AINES

 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
  La aspirina proviene de la corteza y hojas del
sauce y se le atribuye a hipocrates su uso.
 Propiedades similares se le atribuyen a
meadowsweet (spiraea ulmaria) del cual el
nombre aspirina se deriva
 Salicilino fue cristalizado en 1829 por Leroux y
Pina aislo el acido salicilico en 1836.
 Hoffman & Gerhardt acetilaron el acido
salicilico en 1853
 Luego Hoffman en conjunto con industrias
Bayer, sintetizaron al acido acetilsalicilico y lo
produjeron industrialmente.

HISTORIA
  INFLAMACION: el proceso inflamatorio es la
respuesta a un estimulo nocivo (infecciones,
anticuerpos, daño fisico, etc).
 La habilidad de montar una respuesta
inflamatoria es crucial y esencial para la
supervivencia.
 En algunas situaciones y enfermedades la
respuesta inflamatoria puede ser exagerada y
sostenida sin ningun aparente beneficio y con
consecuencias adversas severas.

GENERALIDADES
 Los 4 signos clasicos de inflamacion son:
 DOLOR
 RUBOR
 CALOR
 EDEMA
 La respuesta inflamatoria se caracteriza por una
vasodilatacion local transitoria, infiltracion de leucocitos y
macrofagos, degeneracion tisular y fibrosis.
 La histamina fue una de las primeras moleculas que se
involucran en el proceso inflamatorio, la bradiquinina y la
serotonina 5HT pueden tambien jugar un rol. Los
leucotrienos tienen acciones proinflamatorias, el factor
activador de plaquetas (PAF) es un mediador importante
de inflamacion
 La biosintesis de prostanoides estas significantemente
elevada en tejido inflamatorio.
 Las prostaglandinas E2 (PGE2) y prostaciclinas (PGI2) son
los prostanoides primarios que median la inflamacion.
Aumentan el flujo sanguineo local, la permeabilidad
vascular e infiltracion leucocitaria.
 La prostaglandina D2 (PGD2) es un producto de los
mastocitos contribuye a inflamacion en los procesos
alergicos, particularmente los del pulmon.
 TNF alfa y beta y la interleucina 1 orquestan procesos
inflamatorios son secretados por monocitos, macrofagos,
adipocitos.
 Los bloqueadores TNF alfa. Son usados para tratar AR,
ARJI, psoriasis, artritis psoriatica, espondilitis anquilosante
y enfermedad de Crohn. Caen en la categoria de DMARDs
(disease-modifying anti-rheumatic drugs).
  El acido araquidonico, un acido graso de 20 carbones
es el precursor primario de las prostaglandinas. Esta
presente como componente de los fosfolipidos en la
membrana celular
 El acido araquidonico libre es liberado de los
fosfolipidos por la accion de fosfolipasa A2 y otras
acil hidrolasas un proceso controlado por hormonas
y estimulos nocivos
 Hay dos grandes vias de sintesis de eicosanoides del
acido araquidonico.
 La via ciclooxigenasa
 La via lipooxigenasa

SINTESIS DE
PROSTAGLANDINAS
 Todos los eicosanoides con estructura de anillo (prostaglandinas,
tromboxanos y prostaciclinas) son sintetizadas por la via
ciclooxigenasa
 Dos isoformas de enzimas ciclooxigenasas se han descrito
 Ciclooxigenasa 1 (COX1) y la Ciclooxigenasa 2 (COX2)
 COX1 regulan procesos celulares normales (citoproteccion
gastrica, hemostasis vascular, agregacion plaquetaria y funcion
renal). Es la forma dominante pero no exclusiva
 COX2 causan la elevada produccion de prostanoides en sitios de
inflamacion. Se encuentra mayormente en cerebro riñon y hueso.
Inducida por citocinas, estrés y promotores tumorales. Es la
fuente mas importante de produccion de prostanoides en la
inflamacion y quizas en cancer.

VIA CICLOOXIGENASA
 Comparten mas del 60% de
homologia en su secuencia de
aminoacidos sin embargo su
conformacion en los sitios de union
a sustrato y regiones cataliticas son
diferentes
 COX2 tiene un canal de sustrato
mas flexible y mas grande que la
COX1
 La expresion de la COX2 es
inhibida por glucocorticoides.
  Varias lipooxigenasas pueden actuar en el
acido araquidonico para formar 5HPETE,
12HPETE, 15HPETE , los cuales son derivados
peroxidados inestables que se convierten en
sus derivados hidroxilados (HETE) o a
leucotrienos o lipoxinas dependiendo del
tejido.

VIA LIPOOXIGENASA
 Los AINES son un grupo heterogeneo de compuestos que
comparten ciertas acciones terapeuticas y efectos adversos. Se
subdividen en:
 Derivados del ACIDO SALICILICO: Aspirina, diflusinal
 Derivados del ACIDO PROPIONICO: Naproxeno, ibuprofeno,
ketoprofeno
 Derivados del ACIDO ACETICO: Indometacina, Etodolaco,
Ketorolaco, diclofenaco
 Derivados del ACIDO ENOLICO: piroxicam, fenilbutazona
 Derivados del ACIDO FENAMICO: acido mefenamico, acido
meclofenamico
 Derivados de las alkalonas: Nabumetone
 Compuestos diaril herterociclicos: celecoxib, valdecoxib,
rofecoxib, etoricoxib

QUIMICA
 La mayoria de estos compuestos son acidos
organicos cuyo pKa son bajos. Se acumulan en
sitios de inflamacion donde el Ph es mas bajo.
 A altas dosis los aines reducen la producion de
radicales libres, inducen apoptosis, inhiben la
expresion de moleculas de adhesion,
disminuyen la sintesis de NO, disminuyen la
producion de citocinas proinflamatorias.
  Concentraciones plasmasticas alcanzan entre 2-
3horas. Lumiracoxib y etoricoxib 1 hora.
 La comida retrasa la absorcion y disminuye la
biodisponibilidad sistemica. Los antiacidos
raramente disminuyen su absorcion.
 La acetaminofen es metabolizada durante la
absorcion.
 La aspirina comienza a acetilar plaquetas
dentro de minutos al llegar al plasma
sanguineo.

ABSORCION
  La mayoria de los aines son extensamente
unidos a proteinas plasmaticas, usualmente la
albumina.
 Se distribuye por todo el cuerpo, incluso en las
articulaciones
 Tienen un efecto analgesico central por su
lipofilidad (celecoxib)
 Lumiracoxib es el mas acido, lo cual le confiere
mas acumulacion en los sitios de inflamacion.

DISTRIBUCION
  El tiempo medio en el plasma varían entre
aines. La diclofenac, acetaminofen e ibuprofeno
tienen rápida eliminacion (1-4 horas) mientras
que el piroxican (50 horas).
 Lumiracoxib (2-6 horas), celecoxib (6-12horas)
etoricoxib (20 horas)
 La mayoria son por eliminacion renal. Las vias
de eliminacion incluyen la oxidacion o
hidroxilacion

ELIMINACION
 USOS TERAPEUTICOS
 INFLAMACION: indicado para artritis reumatoide,
osteoartritis, espondilitis anquilosante, gota.
 DOLOR: efectivo solo para dolor de leve a moderado
en intensidad. Dolor por viscera hueca no es efectivo,
salvo la dismenorrea. Primera linea en migraña,
combinado con triptanos. Ineficiente en dolor
neuropatico
 FIEBRE:
 SISTEMA CIRCULATORIO FETAL: cierre del
conducto arterioso persistente
 CARDIOPROTECCION: una sola dosis de 325mg de
aspirina prolonga el tiempo de sangrado de una
persona normal de 4-7 dias.
  Mastocitosis sistemica
 Tolerabilidad de la niacina
 Sindrome de Bartter
 Qumioprevencion de Cancer (FAP)

Otros usos
 GASTROINTESTINALES (nauseas, dispepsia, ulceras,
ancianos >70años (6fold), warfarina (12 fold, esteroides (4fold)
 CARDIOVASCULAR (IAM, trombosis, strock) PGI2 vascular
(inhibe efecto protrombotico) y PGI2 y PGE2 renal homeostasis
presion arterial
 RENALES (inhibicion de PG en la reabsorcion de Cl y accion
de la ADH llevando a la retencion de sal y agua.
 EMBARAZO Y LACTANCIA (parto pretermino, pero cierre
PDA a las 32s, oligohidramnios, hemorragia posparto
 SINDROME DE REYE

Efectos adversos
  La aspirina es un ester de acido acetico, un
acido organico debil
 Acetila irreversiblemente la COX
 Acciones de antiinflamatorias, analgesicas y
antipireticas.
 Absorbida via oral muy rapidamente (30min)
se absorbe por difusion pasiva

ASPIRINA
  Derivado de la paraaminofenol. Su metabolito
activo es la fenacetina.
 Poca accion antiinflamatoria
 Perfecta accion antipiretica
 Inhibe pobremente la COX
 Metabolismo por conjugacion hepatica con
acido glucoronico.
 INTOXICACION: >7.5GR necrosis hepatica
(>300µg/ml en 4 hr o 45µg/ml en 15 hrs) N-
acetilcisteina

ACETAMINOFEN