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PARTE UNO

Principios básicos de
Genética humana
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1
Estructura y función del ADN

INTRODUCCIÓN

Es probable que los historiadores de la ciencia biológica recuerden el siglo XX por el descubrimiento de la estructura del ADN y los
mecanismos mediante los cuales la información codificada en el ADN se traduce en la secuencia de aminoácidos de las proteínas.
Aunque la historia de la genética humana moderna comienza unos 50 años antes de que se aclarara la estructura del ADN,
comenzaremos nuestra exploración aquí. Lo hacemos porque todo lo que sabemos sobre la herencia debe considerarse ahora a la
luz de los mecanismos moleculares subyacentes. Veremos aquí cómo la estructura del ADN prepara el escenario tanto para su
replicación como para su capacidad para dirigir la síntesis de proteínas. También veremos que la función del sistema está
estrictamente regulada y cómo las variaciones en la estructura del ADN pueden alterar la función. La historia de la genética humana
no comenzó con la biología molecular, y no terminará ahí, ya que ahora se está integrando el conocimiento para explicar el
comportamiento de sistemas biológicos complejos. La biología molecular, sin embargo, sigue siendo un motor clave del progreso en
la comprensión biológica, por lo que es apropiado que comencemos nuestro viaje aquí.

PUNTOS CLAVE

• El ADN consta de una estructura de azúcar-fosfato de doble hélice con las dos hebras unidas por enlaces de
hidrógeno entre las bases de adenina y timina o citosina y guanina.

• La replicación del ADN implica el desenrollamiento local de la doble hélice y la copia de una nueva hebra de la secuencia de
bases de cada hebra parental. La replicación procede bidireccionalmente desde múltiples sitios de inicio en el genoma.

• El ADN se compleja con proteínas para formar una fibra de cromatina muy compactada en el núcleo.

• La información genética se copia del ADN al ARN mensajero en un proceso altamente regulado que implica la
activación o represión de genes individuales. Las moléculas de ARNm se procesan extensamente en el núcleo,
incluida la eliminación de intrones y el empalme de exones, antes de exportar al citoplasma para su traducción en
proteína.

• La secuencia de bases del ARNm se lee en codones triplete para dirigir el ensamblaje de aminoácidos en proteínas en los
ribosomas.

• Algunos genes son reprimidos permanentemente por metilación de algunas bases de citosina. Estos incluyen la mayoría de los
genes en uno de los dos cromosomas X en las células de las mujeres y una de las dos copias de los genes que se dice que están
impresos.

ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO

Mendel describió la herencia dominante y recesiva antes de que se introdujera el concepto de "gen", y mucho antes de que se
conociera la base química de la herencia. Los biólogos celulares de finales del siglo XIX y principios del XX habían establecido el
núcleo celular como la ubicación probable del material genético, y se sabía desde hace mucho tiempo que el ADN era un
componente químico importante. A medida que se llegó a comprender la química del ADN, durante mucho tiempo se consideró que
era una molécula demasiado simple, que constaba de solo cuatro componentes químicos, las bases. adenina, guanina,
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 3

Métodos 1.1

Herencia mendeliana en el hombre

El Dr. Victor McKusick y sus colegas de la Escuela de Medicina Johns Hopkins comenzaron a catalogar genes y rasgos genéticos
humanos en la década de 1960. La primera edición del catálogo Herencia mendeliana en el hombre se publicó en 1969. Han aparecido
varias ediciones impresas posteriores y ahora el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) mantiene el catálogo en
Internet como Herencia mendeliana en línea en el hombre ( OMIM). La url es: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM

OMIM es reconocida como la fuente autorizada de información sobre genes humanos y rasgos genéticos. El catálogo se puede buscar

por gen, fenotipo, locus genético y muchas otras características. El catálogo proporciona una sinopsis del gen o rasgo, incluido un resumen de
las características clínicas asociadas con las mutaciones. Hay enlaces a otras bases de datos, que proporcionan acceso a secuencias de

genes y aminoácidos, mutaciones, etc. Cada entrada tiene un número único de seis dígitos, el número MIM. Los rasgos autosómicos
dominantes tienen entradas que comienzan con 1, rasgos recesivos con 2, ligados al X con 3 y mitocondriales con 5. Los genes específicos

tienen números MIM que comienzan con 6.

A lo largo de este libro, se anotarán genes o rasgos genéticos con su número MIM correspondiente para recordar al lector que
hay más información disponible en OMIM y para facilitar el acceso a la entrada.

timina, y citosina junto con el azúcar y el fosfato, para explicar la complejidad de la transmisión genética. El crédito por el
reconocimiento del papel del ADN en la herencia se debe a los experimentos emblemáticos de Avery. et al., quienes
demostraron que un fenotipo de colonias lisas o rugosas de la bacteria Neumococo podría transmitirse de una célula a otra
a través del ADN únicamente. El esclarecimiento de la estructura del ADN por Watson y Crick en 1953 abrió la puerta a la
comprensión de los mecanismos por los cuales esta molécula funciona como agente de la herencia (Método 1.1).

?
Estructura del ADN

El ADN consta de un par de hebras de una columna vertebral de azúcar-fosfato unida a un conjunto de pirimidina y purina bases (Figura 1.1). El azucar es desoxirribosa - a la
ribosa le falta un átomo de oxígeno ¿Cuál es la estructura del ADN?
en su 2 ′ posición. Cada hebra de ADN consta de moléculas de desoxirribosa alternadas conectadas por enlaces
fosfodiéster de los 5 ′ posición de una desoxirribosa a la 3 ′ posición del siguiente.

O 2 norte
NUEVA HAMPSHIRE O H 2 norte norte

NUEVA HAMPSHIRE
NUEVA HAMPSHIRE
norte HN NUEVA HAMPSHIRE
norte

norte
HN HN norte

O H 2 norte O

Timina Adenina
Citosina Guanina

Figura 1.1 • Estructura de doble hélice del ADN

(centro). Las hélices de azúcar-fosfato se mantienen
unidas por enlaces de hidrógeno entre las bases de
adenina y timina, o las bases de guanina y citosina.
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4 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN
?
¿Cómo se replican las moléculas de ADN?
Métodos 1.2
Aislamiento de ADN
El ADN, o en algunos casos el ARN, es el punto de partida de la mayoría de los experimentos destinados al estudio de la estructura o
función de los genes. El ADN se puede aislar de cualquier célula que contenga un núcleo. El tejido más comúnmente utilizado para el
aislamiento del ADN humano es la sangre periférica, donde los glóbulos blancos proporcionan una fuente de células nucleadas fácilmente
accesible. Otros tejidos comúnmente usados incluyen fibroblastos cutáneos cultivados, células epiteliales raspadas del revestimiento interno
de la mejilla y células fetales obtenidas por amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas. Los linfocitos de sangre periférica se pueden
transformar con el virus de Epstein-Barr en líneas celulares inmortalizadas, proporcionando acceso permanente a las células en crecimiento
de un individuo.
El ADN nuclear forma un complejo con proteínas, que deben eliminarse para poder analizar el ADN. Para algunos experimentos es
necesario obtener ADN altamente purificado, lo que implica la digestión o eliminación de las proteínas. En otros casos, bastan preparaciones
relativamente crudas. Este es el caso, por ejemplo, del ADN aislado de los raspados de las mejillas. La pequeña cantidad de ADN aislada de
esta fuente generalmente se libera de las células con un esfuerzo mínimo para eliminar las proteínas. Esta preparación es adecuada para un
análisis limitado de secuencias de genes específicas. Pueden obtenerse preparaciones de ADN crudo a partir de muestras biológicas muy
diminutas, como gotas de sangre seca, células de la piel o muestras de cabello aisladas de la escena del crimen para análisis forense.
El aislamiento de ARN implica la purificación de ácido nucleico del núcleo y / o del citoplasma. Este ARN se puede utilizar para estudiar
los patrones de expresión génica en un tejido en particular. El ARN tiende a ser menos estable que el ADN, lo que requiere un cuidado
especial durante el aislamiento para evitar su degradación.
Las hebras están unidas por enlaces de hidrógeno entre las bases de adenina y timina y entre las bases de guanina y
citosina. Juntas, estas hebras forman una doble hélice. Las dos hebras corren en direcciones opuestas (antiparalelas), de
modo que una se extiende 5 ′ a 3 ′ mientras el otro va 3 ′ hasta 5 ′.
La característica clave del ADN, en la que reside su capacidad para codificar información, está en la secuencia de las cuatro
bases (métodos 1.2). El número de bases de adenina (A) siempre es igual al número de timinas (T) y el número de citosinas (C)
siempre es igual al número de guaninas (G). Esto se debe a que A en una hebra siempre se empareja con T en la otra, y C en una
hebra siempre se empareja con G. El emparejamiento es no covalente, debido a los enlaces de hidrógeno entre bases
complementarias. Los pares de bases G – C forman tres enlaces de hidrógeno, mientras que los pares A – T forman dos, lo que
hace que los pares G – C sean un poco más estables termodinámicamente. Debido a que los pares siempre incluyen una base de
purina (A o G) y una base de pirimidina (C o T), la distancia a través de la hélice permanece constante.
Replicación de ADN
La complementariedad de A con T y G con C proporciona la base para la replicación del ADN, un punto que fue reconocido por
Watson y Crick en su artículo que describe la estructura del ADN. La replicación del ADN procede mediante un desenrollamiento
localizado de la doble hélice, y cada hebra sirve como molde para la replicación de una nueva hebra hermana (Figura 1.2).
Dondequiera que se encuentre una base G en una hebra, se colocará una C en la hebra en crecimiento; dondequiera que se
encuentre una T, se colocará una A, etc. Las bases se colocan en la hebra recién sintetizada mediante enlaces de hidrógeno, y se
forman nuevos enlaces fosfodiéster en la hebra en crecimiento por acción de la enzima ADN polimerasa.
Esto se conoce como replicación semiconservativa, porque las hélices dobles de ADN recién sintetizadas son moléculas
híbridas que consisten en una hebra parental y una nueva hebra "hija". El desenrollado de la doble hélice se logra
mediante otro sistema enzimático, llamado helicasa.
La replicación del ADN requiere el crecimiento de una hebra a partir de una secuencia de "cebador" preexistente. Las secuencias
de los cebadores se proporcionan mediante un proceso de transcripción, en el que se sintetiza una pequeña molécula de ARN a partir
de la plantilla de ADN. Nos centraremos en la transcripción en la siguiente sección cuando veamos los medios por los cuales se utiliza
la información genética para sintetizar proteínas. El ARN es un ácido nucleico monocatenario, similar al ADN, excepto que las
moléculas de azúcar son ribosa en lugar de desoxirribosa, y el uracilo sustituye a la timina (y se empareja con la adenina). Estos
cebadores cortos de ARN se extienden por la ADNpolimerasa (Figura 1.3). El ADN se sintetiza en 5 ′ ( fosfato expuesto en 5 ′ carbono de
la molécula de ribosa) a 3 ′ ( hidroxilo expuesto en el 3 ′ carbono) dirección.
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 5

Figura 1.2 • La replicación del ADN implica el

desenrollamiento local de la doble hélice y la copia
de dos hebras hijas de las hebras parentales
originales.

Estructura de una bifurcación de replicación

ADN ligasa

ADN polimerasa α

Subunidad de ADN primasa

ARN antiguo

cebador Nuevo cebador de ARN

ADN monocatenario
Fragmento de Okazaki proteína de unión
5′ Figura 1.3 • La replicación del ADN avanza en 5 ′ a 3 ′ dirección.
Plantilla de hebra rezagada 3′ Esto ocurre por la adición directa de bases a una
cadena de ADN en crecimiento en una dirección (abajo).
Helicasa de ADN 5′
En la otra dirección, la replicación comienza con la
ADN de los padres creación de cebadores de ARN cortos. Las bases de
3′ ADN se agregan a los cebadores y los segmentos
Plantilla de hebra líder cortos, llamados fragmentos de Okazaki, se ligan entre
sí. El ADN en la horquilla de replicación se desenrolla
mediante una enzima helicasa. De Pritchard & Korf
ADN polimerasa δ
(2003) Medical Genetics at a Glance. Publicación
Blackwell, Oxford.

Para una hebra, conocida como filamento principal, esto puede lograrse continuamente a medida que el ADN se desenrolla. La
otra hebra, llamada hebra rezagada, se replica en segmentos cortos, llamados
Fragmentos de Okazaki, que luego se ligan enzimáticamente mediante ADN ligasa. Dos polimerasas distintas, δ ( hebra
principal) y α ( hebra rezagada) replican el ADN. Los cebadores de ARN cortos se eliminan finalmente y se reemplazan con
ADN para completar el proceso de replicación.
El genoma humano consta de más de 3 mil millones de pares de bases de ADN empaquetados en 23 pares de cromosomas.
Cada cromosoma consta de una única molécula de ADN continua, que abarca decenas a cientos de millones de pares de bases. Si
el ADN de cada cromosoma se replicara de manera lineal de un extremo a otro, el proceso continuaría interminablemente,
ciertamente demasiado tiempo para mantener las tasas de división celular que deben ocurrir. De hecho, el genoma completo se
puede replicar en cuestión de horas porque la replicación ocurre simultáneamente en múltiples sitios a lo largo de un cromosoma.
Estos orígenes de replicación son estructuras en forma de burbujas a partir de las cuales la replicación del ADN procede
bidireccionalmente hasta que se alcanza una burbuja adyacente (Figura 1.4).
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6 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Replicación del ADN humano

Orígenes de la replicación

5′ 3′

3′ 5′
ADN de los padres

Burbujas de replicación Horquillas de replicación

Fragmentos de Okazaki

5′ 3′

3′ 5′
Figura 1.4 • La replicación del ADN procede 5′ 3′
bidireccionalmente desde múltiples sitios de inicio.
De Pritchard & Korf (2003) Medical Genetics at a
Glance. Publicación Blackwell, Oxford. 3′ 5′
Hebras hijas de ADN

Extienda la hebra parental usando una

plantilla de ARN en telomerasa

Hebra parental GGGTTAGGGTTAGGGTTA - 3 ′

Hebra rezagada CCCAAT - 5 ′ AUCCCAAU

telomerasa

Hebra retardada completa con ADN

polimerasa

Figura 1.5 • La enzima telomerasa agrega una Hebra parental GGGTTAGGGTTAGGGTTA GGGTTA - 3 ′
secuencia terminal a los extremos de los cromosomas.
Hebra rezagada CCCAAT - 5 ′ TCCCAATCCC - 5 ′

Un caso especial en la replicación del ADN es la replicación de los extremos de los cromosomas. La eliminación del cebador de
ARN terminal de la hebra rezagada al final de un cromosoma daría como resultado un acortamiento del extremo, ya que no hay
cebador corriente arriba para la ADN polimerasa que reemplace al cebador de ARN corto. Este problema se evita mediante la acción
de una enzima llamada telomerasa,
que utiliza una plantilla de ARN intrínseca a la enzima para agregar un tramo de ADN en los 3 ′ extremo de la hebra
rezagada (Figura 1.5). La secuencia de ADN del telómero está determinada por la
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 7

INSTANTÁNEA CLÍNICA 1.1

■ Disqueratosis congénita

Eddy es un niño de 4 años que lo trajeron sus padres debido a una tos recurrente. Ha tenido dos ataques de neumonía, que fueron tratados con antibióticos, durante
los últimos 2 meses. Ahora está enfermo de nuevo, no ha dejado de toser desde el último episodio de neumonía. Sus padres también han notado que le ha faltado
energía durante las últimas semanas. Su examen muestra fiebre de 39 ° C y respiración rápida con tos frecuente. Sus sonidos respiratorios son anormales en el lado
derecho de su pecho. También tiene piel hiperqueratósica con hiperpigmentación veteada. Sus uñas de los dedos de las manos y los pies son delgadas y rotas en las
puntas y su cabello es escaso. Un hemograma muestra anemia y una cantidad reducida de glóbulos blancos. Se obtiene un aspirado de médula ósea que muestra una
disminución generalizada en todos los linajes celulares.

La disqueratosis congénita consiste en hiperpigmentación reticulada de la piel, cabello y uñas distróficos e insuficiencia medular generalizada (figura 1.6). Suele presentarse en
la infancia, a menudo con signos de pancitopenia. Se observa una mayor tasa de rotura cromosómica espontánea en los linfocitos de sangre periférica. La disqueratosis
congénita se puede heredar como un recesivo ligado al cromosoma X (MIM
305000), rasgo autosómico dominante (MIM 127550) o autosómico recesivo (MIM 224230). La forma ligada al cromosoma X se debe a una mutación en un gen que codifica la proteína

disquerina (MIM 300126). La disquerina participa en la síntesis de ARN ribosómico y también interactúa con la telomerasa. La forma autosómica dominante se debe a una mutación en
el gen hTERC ( MIM 602322). hTERC codifica el componente de ARN de la telomerasa. Aún no se conoce el gen que codifica la forma autosómica recesiva. La forma recesiva ligada al

cromosoma X es más grave y de inicio más temprano que la forma dominante. Ambas formas están asociadas con un funcionamiento defectuoso de los telómeros, lo que conduce a un
acortamiento de los telómeros. Esto probablemente conduce a una muerte celular prematura y también explica la rotura espontánea de los cromosomas. El fenotipo de la forma ligada a
X también puede deberse, en parte, al procesamiento defectuoso del ARNr.

Figura 1.6 • Cambios en la piel en un individuo con disqueratosis congénita.

[Reproducido con permiso de T. Burns, S. Breathnach, N. Cox y C. Griffths, eds, 7th edn,
Rook's Textbook of Dermatology, Blackwell Publishing, Oxford.]

Secuencia de ARN en la enzima; para los humanos, la secuencia es GGGTTA. Cada extremo cromosómico tiene una repetición en
tándem de miles de copias de la secuencia de telómeros que se replica durante el desarrollo temprano. Las células somáticas pueden
replicarse sin actividad de la telomerasa, lo que resulta en un acortamiento gradual de los extremos de los cromosomas con sucesivas
rondas de replicación. Este puede ser uno de los factores que limita la cantidad de veces que una célula puede dividirse antes de
morir, un fenómeno conocido como la senescencia Instantánea clínica 1.1).

Cromatina ?
El ADN dentro de cada núcleo celular debe estar altamente compactado para acomodar todo el ¿Cómo se empaqueta el ADN en la célula?
genoma en un espacio muy pequeño. El enorme tramo de ADN que compone cada cromosoma ¿núcleo?
es en realidad una estructura muy organizada (Figura 1.7). La doble hélice de ADN mide aproximadamente
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8 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

2 nm

11 millas náuticas

Figura 1.7 • Niveles de organización de la cromatina. La

doble hélice de ADN tiene un ancho de aproximadamente

2 nm. La unidad fundamental de la cromatina es el

nucleosoma, que consta de 146 pares de bases de ADN

enrolladas alrededor de un núcleo que consta de dos

30 nm
copias de cada una de las cuatro proteínas histonas

(H2A, H2B, H3 y H4). Estos están dispuestos como

cuentas en una cuerda. El diámetro de un nucleosoma es

de 11 nm. Los nucleosomas, a su vez, se enrollan en una

estructura que mide 30 nm. Esto se enrolla y condensa

aún más para componer un cromosoma en metafase. H2A-H2B-H3-H4

H2A-H2B-H3-H4

octómero de histona

aproximadamente 2 nm de diámetro, pero el ADN no existe en el núcleo en forma "desnuda". Está complejado con un conjunto de
proteínas ricas en lisina y arginina llamadas histonas. Dos moléculas de cada uno de los cuatro tipos principales de histonas (H2A,
H2B, H3 y H4) se asocian con aproximadamente cada 146 pares de bases para formar una estructura conocida como nucleosoma, lo
que da como resultado una fibra de 11 nm de espesor. Los nucleosomas están separados entre sí por hasta 80 pares de bases, como
cuentas en una cuerda. Esta es más o menos la conformación de la cromatina transcrita activamente pero, durante los períodos de
inactividad, algunas regiones del genoma están más compactadas. El siguiente nivel de organización es el enrollamiento de
nucleosomas en una fibra de cromatina de 30 nm de espesor que se mantiene unida por otra histona, H1, y otras proteínas distintas
de la histona. La cromatina se compacta aún más en las estructuras altamente condensadas que comprenden cada cromosoma, y la
condensación máxima se produce durante la etapa de metafase de la mitosis (véase el capítulo 6).

FUNCIÓN GENE
El principio básico de la genética molecular, a menudo denominado "el dogma central", es que el ADN codifica el ARN, que
a su vez codifica la secuencia de aminoácidos de las proteínas. Ahora está claro que esta es una vista simplificada de la
función del genoma. Como se verá en el capítulo 4, gran parte de la secuencia de ADN no codifica proteínas. Una gran
proporción del genoma consta de secuencias no codificantes, como el ADN repetido, o codifica el ARN que no se traduce
en proteína. Sin embargo, el dogma central sigue siendo un principio crítico de la función del genoma. Exploraremos aquí el
flujo de información del ADN al ARN y a la proteína.

? Transcripción
¿Cuál es el papel del ARN en la transmisión de la El proceso de copiar la secuencia de ADN de un gen en ARN mensajero (ARNm) es referido como transcripción. Algunos genes se
secuencia de ADN desde el núcleo? expresan de forma casi ubicua. Estos se conocen como genes de limpieza. Incluyen genes necesarios para la replicación o el
al citoplasma? metabolismo celular. Para otros genes, la expresión está estrictamente controlada, con genes particulares que se activan o
desactivan en determinadas células en momentos específicos del desarrollo o en respuesta a señales fisiológicas.

La expresión génica está regulada por proteínas que se unen al ADN y activan o reprimen
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 9

Ligandos Transcripción
factores
Activador
Represor ARN
polymerasae

TATA

Regulador Promotor Gene

secuencia

Figura 1.8 • Elementos que actúan sobre cis que regulan la expresión génica. La transcripción comienza en el promotor mediante la unión de una ARN polimerasa. El control de

la expresión génica se produce mediante la unión de factores de transcripción aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción en la caja TATA. Las secuencias reguladoras

aguas arriba se unen a proteínas represoras o activadoras, cuya función está regulada por la unión de ligandos específicos.

transcripción. La anatomía de los elementos que regulan la transcripción de genes se muestra en la Figura 1.8. los región promotora está
inmediatamente adyacente al sitio de inicio de la transcripción, normalmente dentro de los 100 pares de bases. La mayoría de los
promotores incluyen una secuencia de bases de bases T y A llamada caja TATA. En algunos casos, puede haber múltiples promotores
alternativos en diferentes sitios de un gen que responden a diferentes factores reguladores en diferentes tejidos. Las secuencias
reguladoras pueden ocurrir adyacentes al promotor, o pueden ubicarse a miles de pares de bases de distancia. Estas secuencias
reguladoras distantes se conocen como potenciadores. Las secuencias potenciadoras funcionan independientemente de su orientación con
respecto al gen.

Las proteínas de unión al ADN pueden servir como represores o activadores de la transcripción, y pueden unirse al promotor,
a regiones reguladoras aguas arriba o a potenciadores más distantes. Las proteínas activadoras o represoras están reguladas por
la unión de ligandos específicos. La unión al ligando cambia la con fi rmación del factor de transcripción y puede activarlo o
inactivarlo. El ligando es típicamente una molécula pequeña, como una hormona. Muchos factores de transcripción funcionan a
dúo para formar dímeros. Estos pueden ser homodímeros de dos proteínas idénticas o heterodímeros de dos proteínas
diferentes. También puede haber copresor o coactivador proteínas. Algunos factores de transcripción permanecen en el citosol
hasta que se produce el ligando o algún otro proceso de activación, momento en el que se mueven al núcleo para la activación de
su gen diana. En otras situaciones, los factores de transcripción residen en el núcleo la mayor parte del tiempo e incluso pueden
estar ubicados en las secuencias de los elementos de respuesta, pero sin el ligando están inactivos o incluso reprimen la
transcripción.

La transcripción comienza con la unión de la enzima ARN polimerasa al promotor (Figura 1.9). Hay tres tipos principales
de ARN polimerasa, denominados tipos I, II y III. La mayor parte de la transcripción de genes se realiza mediante la ARN
polimerasa II. El tipo I está involucrado en la transcripción de ARNr que reside en el ribosoma y transcribe el tipo III transferir
ARN (ARNt) ( vea abajo). La polimerasa lee la secuencia de la hebra de la plantilla de ADN, copiando una molécula de ARN
complementaria, que crece a partir de la 5 ′ a los 3 ′ dirección. El ARNm resultante es una copia exacta de la secuencia de
ADN, excepto que el uracilo ocupa el lugar de la timina en el ARN. Poco después de que comience la transcripción, se une un
residuo de 7-metil guanina al 5 ′ - la mayoría de la base, formando la "tapa". La transcripción procede a través de toda la
secuencia de codificación. Algunos genes incluyen una secuencia cercana a los 3 ′ extremo que señala la escisión del ARN en
ese sitio y la adición enzimática de 100 a 200 bases de adenina, el " cola poli-A. “La poliadenilación es característica de los
genes domésticos, que se expresan en la mayoría de los tipos de células. Tanto el 5 ′ cap y la cola poli-A parecen funcionar
para estabilizar la molécula de ARNm y facilitar su exportación al citoplasma.

La secuencia de ADN de la mayoría de los genes supera con creces la longitud necesaria para codificar sus proteínas
correspondientes. Esto se explica por el hecho de que la secuencia de codificación se divide en segmentos, llamados exones, que son
interrumpidos por segmentos llamados intrones. Algunos exones pueden
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10 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Transcripción por ARN polimerasa II

Inicio de la transcripción Transcripción

Modelo sitio de iniciación
ADN

TAT
3′

AAA
5′ 5′
5′
Codificación
3′
Caja TATA Pol II Transcripción de ARN

Alargamiento de la transcripción

5′

TC UCA
AG
3′ 3′

AG
5′

T
A
TC
AG
Plantilla de codificación

5′
'Burbuja de transcripción'
Figura 1.9 • La transcripción implica copiar un ARN Poliadenilación Poliadenilación
de un grupo de ADN. La reacción es catalizada por Transcripción
Plantilla de codificación sitio
la ARN polimerasa. Se agrega una tapa de señal de terminación?
3′
7-metilguanosina (MeG) al 5 ′ final de la mayoría de
5′

A
las moléculas de ARNm antes de que se complete la

TA
3′5′

AA

CGC
G
transcripción. De Pritchard & Korf (2003) Medical ′
Señal de poliadenilación GCAAAAAAA 5′5
Genetics at a Glance. Publicación Blackwell, Oxford.
AAUAA
5′3′
3′
MeG
ARN residual

Escisión de intrones y empalme de exones

Sitio donante Sitio de aceptación del sitio de sucursal

5 ′ Exón 1 Intron Exón 2 3′

hnRNA GU A AG

1 2
GU A AG

U1 U2

Figura 1.10 • El empalme del ARN comienza con la

unión de ribonucleoproteínas específicas (U1 y U2) 1 5
UN

al donante y aceptor del empalme. Estos dos sitios Lazo de ARN

luego se unen mediante otros componentes del

U Cortar
GR UN
esplicosoma. A continuación, se corta el sitio AM
O
Cortar Empalceosoma
AG

donante y el extremo libre del intrón se une al punto

de ramificación dentro del intrón para formar una
estructura de lazo. Luego, el sitio aceptor se U4
escinde, liberando el lazo y los exones en los dos
5 ′ Exón 1 Exón 2
extremos se ligan entre sí. De Pritchard & Korf
3′
ARNm
U GR U
(2003) Medical Genetics at a Glance. Publicación AMN
O
AG

Blackwell, Oxford.

Membrana nuclear

tener menos de cien bases de largo, mientras que los intrones pueden tener varios miles de bases de largo. Por tanto, gran
parte de la longitud de un gen puede dedicarse a intrones no codificadores. El número de exones en un gen puede ser tan
solo uno o dos, o puede ser decenas. El procesamiento de la transcripción de ARN en ARNm maduro requiere la
eliminación de los intrones y el empalme de los exones (Figura 1.10). Esto se lleva a cabo mediante un proceso enzimático
que ocurre en el núcleo. El 5 ′ El final de un intrón siempre consta de las dos bases GU, seguidas de una con-
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 11

UN segundo re mi F

UN segundo C re mi F
Figura 1.11 • Splicing alternativo. El corte y empalme de

cada intrón da como resultado la inclusión de los exones A-F

en el ARNm. Alternativamente, se puede hacer un empalme

directamente entre los exones B y D, omitiendo el exón C.

Esto da como resultado la producción de una proteína

UN segundo C re mi F distinta, sin los aminoácidos codificados por el exón C.

sensus secuencia que es similar, pero no idéntica, en todos los intrones. Este es el donante de empalme. Los 3 ′
final, el aceptador de empalmes, termina en AG, precedido por una secuencia de consenso.
El proceso de empalme requiere una maquinaria compleja compuesta de proteínas y pequeñas moléculas de ARN ( pequeño
ARN nuclear, o snRNA), que consta de menos de 200 bases. El snRNA también es transcrito por la RNA polimerasa II. El
empalme se inicia mediante la unión de un complejo proteína-ARN al donante del empalme, en un punto dentro del intrón llamado punto
de ramificación y el aceptor de empalme. Primero, el ADN se escinde en el sitio donante y este se adjunta en un 5 ′ –2 ′ enlace al
punto de ramificación. Luego, el sitio aceptor se escinde, liberando una estructura de lazo que posteriormente se degrada, y el 5 ′ y
3 ′ los extremos se ligan juntos. El proceso de empalme también requiere la función de proteínas, Proteínas SR, que participan en
la selección de sitios para el inicio del empalme. Estas proteínas interactúan con secuencias conocidas como potenciadores de
empalme o silenciadores. El proceso de empalme es vulnerable a la interrupción por mutación, como podría predecirse por su
complejidad.

El proceso de empalme de ARN ofrece un punto de control de la expresión génica. Bajo la influencia de las moléculas de
control presentes en células específicas, es posible que se incluyan o no exones particulares en el ARNm debido al empalme
diferencial (figura 1.11). Esto da como resultado el potencial para producir múltiples proteínas diferentes del mismo gen, lo que
aumenta enormemente la diversidad de proteínas codificadas por el genoma. Los exones específicos pueden corresponder con
dominios funcionales particulares de proteínas, lo que lleva a la producción de múltiples proteínas con diversas funciones a partir
del mismo gen. Algunos ARNm están sujetos a edición de ARN, en la que una base específica puede modificarse
enzimáticamente. Por ejemplo, la proteína apolipoproteína B existe en dos formas, una forma de 48 kDa producida en el intestino
y una forma de 100 kDa en el hígado. Ambas formas son producto del mismo gen. En el intestino sin embargo, la enzima citidina
desaminasa altera una C por una U en el codón 2153, cambiando el codón de CAA (que codifica glutamina) a UAA (un codón de
terminación). Esto trunca el péptido, lo que representa la forma de 48 kDa. Recientemente, también se ha identificado otro
mecanismo de regulación postranscricional, llamado interferencia de ARN (Temas de actualidad 1.1).

Traducción
El ARNm maduro se exporta al citoplasma para su traducción en proteína. Durante la traducción, la secuencia de ARNm se
?
lee en la secuencia de aminoácidos de una proteína (Figura 1.13). La maquinaria de traducción consta de un complejo ¿Cómo se traduce el ARNm en proteína?

proteína-ARN llamado ribosoma. Los ribosomas consisten en un complejo de proteínas y moléculas de ARN ribosómico
especializadas (ARNr). El ribosoma eucariota se compone de dos subunidades, denominadas 60S y 40S (la "S" es una
medida de densidad, la unidad de Svendborg, que refleja cómo se caracterizaron inicialmente los complejos).
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12 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Tema candente 1.1 RNA IN TER FE R ENC E

La regulación de genes no se limita al control a nivel de transcripción de genes. Existe otro nivel de control que se produce después de la transcripción, denominado interferencia de
ARN (ARNi). El ARNi se descubrió en plantas, pero parece desempeñar un papel en los animales, incluidos los vertebrados. Su función en la regulación de genes apenas comienza a
enfocarse.
Los mecanismos de RNAi se ilustran en la Figura 1.12. En los sistemas experimentales, y quizás en algunas infecciones virales, el ARNi comienza con la introducción de
moléculas de ARN bicatenario (ARNdc), que son escindidas por la enzima Dicer en moléculas de ARN interferente corto (ARNip). ARNip son ARN bicatenarios de 21 a 23
nucleótidos con dos bases no apareadas en ambos extremos. Los ARNip se separan en cadenas simples y se asocian con proteínas específicas para formar el complejo
silenciador inducido por ARN (RISC). El ARNip monocatenario se une a secuencias homólogas en el ARNm y el RISC escinde ese ARN, inactivándolo así.

El mecanismo de iARN endógeno en animales comienza con la transcripción de genes que producen microARN (miARN), que son moléculas de ARN cortas que contienen
segmentos con bases complementarias que permiten que la molécula forme estructuras en espina. La enzima Drosha escinde las horquillas, que luego se exportan al
citoplasma, donde Dicer escinde aún más las horquillas en moléculas de ARNipi que son similares a los ARNip. Estos se asocian con proteínas y se unen a secuencias
homólogas, a menudo en una región 3 ′ al codón de parada, denominado 3 ′ región sin traducir (3 ′ UTR). La unión de los complejos de ribonucleoproteína inhibe la traducción
mediante mecanismos aún desconocidos.

El ARNi se ha estudiado ampliamente en invertebrados, como el gusano plano Caenorhabditis elegans y la mosca de la fruta Drosophila. En estos organismos, los ARN

interferentes están involucrados en silenciar genes durante el desarrollo normal. El papel del ARNi en los vertebrados, incluidos los humanos, apenas está comenzando a explorarse,

pero también aquí es probable que esté involucrado en la regulación genética. El ARNi también se está utilizando como herramienta experimental y como método terapéutico. Pueden
introducirse moléculas de dsRNA que se escinden para producir siRNA homólogos a cualquier gen de interés. Esto proporciona un medio para silenciar selectivamente genes en
células o tejidos, lo que permite estudiar la función de estos genes. Como herramientas terapéuticas, el ARNip se está diseñando para silenciar genes virales o para desactivar genes
que se activan por mutación en trastornos genéticos o cáncer.

Cada subunidad incluye proteínas y una molécula de ARNr. La subunidad 60S incluye un ARNr 28S y la subunidad 40S un ARNr
18S. Los ribosomas pueden ser libres o estar asociados con el retículo endoplásmico (RE), también conocido como "ER en bruto".

La secuencia de ARNm se lee en tripletes, llamados codones, comenzando en el 5 ′ final del ARNm, que siempre es AUG,
que codifica la metionina (aunque este residuo de metionina a menudo se escinde posteriormente). Cada codón se
corresponde con un complementario particular anticodón, que es parte de otra molécula de ARN llamada transferir ARN (ARNt).
Las moléculas de ARNt se unen a aminoácidos específicos definidos por su secuencia anticodón (tabla 1.1). Por tanto, la
traducción de proteínas consiste en la unión de un ARNt específico al codón apropiado, que yuxtapone el siguiente aminoácido
en el péptido en crecimiento, que se une enzimáticamente al péptido mediante un enlace amida. El proceso termina cuando se
alcanza un codón de terminación (UAA, UGA o UAG). Luego, el péptido se libera del ribosoma para su transporte al sitio
apropiado dentro de la célula o para su secreción de la célula. Una secuencia de péptido líder puede dirigir la proteína a su
destino final en la célula; este péptido se escinde al llegar. La modificación postraduccional, como la glicosilación, comienza
durante el proceso de traducción y continúa después de que se completa la traducción.

El proceso de traducción consta de tres fases, denominadas inicio, alargamiento y terminación. La iniciación implica la
unión del primer amino acil tRNA, que siempre lleva metionina, al codón de iniciación, siempre AUG. Un conjunto de
proteínas, denominado factores de alargamiento, están involucrados en el proceso, que también requiere ATP y GTP. El
ribosoma se une al ARNm en dos codones sucesivos. Uno es designado el Sitio P y lleva la cadena de péptidos en
crecimiento. El otro es el siguiente codón, denominado Un sitio. El alargamiento implica la unión del siguiente amino acil
tRNA a su anticodón en el sitio A. Esto entrega el siguiente aminoácido en la cadena de péptidos, que se une al péptido
en crecimiento, con la formación de enlaces peptídicos catalizada por peptidil transferasa. El ribosoma luego pasa al
siguiente codón bajo la acción de un translocase, con energía proporcionada por GTP. Cuando se alcanza un codón de
terminación, se une un complejo de proteína de factor de liberación-GTP y la peptidil transferasa agrega un OH al
extremo del péptido, que luego se libera del ribosoma bajo la influencia de proteínas llamadas

factores de liberación.
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 13

Tema candente 1.1 RNA IN TER FE R ENC E continuado

Citoplasma Núcleo

MiARN primario
transcripción

Drosha

Experimental
sistema
ARN viral precursor de miARN

Jugador
ATP DCR-1

ARNip

RISC miRNP

7 mg AAAA 7 mg AAAA

escisión de ARNm Represión traslacional

Figura 1.12 • Mecanismos de interferencia del ARN. El dsRNA puede ser introducido por infección viral o experimentalmente. El siRNA se produce a
partir de dsRNA a través de la escisión por la enzima Dicer. El ARNip monocatenario forma complejos con proteínas para formar el RISC, que luego
se une al ARNm a través del emparejamiento homólogo con el ARNip y escinde el ARNm. El miARN endógeno se transcribe y escinde en estructuras
de horquilla en el núcleo. Estos se exportan al citoplasma, donde Dicer los procesa en ARNtomi. El miRNA forma complejos con proteínas y se une a
tomRNA, a menudo en ′ UTR e inhibe la traducción. (Adaptado con permiso de MacmillanPublishers Ltd: Meister G, Tuschl

T. Mecanismos de silenciamiento génico por ARN bicatenario. Nature 2004; 431: 343–349.)
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14 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Traducción

Iniciación
Pequeño ribosomal
(yo) subunidad (ii)
norte
norte
Se reunió C
REUNIÓ

UAC
5′ AGO 3 ′ UAC 5 ′ AGO 3 ′
Me-G Me-G
Gorra

(iii) Ribosomal grande (iv)

subunidad
Iniciación EF1
norte
factores LEU
norte norte
REUNIÓ PAGS REUNIÓ C
C C

UN PAGS UN

GAC

UAC UAC
AGO AUGCUG

Alargamiento norte
REUNIÓ
(v) (vi) C
norte norte norte
REUNIÓ LEU LEU
C C C

UAC GAC UAC GAC

AUG CUG AUG CUG

norte
(vii) REUNIÓ
C EF2
norte

LEU
C

UAC GAC
AUGCUGGCG

Terminación
Figura 1.13 • El proceso de traducción de proteínas. La
traducción tiene lugar en el ribosoma, que se une al (viii) C
(ix)
norte
ARNm. Las moléculas específicas de ARNt de amino SER
SER
C
acilo se unen al ARNm por complementariedad de norte RF C
ARG norte
pares de bases entre un codón triplete en el ARNm y
C ARG
norte
un anticodón en el ARNt. Se forma un enlace peptídico C
THR
norte
entre el péptido en crecimiento y el siguiente ARNt de C
THR
amino acilo, transfiriendo el péptido en crecimiento y C
alargándolo en un aminoácido. Esto continúa hasta que
A
UG
se alcanza un codón de parada. EF: factor de UGA
UCUAGAACUUAA UCUAGAACUUAA
alargamiento, RF: factor de liberación. De Pritchard &
Korf (2003) Medical Genetics at a Glance. Publicación
Blackwell, Oxford.

Inactivación e impronta genética

? Los genes individuales pueden activarse o reprimirse de forma reversible, pero hay algunas situaciones en las que
¿Cómo pueden los genes ser permanentemente los genes o conjuntos de genes se silencian permanentemente. Esto ocurre en una de las dos copias de

inactivado? el cromosoma X en las mujeres, y en la copia materna o paterna de un conjunto de genes que se dice que son impreso. El
silenciamiento de genes se acompaña de metilación de bases de citosina para
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 15

TABLA 1.1 El código genético. Se lee un codón triplete desde la columna izquierda, hasta la fila superior, hasta el triplete completo en cada

cuadro. Cada codón se corresponde con un aminoácido específico, excepto los tres codones de terminación (etiquetados como "Ter"). La
mayoría de los aminoácidos están codificados por más de un codón.

T C UN GRAMO

TTT Phe (F) TCT Ser (S) TAT Tyr (Y) TGT Cys (C)

T TTC ″ TCC ″ TAC TGC

TTA Leu (L) TCA ″ TAA Ter TGA Ter

TTG ″ TCG ″ ETIQUETA Ter TGG Trp (W)

CTT Leu (L) CCT Pro (P) GATO Su (H) CGT Arg (R)

C CTC ″ CCC ″ CAC ″ CGC ″

CTA ″ CCA ″ CAA Gln (Q) CGA ″

CTG ″ CCG ″ CAG ″ CGG ″

ATT I1e (I) ACT Thr (T) AAT Asn (N) AGT Ser (S)

UN ATC ″ ACC ″ CAA ″ AGC ″

ATA ″ ACA ″ AAA Lys (K) AGA Arg (R)

ATG Se reunió (M) ACG ″ AAG ″ AGG ″

GTT Val (V) GCT Ala (A) GAT Asp (D) GGT Gly (G)

GRAMO GTC ″ GCC ″ GAC ″ GGC ″

GTA ″ GCA ″ GAA Glu (E) GGA ″

GTG ″ GCG ″ MORDAZA ″ GGG ″

NUEVA HAMPSHIRE 2

CH 3

norte

Figura 1.14 • Estructura de la

norte O
H 5-metilcitosina.

5-metilcitosina (Figura 1.14). Esto ocurre en regiones donde la guanina sigue a la citosina (5 ′ –CpG – 3 ′) cerca del
promotor, los sitios denominados Islas CPG. Los sitios metilados se unen a complejos de proteínas que eliminan los
grupos acetilo de las histonas, lo que conduce a la represión transcripcional. El silenciamiento continúa de generación
en generación porque las enzimas responsables de la metilación reconocen la 5-metilcitosina en la hebra parental de
ADN y metilan la citosina en la hebra hija recién sintetizada (Figura 1.15).

La inactivación del cromosoma X proporciona un mecanismo para igualar la dosis de genes en el cromosoma X en hombres,
que tienen una X, y mujeres, que tienen dos. La mayoría de los genes de uno de los dos cromosomas X de cada célula de una
mujer se inactivan de forma permanente en las primeras etapas del desarrollo (figura 1.16). La X particular inactivada en cualquier
celda se determina al azar, de modo que en aproximadamente el 50% de las células una X está inactivada y en el otro 50% la otra X
está inactivada. Las regiones de homología entre X e Y en los dos extremos de X escapan a la inactivación. Estos se conocen como regiones
pseudoautosomales. La X inactiva permanece condensada durante la mayor parte del ciclo celular y se puede visualizar como un
cuerpo densamente teñido durante la interfase, lo que se conoce como el Cuerpo de Barr.

El inicio de la inactivación se controla desde una región llamada Centro de inactivación de X (Xic). Un gen dentro de esta
región, conocido como Xist, se expresa en uno de los dos cromosomas X al principio del desarrollo. Xist codifica un ARN de 25
kb que no se traduce en proteína, pero que parece unirse a sitios a lo largo de la X para ser inactivado. Posteriormente, las islas
CpG en este cromosoma se metilan y se producen cambios en las histonas, en particular desacetilación.
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dieciséisCAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

CH 3

CpG
CH 3
GpC
CpG Replicación de ADN

GpC
CpG
CH 3
GpC

CH 3

CH 3 CH 3

CpG CpG

GpC GpC
Metilación
Figura 1.15 • Los residuos de citosina adyacentes a CH 3
las guaninas pueden estar metilados cerca de los 5 ′ extremos CH 3
CpG
de algunos genes. Cuando se replica el ADN, solo se
metilará una hebra, pero luego una enzima reconoce CpG
GpC
la hebra simple metilada y metila GpC
CH 3

las citosinas en la hebra opuesta. CH 3

X metro X pags

X metro X pags X metro XX metro X pags X metro X pags

pags

Figura 1.16 • Inactivación del cromosoma X. En el

cigoto, tanto el materno como el X metro X PAGS XXmetro
pags X metro X PAGS X metro X pags
X metro X PAGS X metro X pags X metro X PAGS X metro X pags
cromosomas X de origen paterno ( X metro
y X pags) están activos. Al principio del desarrollo, uno de
los dos cromosomas X en cada X metro X PAGS X metro X PAGS X metro X pags X metro X pags X metro X PAGS X metro X PAGS X metro X pags XXmp
XXm P XXmetro
pags X metro X PAGS X metro X pags
la célula está inactivada (indicado como el cromosoma

oscuro). Este cromosoma X permanece inactivo en todos

los descendientes de esa célula. X metro X PAGS X metro X PAGS X metro X pags X metro X pags X metro X PAGS X metro X PAGS X metro X pags X metro X pags

La impronta genómica implica el silenciamiento de la copia materna o paterna de un gen durante el desarrollo temprano
(Figura 1.17). Al igual que la inactivación del cromosoma X, la impronta probablemente se logra mediante la metilación de
regiones cromosómicas específicas. La “huella” de metilación se borra en las células germinales, por lo que la copia del gen
específico que se inactivará siempre la determina el padre de origen, independientemente de si esa copia del gen en particular
estaba activa o inactiva en la generación anterior. La impronta genómica parece aplicarse solo a un pequeño subconjunto de
genes, aunque aún no se conoce el alcance total de la impronta.
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 17

copia materna copia paterna

expresado no expresado

Figura 1.17 • Concepto de impronta genómica. En

este ejemplo, la copia derivada paternamente de un
gen no se expresa, mientras que la copia heredada
de la madre sí se expresa. La huella se "reinicia" en
la línea germinal, de modo que en la siguiente
generación, la copia activa del gen depende del
padre de origen, no de si esa copia estaba activa en
el padre.

CONCLUSIÓN

Más de medio siglo de investigación en biología molecular ha dado como resultado una imagen detallada de
los mecanismos de la estructura y función de los genes. Gran parte del resto de este libro se dedicará a
explorar las implicaciones de la disfunción a nivel del gen o grupos de genes y sus interacciones con el medio
ambiente. También veremos que la investigación genética se está moviendo hacia un nuevo nivel de
integración de mecanismos moleculares básicos, hacia la formación de una imagen de cómo funcionan células
y organismos completos. Sin embargo, es importante darse cuenta de que algunos mecanismos moleculares
fundamentales, como el papel de los ARN pequeños y la impronta genómica, se han descubierto solo en la
última década. Incluso a medida que avanza el esfuerzo hacia la integración a mayor escala,

PREGUNTAS DE REVISIÓN

1.1 Las dos cadenas de ADN se separan cuando se calientan, y la temperatura a la que se produce la separación depende del contenido
de base. Específicamente, el ADN con una proporción más alta de pares de bases G – C tiende a “fundirse” a una temperatura más

alta que las moléculas con un contenido A – T más alto. ¿Por qué es esto?

1.2 ¿Cuál es el papel de la transcripción en la replicación del ADN?

1.3 Considere la secuencia de genes a continuación. ¿Cuál es la secuencia de bases del ARNm que se transcribiría a
partir de este gen y cuál es la secuencia de aminoácidos del péptido que se traduciría?

5 ′ - promotor - ATG GTT GAT AGT CGT TGC CGC GGG CTG TGA - 3 ′

3 ′ - promotor - TAC CAA CTA TCA GCA ACG GCG CCC GAC ACT - 5 ′
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18 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

1.4 Hay más proteínas que genes. ¿Cuáles son algunos de los mecanismos que explican esta discrepancia?

1,5 Una mujer es heterocigota para un rasgo ligado al cromosoma X que conduce a la expresión de dos formas diferentes de
una enzima. Las dos formas se pueden separar como dos bandas distintas cuando la proteína enzimática pasa por un
campo eléctrico por electroforesis. Si tuviera que probar fibroblastos cutáneos cultivados y aislar enzimas, ¿qué esperaría
ver? Si pudiera aislar fibroblastos únicos y hacer crecer colonias antes de extraer la enzima y someterla a electroforesis,
¿qué esperaría ver?

OTRAS LECTURAS
Referencias generales
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Biología molecular de la célula, 4a ed., 2002, Nueva York: Garland Science.

Lewin B. Genes VIII, 2003, Upper Saddle River, Nueva Jersey: Prentice Hall.

Lodish H, Berk A, Zipursky L, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J. Molecular Cell Biology, 5th edn., 2004, Nueva York: Freeman.

Estructura de cromatina
Dehghani H, Dellaire G, Bazett-Jones, DP. Organización de la cromatina en la célula de mamífero en interfase. Micron 2005; 36: 95–108.

Inactivación del cromosoma X

Latham KE. Impresión e inactivación del cromosoma X en embriones de mamíferos preimplantacionales. Trends Genet 2005; 21: 120–127.

Impresión
Miyoshi N, Barton SC, Kaneda M, Hajkova P, Surani MA. La búsqueda continua para comprender la impronta genómica. Cytogenet Genome Res 2006; 113: 6–11.

Paulsen M, Ferguson-Smith AC. Metilación del ADN en la impronta genómica, el desarrollo y la enfermedad. J Pathol 2005; 195: 97-110.

Instantánea clínica 1.1 Disqueratosis congénita

Bessler M, Wilson DB, Mason PJ. Disqueratosis congénita y telomerasa. Curr Opin Pediatr 2004; 16: 23-28.

Métodos 1.1 Herencia mendeliana en el hombre

Herencia mendeliana en línea en el hombre: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM

Interferencia de ARN del tema candente 1.1

Hannon GJ, Rossi JJ. Desbloqueando el potencial del genoma humano con la interferencia del ARN. Nature 2004; 431: 371–378.