AINE

Antiinflamatorios no esteroides (AINE)

Victor Mauricio León Serpa

Medico Veterinaria Zootecnista, Especialista Sanidad Animal

Los eicosanoides junto con el factor activador de plaquetas son mediadores biológicos muy importantes. Los
eicosanoides son derivados de los fosfolípidos de membrana y se forman fundamentalmente, a partir del ácido
araquidónico por tres vías enzimáticas:

 La vía de la ciclooxigenasas (COX).

 La vía de las lipooxigenasas (LOX).
 La vía del citocromo P-450-monooxigenasa

Actúan como moduladores y mediadores de importantes procesos fisiológicos y patológicos en el organismo, y los
fármacos que bloquean el sitio de unión del ácido araquidónico en las isoformas de la COX para inhibir la formación de
las prostaglandinas, son conocidos como antiinflamatorios no esteroides AINE.

1 METABOLISMO Y FUNCIONES DE LOS EICOSANOIDES

Cuando se produce una estimulación hormonal, química, mecánica o inmunológica se activan las fosfolipasas y se elevan
los niveles de Ca2++ citosólico, liberándose el ácido araquidónico que estaba esterificado en los fosfolípidos de la
membrana celular. Este ácido araquidónico libre es rápidamente oxigenado por las vías antes mencionadas dando lugar
a:

 Tromboxanos y prostaglandinas (TX y PG) cuando actúan las COX

 Leucotrienos, lipoxinas y hepoxilinas (LT, LX y HX) cuando es oxigenado por LOX.
 Y finalmente ácidos epoxieicosatrienoicos e hidroxieicosatrienoicos (EET y HEET) cuando es metabolizado por la
citocromo P-450-monooxigenasa.

Los eicosanoides participan en funciones fisiológicas y patológicas. Entre las primeras destacan la regulación de la
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presión arterial y el equilibrio electrolítico, la liberación de renina, la agregación plaquetaria y el trabajo del parto. Entre
los procesos patológicos influyen en los procesos febriles, el dolor y la inflamación, el cáncer, el asma y otras
enfermedades.

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1.1 PROCESO INFLAMATORIO

La respuesta inflamatoria es una reacción local o sistémica del organismo frente a estímulos nocivos externos de distinta
índole (microbiana, química, física) y cuya finalidad es eliminar el agente causante y reparar los daños producidos para
mantener la homeostasis. La respuesta inflamatoria puede dividirse en tres fases: 1) la inflamación aguda, con
vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar, 2) la fase de respuesta inmunitaria o subaguda, con infiltración
leucocitaria y 3) la fase de inflamación crónica donde existe degeneración tisular y fibrosis. Ante estas agresiones
externas se liberan los mediadores inflamatorios que desencadenan esas respuestas.

1.2 HIPERALGESIA Y DOLOR

El dolor es una respuesta somato-sensitiva debido a un proceso inflamatorio, traumático, químico o quirúrgico que
produce daño tisular. En algunos casos este dolor puede ser también de origen neuronal, producido por una alteración
del sistema nervioso, como ocurre en las neuropatías centrales o periféricas. En medicina veterinaria, el dolor agudo es
muy importante en los pacientes postquirúrgicos, y se necesita tratamiento rápido, mientras que e dolor crónico, menos
intenso por lo general que el agudo, no requiere urgencia, pero dado que acaba interfiriendo con la calidad de vida del
paciente, su control es fundamental. Este tipo de dolor está muchas veces asociado a procesos inflamatorios.

1.3 HIPERTERMIA
Las prostaglandinas juegan un papel importante en la elevación de la temperatura corporal debida a procesos
patológicos. En estas condiciones se produce un aumento de la liberación de citosinas en las células macrofágicas, que
va seguido de un aumento de la liberación de prostaglandinas (PGE2) en la zona hipotalámica, y que tendrá como
consecuencia la elevación de la temperatura corporal y la aparición del síndrome febril.

Se conocen tres tipos de isoformas de ciclooxigenasas, la COX-1, COX-2 y COX-3. La COX-1 es constitutiva y por lo tanto
está siempre presente. Los TX t PG sintetizados gracias a ella, participan en procesos fisiológicos como la citoprotección
gástrica, la regulación del tono vascular y bronquial, la contracción uterina y la función renal entre otras. La COX-2 es, en
cambio, expresada en las células del sistema inmunológico ante un proceso inflamatorio. Esta diferencia es
fundamental para la elección de un AINE para controlar un proceso inflamatorio sin dañar la mucosa gástrica. Así, el
ácido acetilsalicílico, el ibuprofeno, el naproxeno o el diclofenaco inhiben de manera no selectiva COX-1 y COX-2,
mientras que el celecoxib, perteneciente al grupo de los coxib, inhibe selectivamente la COX-2. Por último, la COX-3 es
una variante de la COX-1. Además de los inhibidores inespecíficos de COX-1 se encuentran fármacos que inhiben con
más afinidad la COX-2 que la COX-1, y por lo tanto son considerados más seguros (carprofeno y meloxicam).

2 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINE

Los AINE son compuestos de estructura no esteroidea que pueden ser clasificados de manera general, en función de su
estructura química, en derivados de los ácidos carboxílicos o derivados de los ácidos eólicos. Estos compuestos se
caracterizan por ser ácidos débiles con una constante de ionización baja, siendo entonces poco hidrosolubles. Debido a
esto, se encuentran normalmente formulados como sales de sodio para aumentar su solubilidad y por tanto su
absorción.
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Los AINE bloquean el sitio de unión del ácido araquidónico a la COX, impidiendo la liberación de prostaglandinas. La
unión a la COX-1 puede ser:

 Rápida y reversible (ibuprofeno)

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 Rápida, de baja afinidad, reversible y seguida de una unión más lenta, dependiente del tiempo y de gran afinidad
(fenilbutazona)
 Rápida, seguida de una modificación covalente irreversible (ácido acetilsalicílico)

La mayoría de los AINE son inhibidores competitivos. La inhibición de la COX-2 por fármacos específicos es reversible y
dependiente del tiempo. La COX-1 y COX-2 tienen el mismo peso molecular y son muy similares, pero la principal
diferencia es que la COX-2 tiene un canal más ancho que el de la COX-1, por lo que casi todos los AINE inhibidores de la
COX-1 inhiben también la COX-2, y en cambio, muchos inhibidores de la COX-2 son poco efectivos de la COX-1

Clasificación de los antiinflamatorios no esteroideos

Inhibidores no selectivos COX
Derivados del ácido salicílico
Derivados del paraaminofenol
Derivados de las pirazolonas
Derivados del ácido propiónico
Derivados del ácido acético
(Indolacéticos)
Pirrolacéticos
Fenilacéticos
Naftilacético
Derivados del ácido enólico
(oxicams)
Derivados de acido antranílico
Inhibidores selectivos COX-2
Oxicams
Sulfoanilida
Indolacéticos
Coxibs
Tomado: Botana, 2016
Ácido salicílico (aspirina), salicilato de sodio, acetilsalicilato
de lisina, salsalato, trisalicilato de magnesio y colina,
diflunisal, sulfasalacina, benorilato, acido salicílico, salicilato
de metilo, olsalacina, eterilato, fosfosal, salicilamina.
Paracetamol, propacetamol, fenazopiridina
Metamizol, propifenazona, fenilbutazona, oxifenbutazona
Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, oxaprocina,
ketoprofeno, flurbiprofeno, piketoprofeno, acido
tiaprofénico, fenbufeno, carprofeno, pirprofeno e
indobufeno
Indometacina, oximetacina, acemetacina
Tolmetina, ketorolaco, y sulindaco
Diclofenaco, alclofenaco, fentiazaco y nepafenaco
Nabumetona
Piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, pivoxicam, lornoxicam
y cinoxicam
Fenamatos
Meloxicam
Nimesulida
Etodolaco
Celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib,
parecoxib

3 FARMACOCINÉTICA
De manera general se puede decir que estos fármacos se absorben con facilidad tras la administración oral. Su
absorción comienza en el estómago, donde debido a su pH se encuentran poco ionizados como ácidos débiles,
favoreciendo así su capacidad de atravesar membranas. Sin embargo, la mayor parte de su absorción tendrá lugar en el
intestino delgado, donde la superficie de absorción es mayor. La biodisponibilidad varía en función de la especie,
variando ésta también en presencia o ausencia de alimento.
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Tienen una gran afinidad por las proteínas plasmáticas y en especial por la albumina, por lo que su volumen de
distribución es bajo. En algunas especies la unión a la albumina es superior al 99%. Esta circunstancia hay que tenerla
en cuenta, ya que las situaciones que disminuyen esta unión (hipoalbuminemia, competición con otros fármacos, etc.)
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darán lugar a modificaciones en su biodisponibilidad. La semivida varía también en función de la especie, pero es en
general corta, a excepción del piroxicam, naproxeno y mavacoxib, que presentan semividas de 48 horas. Su eliminación
es fundamentalmente hepática y renal. En el hígado son metabolizados a compuestos inactivos, con excepción de
algunos como la fenilbutazona y el ácido acetilsalicílico que se metabolizan a oxifenbutazona y salicilato
respectivamente, ambos compuestos activos. Algunos AINE como el naproxeno, etodolaco y el ácido meclofenámico
sufren recirculación enterohepática en algunas especies, alargando su vida media. Al ser la mayoría de los AINE ácidos
orgánicos, se eliminan renalmente en función del pH de la orina. Con pH alcalinos la eliminación renal es mayor.

3.1 EFECTOS TERAPÉUTICOS

Los AINE se usan como antiinflamatorios analgésicos, antipiréticos y antihemostáticos con distinta eficacia.

Principales AINE empleados en la clínica de pequeños animales

AINE Perro Gato
Ácido 4 mg/Kg Oral 24h 2-4 mg/Kg Oral 24h max./3-4
tolfenámico días
Carprofeno 2,2 mg/Kg Oral/SC 12h 4 mg/Kg SC/IV Dosis única
4,4 mg/Kg 24h
Meloxicam 0.2 mg/Kg Oral 24h 0.3 mg/Kg SC Dosis única
0.1 mg/Kg
Ketoprofeno 2 mg/Kg IV/IM/SC/oral 24h 2 mg/Kg IV/IM/SC/oral 24h
1 mg/Kg 1 mg/Kg
Robenacoxib 1-2 mg/Kg SC (cirugías) 24h 2 mg/Kg SC/oral Dosis única
Oral 1 mg/Kg por 24 horas,
(mantenimiento) máximo 6 días
Cimicoxib 2 mg/Kg Oral 24h - - -
Firocoxib 5 mg/Kg Oral 24h - - -
Mavacoxib 2 mg/Kg Oral Repetir a los - - -
14 días,
luego
mensual

Aunque los procesos inflamatorios no pueden eliminarse con estos fármacos, si se reducen sus efectos. Existen
marcadas diferencias en el poder antiinflamatorio de los AINE y en sus características farmacocinéticas. Son buenos
analgésicos para el tratamiento del dolor, con más eficacia en casos leves o moderados, aunque el ketorolaco posee un
gran poder analgésico. Son buenas opciones para el tratamiento de dolores musculo esqueléticos, vasculares, dentales
y los relacionados con el parto. Debido al bloqueo de la liberación de prostaglandinas y sy repercusión en el proceso
hipotalámico de la fiebre, los AINE reducen la temperatura corporal y son empleados como antipiréticos. Por último, el
efecto sobre plaquetas les confiere a estos compuestos actividad antihemostática, sobre todo a dosis bajas.

Una nueva área terapéutica de los AINE es el tratamiento o prevención del cáncer. Se cree que este efecto esta
mediado por la inhibición de la COX-2 que puede estar sobre-expresada en algunas neoplasias. En veterinaria se ha
usado por ejemplo piroxicam para reducir el tamaño de carcinomas de células transicionales en perros.
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3.2 EFECTOS SECUNDARIOS

Las reacciones más comunes son las relacionadas con el tracto gastrointestinal, sobre todo en los inhibidores no
específicos, debido al papel citoprotector de la mucosa gástrica de las prostaglandinas PEG2 y PGI2, producidas por
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acción de la COX-1, que participan en la reducción de la acidez y el contenido de pepsina gástrica. Estas reacciones van
desde dolor a hemorragia y ulceras, que pueden acabar en perforación gástrica o duodenal, peritonitis e incluso la
muerte.

Además de estos efectos gastrointestinales, los AINE producen distintos efectos tóxicos a nivel renal. En los riñones los
niveles de PG participan en el mantenimiento de una buena vascularización y perfusión renal, además en la liberación de
renina que modulará el balance electrolítico. En caso de pacientes con insuficiencia renal o alteración de la perfusión,
los efectos de los AINE a nivel renal pueden acabar desencadenando daños de la función renal y la aparición de
insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial aguda, con o sin proteinuria, e insuficiencia renal crónica.

Los AINE tienen un potencial riesgo de desarrollo de problemas en la coagulación debido a una interferencia en la
síntesis de tromboxanos. Este efecto, que es terapéutico en algunos casos, puede llegar a ser una grave consecuencia
en pacientes con déficits de la coagulación o ulceras sangrantes activas. Además los inhibidores selectivos COX-2 tienen
un potencial riesgo de inducción de problemas cardiacos, por lo que hay que vigilar su uso en pacientes cardiacos.

En general, y dados los efectos adversos potenciales, se recomienda el uso de un esquema de dosificación ajustado a
cada paciente con dosis mínimas efectivas y dosificaciones discontinuas.

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