, epidural, braquial, subcutánea y subaracnoidea.
Factores que disminuyen la 𝛼-glucoproteína ácida, como el embarazo, los
anticonceptivos orales o tratarse de un recién nacido, incrementan la forma libre de los
anestésicos de tipo amida. El metabolismo de los anestésicos de tipo amida está
disminuido en pacientes con hepatopatías.
La toxicidad afecta, principalmente, al SNC. Dosis crecientes de anestésico local originan
un patrón constante de sintomatología neurológica; entumecimiento perioral y lingual,
aturdimiento y acúfenos, inquietud y verborrea, dificultad para pronunciar palabras,
nistagmos, escalofríos, espasmos musculares y convulsiones generalizadas.
Finalmente, puede sobrevenir una depresión generalizada del SNC con coma, paro
respiratorio y muerte.
Los accidentes cardiovasculares pueden afectar la presión arterial o, directamente, el
corazón. El corazón, como tal, es mucho más resistente a la acción depresora directa que
el SNC, pero puede resultar afectado por la hipotensión y la hipoxia. La embarazada es
más susceptible a la acción cardiotóxica de estos fármacos. La bupivacaína es más
cardiotóxica que la lidocaína.
Las reacciones alérgicas son infrecuentes, más comunes con los preparados de tipo éster,
que pueden tener localización dérmica o ser de carácter asmático a anafiláctico; exigen el
tratamiento sintomático correspondiente. Pueden producir irritación y daño tisular local, en
particular a nivel muscular y neural. El mayor potencial miotóxico es para la
bupivacaína.
(Lippincott) En muchas ocasiones las alergias reportadas son efectos secundarios de la
dosis de epinefrina añadida. Alergia a los AL tipo amida son raras, en cambio los ésteres
son más alérgicos, entre ellos la procaina. Es importante que la reacción alérgica a un
éster inhibe el uso de otro éster, ya que el componente alérgico es el ácido para-
aminobenzoico, el cual es un metabolito de todos los esteres. En contraste, la alergia a un
AL tipo amida no inhibe el uso de otro AL.
Toxicidad
Toxicidad local: Depende de la naturaleza del anestésico local, de la concentración y de
su solubilidad.
Toxicidad sistémica:
 Intoxicación (más importante): por intolerancia o sobredosis

 Alergia: los esteres son los más propensos a producir alergias por el ácido
paraminobenzoico que está presente en su estructura. En cuanto a los anestésicos
locales de tipo amida pueden producir alergia por los excipientes.
 Reacción antígeno/anticuerpo: Frecuente en Anestesicos locales tipo ester. Se
origina por exposición repetida al anestésico que genera alergia y se produce
sensibilización cruzada. Suelen causar manifestaciones de tipo cutánea y
respiratoria, y requieren exposición repetida. El tratamiento son antihistamínicos H1
y evitar ese anestésico local.
 Reacción anafilactoide: no requiere de una exposición repetida. Se da un colapso
cardiovascular brusco con cantidades mínimas. Es parecido a la reacción alérgica a
la penicilina. Lo que se utiliza como tratamiento es la adrenalina como antagonista
fisiologico y medidas de soporte vital
 Idiosincrasia: personas que desarrollan alergias sin ninguna característica especial
Sobredosis
SNC: primer sistema que se afecta, por administración endovenosa de forma inadvertida o
por mucosa siendo una sobredosis. Lo primero que se ve a bajas dosis es que el paciente
está más o menos sedado, tiene analgesia, pero posteriormente a dosis mayores el
paciente empieza a tener sensación de desvanecimiento, locuacidad (habla cosas raras),
tener zumbidos, trastornos visuales y auditivos, nausea, intranquilidad, desorientación,
parestesias, el paciente se pone eufórico. Estas manifestaciones del SNC pueden progresar
hasta presentar convulsiones, depresión generalizada, coma y paro respiratorio.
Si un paciente intoxicado con anestésicos locales comienza a presentar

convulsiones hay que tener cuidado con el anticonvulsivante que va a utilizar, porque
si utiliza un anticonvulsivante sedante como fenobarbital, benzodiacepinas, etc. etc. el
paciente va a estar muy sedado y empeora la situación. Algunos anticonvulsivantes, como
la difenilhidantoína, pueden desplazar a los anestésicos locales de su sitio de unión a las
proteínas plasmáticas, aumentando la cantidad de anestésico local libre y la toxicidad.
Uso de los anestésicos locales para la cirugía y el dolor postoperatorio
Los anestésicos locales se utilizan fundamentalmente en cirugía con objetivo quirúrgico y

para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio, y como analgésicos para el tratamiento
del dolor crónico neuropático y somático.
Los objetivos fundamentales son: a) suprimir de manera localizada y restringida la

sensibilidad dolorosa, transmitida por fibras aferentes somáticas o vegetativas, y b) reducir
la actividad eferente simpática vasoconstrictora, bien para incrementar el flujo sanguíneo
en un determinado territorio, o bien para reducir un factor que, en ocasiones, potencia la
acción nociceptiva de una agresión algógena.
La administración es eminentemente regional y puede seguir las siguientes modalidades:

superficial (piel y mucosas), infiltración extravascular o intravascular, bloqueo de nervios y
troncos periféricos, y bloqueo espinal. También tienen utilidad administrados por vía
sistémica, como adyuvantes analgésicos postoperatorios y para el tratamiento de ciertos
tipos de dolor crónico.
a) En la anestesia superficial de piel y mucosas, los anestésicos tradicionalmente

utilizados son lidocaína, benzocaína, dibucaína, tetracaína. Hay que tener presente que los
anestésicos locales se absorben con facilidad en la circulación, por lo que no están exentos
de provocar toxicidad sistémica
b) Los parches de lidocaína al 5% son una opción efectiva de tratamiento para el dolor
neuropático localizado, sobre todo cuando hay presencia de alodinia. Una forma de
administración superficial de anestésicos locales es la iontoforesis, que consiste en la
administración transcutánea de fármacos mediante la aplicación de una corriente galvánica.
c) En la infiltración, el anestésico es inyectado por vía subcutánea, asociado
frecuentemente con adrenalina al 1:200.000, para prolongar la duración de la acción.
La adrenalina está contraindicada en la infiltración de partes sacras, así como en la
enfermedad coronaria o cuando hay dificultades de irrigación sanguínea en el área
afectada. Los anestésicos más frecuentemente utílizados son la bupivacaína, la
mepivacaína y la lidocaína. La desventaja de esta técnica es que se necesitan cantidades
relativamente altas de fármaco para anestesiar un área pequeña.
d) El bloqueo de nervios y troncos nerviosos es una variedad de la anestesia por
infiltración en la que el anestésico se inyecta en las inmediaciones de un tronco o un plexo
nervioso periférico. Se consigue la anestesia de una región más amplia utilizando dosis más
bajas que con infiltración. Tiene la desventaja de que la técnica solo puede llevarla a cabo
personal sanitario especializado. Estas técnicas anestésicas proporcionan bloqueo motor y
sensitivo, permitiendo disminuir el uso de anestesia general y, además, se asocian con
analgesia residual postoperatoria prolongada. Los anestésicos más utilizados son la
ropivacaína y la levobupivacaína, por ser menos cardio y neurotóxicos y provocar menor
bloqueo motor.
e) En la anestesia regional intravenosa (técnica de Bier) el anestésico local, típicamente
lidocaína al 0,5%, se inyecta a través de una vena canulada en un miembro cuyo retomo
venoso es previamente ocluido por un torniquete. Se utiliza para la anestesia quirúrgica de
mano y muñeca y para la analgesia del dolor neuropático en extremidades.
f) Por vía sistémica los anestésicos locales se utilizan como coadyuvantes para el
tratamiento del dolor crónico. La administración intravenosa de lidocaína y la oral de
mexiletina pueden ser de utilidad terapéutica en diversas formas de dolor neuropático.
g) La anestesia espinal (epidural e intratecal) consiste en la introducción de la solución,
respectivamente, en el espacio epidural y en el espacio subaracnoideo del canal raquídeo,
a nivel torácico, lumbar o caudal, con el fin de conseguir analgesia en una serie de
dermatomas. Los anestésicos locales administrados por vía espinal, sobre todo
intratecalmente, tienen una importante aplicación no quirúrgica para el tratamiento del dolor
rebelde de cualquier etiología.

TEMA 5 - Dolor (Farmacologia)

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TEMA 5 - Dolor (Farmacologia)

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TEMA 5 – DOLOR

Síntesis de las prostaglandinas

Acción de las prostaglandinas

FÁRMACOS PARA EL DOLOR

Analgesia multimodal o balanceada

 Prevención de dolor postquirúrgico (postoperatorio)

⦁ COX-1 que es constitutiva: que todo la tenemos.

Metabolismo del ácido araquidónico

 El ácido acetilsalicílico (aspirina)

Acciones farmacológicas con fines terapéuticos

Clasificación de los AINES

Efectos adversos de los AINES

 La duración del tratamiento del AINE.

 Efecto sobre organogénesis

 Carencia de enzimas para el metabolismo

 Cambios fisiológicos propios de la edad

SEGUNDA PARTE DE AINES

 AAA que son los analgésicos/antiinflamatorios/antipiréticos.

 El uso de Anticoagulantes en conjunto con Aspirina, genera un efecto

 Si se utilizan AINES en pacientes con consumo de sulfonilurias producirán

 Consumir AINES en conjunto con sales de litio, lleva a un incremento en las

 AINES junto a glucocorticoides produce mayor efecto ulcerogénico gástrico.

 Analgesia multimodal o balanceada

DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXILICOS

 Acción antiinflamatoria: La inhibición de la ciclooxigenasa disminuye la formación

 Intoxicación Leve: en un primer momento puede producir alcalosis respiratoria por

 Gastrointestinales: Sus efectos adversos GI se extienden desde la aparición de la

 Pacientes con estados de ayuno

 Uso en conjunto a fármacos inductores del citocromo p450 como el

 Sobredosis aguda: necrosis centrolobulillar.

DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIONICO

 Alta UPP: puede desplazar otros fármacos

 A dosis elevadas: Dispepsia, sedación, mareos, cefalea, reacciones de

 Artritis reumatoide leve

DERIVADOS DEL ÁCIDO ACETICO

 La indometacina también genera cefalea frontal de un 25-50% en tratamiento

DERIVADOS DE LAS PIRIDAZOLONAS

 Tiene buena absorción vía oral y su concentración máxima se alcanza rápidamente

FÁRMACOS SELECTIVOS COX-2

 La concentración plasmática máximas es de 2-4 horas.

 Alto riesgo trombótico: contraindicado en pacientes con EVC o IAM previo.

Los péptidos endógenos son de tres grandes familias: endorfinas, encefalinas y

Clasificación de los opioides:

Clasificación de los opioides de acuerdo a su utilidad clínica:

· Analgésicos muy fuertes: fentanilo,que se usa en anestesia. (fuertes y preanestésicos

· Analgésicos fuertes: morfina, nalbufina, oxicodona.

· Analgesicos menos fuertes: meperidina, tramadol.

· Analgesico débil y antitusígeno: codeína.

· Antitusígeno: dextrometorfano (que se pensó iba a poder sustituir a la codeína pero

· Antidiarreicos: difenoxilato, loperamida, racecadotrilo.

· Antagonista puro: naloxona y naltrexona

El manejo del dolor

Se usan opioides para dolores agudos de gran

Según la OMS se considera el fundamento del dolor

Hay 3 familias principales de receptores opioides responsables de los principales efectos:

● Receptor DOR, δ, delta, OP1: tiene afinidad a las encefalinas, endorfinas y

● Receptor KOR, κ, kappa, OP2: tiene más afinidad por dinorfinas y se

Analgesia multimodal o balanceada: Es la combinación de opioides y no opioides que

La activación del receptor opioide va seguida de su desensibilización. Ocurre

Ciclo: activación de receptores por agonistas endógenos, fosforilación, desensibilización y

Parámetros farmacocinéticos de la morfina:

● Tiene buena absorción oral

● baja biodisponibilidad (VO: 25%)