CEBADOR

Enfermedad de Parkinson
Werner Poewe 1, Klaus Seppi 1, Caroline M. Tanner 2,3, Glenda M. Halliday 4,5,
Patrik Brundin 6, Jens Volkmann 7, Anette-Eleonore Schrag 8 y Anthony E. Lang 9
Resumen | La enfermedad de Parkinson es el segundo trastorno neurodegenerativo más común que afecta al 2-3% de la
población ≥ 65 a ños. Pérdida neuronal en la sustancia negra, que causa deficiencia de dopamina estriatal e inclusiones
intracelulares que contienen agregados de α - sinucleína son las características neuropatológicas de la enfermedad de
Parkinson. También están implicados otros múltiples tipos de células a lo largo del sistema nervioso autónomo central y
periférico, probablemente desde la enfermedad temprana en adelante. Aunque el diagnóstico clínico se basa en la
presencia de bradicinesia y otras características motoras cardinales, la enfermedad de Parkinson se asocia con muchos
síntomas no motores que añaden una discapacidad general. La patogenia molecular subyacente implica múltiples vías y
mecanismos: α - proteostasis de sinucleína, función mitocondrial, estrés oxidativo, homeostasis cálcica, transporte axonal y
neuroinflamación. Investigaciones recientes sobre biomarcadores de diagnóstico se han beneficiado de la neuroimagen en
las que se ha demostrado que varias modalidades, entre las que se incluyen TEP, TC de emisión única (SPECT) y nuevas
técnicas de resonancia magnética, ayudan al diagnóstico temprano y diferencial. El tratamiento de la enfermedad de
Parkinson se basa en la sustitución farmacológica de la dopamina estriatal, además de enfoques tonon-dopaminérgicos
para abordar los síntomas motores y no motores y la estimulación del cerebro para quienes desarrollan complicaciones
motoras intratables relacionadas con la l-DOPA. Las terapias experimentales han intentado restaurar la dopamina estriatal
mediante enfoques basados en genes y en células, y más recientemente, la agregación y el transporte celular de α - la
sinucleína se ha convertido en dianas terapéuticas. Uno de los mayores desafíos actuales es identificar marcadores para las
etapas prodrómicas de la enfermedad, lo que permitiría que las nuevas terapias modificadoras de la enfermedad se
iniciaran antes.

Correspondencia a WP
Departamento de Neurología,
Universidad Médica de Innsbruck,
Anichstrasse 35,
A-6020 Innsbruck, Austria.
werner.poewe@i-med.ac.at
Número de artículo: 17013
doi: 10.1038 / nrdp.2017.13
Publicado online el 23 Mar 2017
Doscientos años después del ensayo seminal de James Parkinson sobre "la
parálisis temblorosa", la mayoría de sus observaciones clínicas originales han
resistido la prueba del tiempo. Más allá de la percepción de la enfermedad de
Parkinson como un trastorno del movimiento, desde entonces se ha hecho
evidente que una multitud de características no motoras, como el deterioro
cognitivo, la disfunción autonómica, los trastornos del sueño, la depresión y
la hiposmia (alteración del olfato), son parte de la enfermedad y aumentan
considerablemente la carga general. Se ha avanzado enormemente en la
comprensión de la neuropatología de la enfermedad de Parkinson y su
progresión a lo largo del sistema nervioso, así como de los mecanismos y
perturbaciones moleculares y neurofisiológicas subyacentes a la enfermedad
y sus síntomas. Sobre todo, se han puesto a disposición terapias de gran
eficacia, que se centran en la sustitución farmacológica de la dopamina
(tratamiento con l-DOPA), pero con importantes refinamientos y expansiones
innovadoras, como la introducción de la estimulación cerebral profunda
(DBS). Sin duda, estos avances en el tratamiento han convertido a la
enfermedad de Parkinson en el primer y aún incomparable ejemplo de una
enfermedad neurodegenerativa que se puede controlar de manera eficaz, lo
que lleva a un control sostenido de los síntomas.
y calidad de vida (CV) hasta décadas después del inicio de la
enfermedad. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos es curativo y
la enfermedad de Parkinson sigue siendo un trastorno progresivo que
eventualmente causa una discapacidad grave, sobre todo por la
gravedad cada vez mayor de los problemas motores resistentes al
tratamiento y los síntomas no motores. Por lo tanto, modificar la
progresión de la enfermedad y retrasar aún más la discapacidad son
las necesidades clave insatisfechas que deben abordarse en los
esfuerzos de investigación actuales y futuros. De gran potencial para el
futuro es el desarrollo de métodos para identificar individuos en riesgo
y manifestaciones tempranas que anteceden al inicio de los síntomas
motores definitorios.
En este Manual, describimos la epidemiología de
Enfermedad de Parkinson, y revise nuestra comprensión actual
de la patología subyacente y la patogénesis molecular, así como
las perturbaciones de los ganglios basales y la conectividad
cortical que subyacen a las características motoras cardinales de
esta enfermedad. También resumimos los avances recientes en el
diagnóstico clínico, la investigación y la detección de
biomarcadores, y brindamos una descripción general de la
historia natural de la enfermedad de Parkinson y las terapias
actuales y futuras.

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17013 | 1

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Direcciones de los autores
1 Departamento de Neurología, Universidad Médica de Innsbruck,
Anichstrasse 35, A ‑ 6020 Innsbruck, Austria.
2 Enfermedad de ParkinsonInvestigación Educación y clínica
Center, San FranciscoVeteran's AffairsMedical Center, San
Francisco, California, EE. UU.
3 Departamento de Neurología, Universidad de California
- San Francisco, San Francisco, California, Estados Unidos.
4 Brain andMindCentre, SydneyMedical School, Universidad de
Sydney, Sydney, NewSouthWales, Australia.
5 Facultad de Medicina, Universidad de NewSouthWales y
NeurocienciaInvestigación Australia, Sydney, NewSouth
Gales, Australia.
6 Instituto de Investigación VanAndel, Centro de
Ciencia neurodegenerativa, GrandRapids, Michigan, EE. UU.
7 Departamento de Neurología, Hospital Universitario de
Würzburg, Würzburg, Alemania.
8 Departamento de Neurociencia Clínica, Instituto de Neurología de la
UCL, Londres, Reino Unido.
9 División de Neurología, Departamento de Medicina,
Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, Canadá.
Epidemiología
Las estimaciones de incidencia mundial de la enfermedad de Parkinson
oscilan entre 5 y> 35 casos nuevos por cada 100.000 personas al año 1, lo que
probablemente refleja diferencias en la demografía de las poblaciones
estudiadas o en los métodos de estudio. En un estudio poblacional en
Minnesota (EE. UU.) Con validación patológica de los diagnósticos clínicos, la
incidencia de la enfermedad de Parkinson fue de 21 casos por 100.000
personas-año 2. La enfermedad de Parkinson es rara antes de los 50 años. 1, pero
la incidencia aumenta de 5 a 10 veces desde la sexta a la novena década de la
vida 1-3. La prevalencia global, estimada en forma conservadora en un 0,3% en
general, también aumenta drásticamente con la edad a> 3% en los mayores
de 80 años. 4 ( HIGO. 1).
La mortalidad no aumenta en la primera década después del inicio
de la enfermedad, pero aumenta a partir de entonces y finalmente se
duplica en comparación con la población general. 5. La mejora en la
atención médica ha llevado a una supervivencia más larga, que se
asocia con una mayor prevalencia de la enfermedad de Parkinson a lo
largo del tiempo en un estudio de 20 años. 6. Se espera que el número
de personas con la enfermedad de Parkinson se duplique entre 2005 y
2030 ( ÁRBITRO. 7). Los años vividos con discapacidad y los años de vida
ajustados por discapacidad debido a la enfermedad de Parkinson
aumentaron entre 1990 y 2010, y se espera un aumento progresivo de
la carga personal, social y económica asociada con la enfermedad en el
futuro a medida que la población mundial envejezca. 7-10.
La enfermedad de Parkinson es dos veces más común en hombres que
en mujeres en la mayoría de las poblaciones. 3,11 ( HIGO. 1), aunque en unas pocas
poblaciones, incluido un estudio de Japón, no se observó ninguna diferencia
o incluso un exceso femenino 12. Un efecto protector de las hormonas sexuales
femeninas, un mecanismo genético asociado al sexo o las diferencias
específicas de cada sexo en la exposición a los factores de riesgo ambientales
podrían explicar esta preponderancia masculina, aunque las disparidades en
la atención de la salud también podrían contribuir.
La incidencia parece variar dentro de subgrupos definidos por
raza, etnia, genotipo o entorno. La enfermedad de Parkinson
puede ser menos común en afroamericanos y asiáticos en los
Estados Unidos, pero la incidencia sistemática específica de la
raza no se ha investigado en otros grupos multirraciales.
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poblaciones, y causas sociales más que biológicas podrían ser la base de
estos hallazgos 3. La geografía y la raza a menudo están relacionadas, y puede
ser difícil determinar la contribución relativa de cada una al riesgo de
desarrollar la enfermedad de Parkinson. En Israel, la prevalencia es alta,
posiblemente reflejando la mayor prevalencia de los genes con penetración
incompleta asociados con la enfermedad de Parkson (es decir, LRRK2 ( que
codifica serina / treonina-proteína quinasa repetida rica en leucina 2) y GBA ( que
codifica glucocerebrosidasa)) en judíos Ashkenazi 13. La prevalencia de la
enfermedad de Parkinson también es alta en las poblaciones inuit, nativas de
Alaska y nativas americanas. 14. El estilo de vida, incluida la exposición
alimentaria a contaminantes orgánicos persistentes o factores genéticos
compartidos, podrían explicar este patrón. La incidencia es mayor en los
hombres de ascendencia japonesa y okinawense que viven en Hawaii que en
los hombres que viven en Japón, lo que respalda que los factores ambientales
tienen un papel 15. Las interacciones gen-ambiente definitivamente modifican
el riesgo de enfermedad de Parkinson esporádica. Por ejemplo, la incidencia
de la enfermedad de Parkinson es significativamente mayor en personas
expuestas a ciertos factores ambientales, como plaguicidas y lesiones
cerebrales traumáticas, y menor en fumadores o
usuarios de cafeína dieciséis.
Mecanismos / fisiopatología
Neuropatología
Los rasgos característicos de la enfermedad de Parkinson
incluyen la pérdida neuronal en áreas específicas de la sustancia
negra y la acumulación generalizada de proteínas intracelulares
(α-sinucleína). Aunque ni la pérdida de neuronas dopaminer- gic
pigmentadas en la sustancia negra 17,18 ni el depósito de
α-sinucleína en neuronas es específico para la enfermedad de
Parkinson, estas dos neuropatologías principales son específicas
para un diagnóstico definitivo de la enfermedad de Parkinson
idiopática cuando se aplican juntas ( HIGO. 2).
La atrofia macroscópica macroscópica del cerebro no es una característica
tura de la enfermedad de Parkinson, la degeneración neuronal se produce
sólo en ciertos tipos de neuronas dentro de determinadas regiones del
cerebro. En la etapa inicial de la enfermedad, la pérdida de neuronas
dopaminérgicas se limita a la sustancia negra ventrolateral con una relativa
preservación de otras neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. 19,20 ( HIGO. 2a –
d), pero se vuelve más extendido por la enfermedad en etapa terminal. La
dramática pérdida de estas neuronas dopaminérgicas incluso en las primeras
etapas de la enfermedad sugiere que la degeneración en esta región
comienza antes de la aparición de los síntomas motores, lo cual está
respaldado por varios estudios recientes.
estudios clinicopatológicos 21,22.
La otra neuropatología requerida es la anormal
depósito de α-sinucleína en el citoplasma de ciertas neuronas en
varias regiones diferentes del cerebro 23. Los cuerpos de Lewy, que
están compuestos en gran parte por α-sinucleína agregada,
fueron los primeros en ser descritos hace más de un siglo. Tras el
desarrollo de métodos histopatológicos refinados, se ha descrito
una gama más amplia de agregados de α-sinucleína ( HIGO. 2e – g). La
patología de Lewy ocurre inicialmente
en neuronas colinérgicas y monoaminérgicas del tronco encefálico
y en las neuronas del sistema olfativo, pero también se encuentra en
las regiones límbicas y neocorticales del cerebro con progresión de la
enfermedad ( HIGO. 2h). En pacientes con patología de Alzheimer, existe
un patrón diferente de patología de la α-sinucleína que se concentra
principalmente en las regiones límbicas del cerebro. 22.
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Aunque las formas hereditarias de la enfermedad de Parkinson solo Los monómeros inicialmente forman oligómeros, luego se combinan

representan del 5 al 10% de todos los casos ( TABLA 1), han proporcionado pistas progresivamente para formar pequeñas protofibrillas y, finalmente, grandes

cruciales sobre los mecanismos subyacentes a la neuropatología de la fibrillas de α-sinucleína insolubles (es decir, los agregados que componen la

enfermedad de Parkinson. Algunas de las proteínas codificadas por genes patología de Lewy) 29,30. Los factores desencadenantes subyacentes de la

asociados con la enfermedad de Parkinson están involucradas en un acumulación y agregación de α-sinucleína pueden ser múltiples, por ejemplo,

conjunto de vías moleculares que, cuando se alteran, pueden desencadenar una sobreproducción relativa de la proteína, la presencia de mutaciones que

una neuropatología que se asemeja o es indistinguible de la enfermedad de aumentan la probabilidad de su plegamiento incorrecto y oligomerización o

Parkinson esporádica. Además, los grandes estudios de asociación de todo el alteraciones en las vías moleculares que están cargadas con degradación

genoma (GWAS) confirman que algunos de estos genes también se ven nativa o α-sinucleína mal plegada.

afectados en la enfermedad de Parkinson esporádica. 24. Ejemplos de estas

vías son: proteostasis de α-sinucleína, función mitocondrial, estrés oxidativo, Disminución progresiva de los niveles proteolíticos relacionados con la edad.

homeostasis del calcio, transporte axonal y neuroinflamación ( HIGO. 3). Los mecanismos de defensa en el cerebro envejecido podrían
desempeñar un papel importante en la acumulación de α-sinucleína. 31,32

(FIG. 3).

α -Sinucleínaproteostasis Degradación de α-sinucleína. Homeostasis intracelular

En todos los pacientes con enfermedad de Parkinson se de α-sinucleína se mantiene mediante las acciones del sistema
encuentran agregados proteicos intraneuronales que están ubiquitina-proteasoma y el sistema de autofagia lisosomal (LAS). La
compuestos en gran parte por α-sinucleína. La existencia de importancia relativa del sistema ubiquitina-proteasoma y LAS para la
mutaciones puntuales y multiplicaciones de SNCA, el gen que proteólisis intracelular de α-sinucleína en neuronas es objeto de
codifica la α-sinucleína, que causa formas hereditarias de la debate y LAS parece ser más importante que el sistema
enfermedad de Parkinson, apoya firmemente la idea de que la ubiquitina-proteasoma para eliminar los ensamblajes oligoméricos 32.
α-sinucleína es un actor clave en la enfermedad de Parkinson ( TABLA
1). De manera similar, GWAS ha revelado un polimorfismo de un Con respecto al LAS, se sugiere que tanto la autofagia como la
solo nucleótido asociado con la SNCA locus que altera el riesgo de macroautofagia mediadas por chaperonas median la
enfermedad de Parkinson esporádica y se asocia con un aumento degradación de la α-sinucleína 32,33. La autofagia mediada por
de los niveles de expresión de α-sinucleína 24,25. Un estudio en chaperonas implica chaperonas específicas que dirigen ciertas
neuronas humanas derivadas de células madre pluripotentes proteínas a los lisosomas, mientras que la macroautofagia
inducidas y muestras de corteza frontal post-mortem de implica la formación de autofagosomas que se dirigen a los
pacientes con enfermedad de Parkinson apoya la idea de que una lisosomas perinucleares. La inhibición de cualquiera de los
variante de riesgo asociada con la enfermedad de Parkinson en sistemas conduce a un aumento de los niveles de α-sinucleína y
un elemento potenciador distal no codificante de SNCA se acopla evidencia de cierta diafonía compensatoria entre los sistemas.
a una mayor expresión de α-sinucleína 26. existe 34. Proteasas adicionales, que no forman parte de la
La función neuronal normal de la proteína α-sinucleína de 140 El sistema ubiquitina-proteasoma y LAS, también pueden escindir
aminoácidos no se comprende completamente, pero ocurre en el la α-sinucleína en el espacio extracelular. 32.
citosol, posiblemente también en las mitocondrias y el núcleo, y Varias líneas de evidencia sugieren que el deterioro
probablemente tiene un papel en la dinámica de las vesículas de estos sistemas de degradación podrían contribuir a la acumulación
sinápticas, la función mitocondrial, el tráfico intracelular. y podría de α-sinucleína. El aumento de la edad, el mayor factor de riesgo de la
ser un acompañante potencial 25,27,28. enfermedad de Parkinson, se asocia con funciones reducidas del LAS y
La α-sinucleína adquiere propiedades neurotóxicas durante del sistema ubiquitina-proteasoma 31, que es consistente con las
un proceso patogénico en el que la α-sinucleína soluble observaciones de

a 2500
B 300
Tasas de incidencia (por 100.000 personas-año)

Hombres
250
Prevalencia (por cada 100.000 personas)

2.000 Mujeres

200
1500
150
1.000
100

500
50

0 0
0 40–49 50–59 60–69 70–79 > 80 0 40–49 50–59 60–69 70–79 > 80

Años de edad) Años de edad)

Figura 1 | Incidencia y prevalencia de la enfermedad de Parkinson. a | Prevalencia de la enfermedad de Parkinson en hombres

Reseñas y mujeres
de la naturaleza | Cebadores de enfermedades

100.000 personas. b | Tasa de incidencia de la enfermedad de Parkinson por 100.000 personas-año. Los datos se derivan de dos
metanálisis recientes, que utilizaron tasas brutas sin ajustes por diferencias demográficas o diferencias metodológicas entre los
estudios. 4.235.

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aumento de los niveles de α-sinucleína en neuronas dopaminérgicas son disminuidos 39 y se acumulan autofagosomas 40.
nigrales durante el envejecimiento normal 35. La estimulación Observaciones adicionales apoyan la idea de que la proteostasis
farmacológica de la macroautofagia reduce los niveles de α-sinucleína alterada influye profundamente en la acumulación neuronal de
intracelular en modelos experimentales 36,37. En la sustancia negra de α-sinucleína. Por ejemplo, los oligómeros de α-sinucleína inhiben el
pacientes y modelos experimentales de enfermedad de Parkinson, los sistema ubiquitina-proteasoma 41,
niveles de enzimas lisosomales están reducidos, particularmente en La acumulación de α-sinucleína puede inhibir la macroautofagia. 42,43 y
neuronas que contienen inclusiones de α-sinucleína. 38, marcadores de diferentes formas de α-sinucleína (tipo salvaje, mutante o
autofagia mediada por acompañantes postraduccionalmente modificada) pueden reducir la función de
autofagia mediada por chaperona 34,44.
En conjunto, estas observaciones sugieren un círculo vicioso que
a Control PD B implica la acumulación de α-sinucleína debido a la proteostasis
interrumpida, que a su vez conduce a una degradación
defectuosa de α-sinucleína.
Varias mutaciones asociadas con formas genéticas de la
C enfermedad de Parkinson se asocian con una función LAS
reducida. La mutación G2019 en el gen que codifica LRRK2 se
RN RN asocia con LAS alteradas y una mayor agregación de α-sinucleína
SN en neuronas dopaminérgicas que están expuestas a fibrillas de
SN 3N
D α-sinucleína. 45. Mutaciones heterocigóticas en el gen que codifica
la enzima lisosomal GBA, el factor de riesgo genético más común
CP para la enfermedad de Parkinson. 46, están acoplados a la función
500 μ metro 200 μ metro
LAS reducida 47. GWAS han revelado dos polimorfismos en el GBA locus
asociado con un riesgo alterado de desarrollar la enfermedad de
mi F gramo
Parkinson 24, y se informa que el envejecimiento normal da como
resultado una disminución progresiva de la actividad de GBA 48. La
evidencia reciente de estudios de cohortes clínicos también
sugiere un mayor riesgo de demencia en personas con
enfermedad de Parkinson que portan GBA mutaciones que, en el
estado homocigótico, se asocian con el tipo neuronopático de la
enfermedad de Gaucher 49,50. La actividad reducida de GBA coincide
10 μ metro 50 μ metro 20 μ metro
con niveles aumentados de α-sinucleína tanto en cultivos
celulares como en modelos animales 51,52. Mutaciones en el gen
h
que codifica la proteína 35 asociada a la clasificación de proteínas
vacuolares ( VPS35),
que causan la enfermedad de Parkinson autosómica dominante 53,54,
también parecen afectar el manejo de la α-sinucleína. VPS35
es parte del complejo retrómero, que tiene un papel clave en
la clasificación de lípidos y proteínas recién sintetizados o
que han sufrido endocitosis y los dirige al lisosoma, la
Braak estadio I y estadio II Estadio III y estadio IV de Braak Braak etapa V y etapa VI superficie celular o el aparato de Golgi. 55. Notablemente, Vps35-
Cuerpo de Lewy cortical Los ratones deficientes exhiben niveles aumentados de

Gravedad de la patología Cuerpo de Lewy en la sustancia negra α-sinucleína en neuronas dopaminérgicas nigrales. 56,
mientras que la sobreexpresión de Vps35 reduce la acumulación de
Figura2 | Las principales neuropatologías diagnósticas de la enfermedad de Parkinson. a | La
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades α-sinucleína en ratones transgénicos que también sobreexpresan
enfermedad de Parkinson (EP) se define por la despigmentación de la sustancia blanca (SN) (panel
α-sinucleína y en neuronas cultivadas que están expuestas a fibrillas de
derecho) en comparación con el control (panel izquierdo) .Se muestran secciones macroscópicas
α-sinucleína 57. Tanto la deficiencia de VPS35 como la mutación D620N en VPS35
(recuadro) y transversales del mesencéfalo con tinción inmunohistoquímica para tirosinahidroxilasa, la
que causa la enfermedad de Parkinson autosómica dominante se acoplan a
enzima limitante de la velocidad para la síntesis de dopamina. La pérdida selectiva de las partes
niveles celulares reducidos de glucoproteína 2 de membrana asociada al
ventrolaterales del SN con preservación de las regiones dorsales y medial es evidente en la sección
histológica. b – d | La tinción de hematoxilinosina de la región ventrolateral del SN que muestra una lisosoma (LAMP2) 56, sugiriendo una vez más que la perturbación de LAS es

distribución normal de las neuronas pigmentadas en un control saludable (parte B) y moderada (parte C) clave para la patogénesis de la enfermedad. Finalmente, mutaciones en ATP13A2

o severo (parte D) pérdida de células pigmentadas en PD. ( también conocido como PARK9), que codifica una ATPasa tipo 5 de tipo P que
e – g | Tinción inmunohistoquímica de α - sinucleína muestra los cuerpos de Lewy redondos intracitoplasmáticos está presente en lisosomas y autofagosomas 58, están asociados con una rara
(flecha en parte mi), depósitos granulares más difusos de α - sinucleína (parte mi y parte F), depósitos en procesos afección neurológica de inicio juvenil (síndrome de Kufor-Rakeb) que incluye
celulares neuronales (parte F), como un punto extracelular α - estructuras de sinucleína (parte F) y α - esferoides de
características parkinsonianas y responde a la terapia dopaminérgica 58. La
sinucleína en axones (parte gramo). h | La progresión teorizada de α - sinucleina agregación en PD sin patología de
disfunción del LAS y el tráfico vesicular probablemente contribuyan a la
Alzheimer. α - Las inclusiones de sinucleína se producen en las neuronas del tronco encefálico inferior olinérgicas y
neurodegeneración en personas con mutaciones en
monoaminérgicas en casos asintomáticos (estadio I y estadio II de Braak), se infiltran en neuronas similares en el
cerebro medio y el prosencéfalo basal en aquellos con síntomas motores de la EP (estadio III y estadio IV de Braak),
y posteriormente se encuentran en las regiones cerebrales limbica y neocortical con progresión de la enfermedad
de Braak (estadio I y estadio II de Braak). stageV y stageVI) 236. 3N, fibras del tercer nervio; CP, pedúnculo cerebral;
RN, núcleo rojo. Parte h adaptado con permiso de ÁRBITRO. 236, Wiley. ATP13A2 ( ÁRBITRO. 59). En particular, GWAS ha revelado que
ciertos ATP13A2 variantes están asociadas con un aumento

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Cuadro 1 | Clasificación del parkinsonismo hereditario *

Lugar Nuevo Gene Gene OMIM (fenotipo Pistas clínicas

símbolo designacion ‡ lugar Número MIM; gene/
locus número MIM)
Enfermedad de Parkinson autosómica dominante

PARQUE1 o PARQUE- SNCA 4q22.1 SNCA • 168601; 163890 Mutaciones erróneas ( PARQUE1) causan el fenotipo clásico de la enfermedad
PARK4 ( PARQUE1) de Parkinson. Duplicación o triplicación de este gen ( PARQUE4)
• 605543; 163890 causa la enfermedad de Parkinson de inicio temprano con demencia prominente
( PARQUE4)

PARK8 PARQUE- LRRK2 12q12 LRRK2 607060; 609007 Fenotipo clásico de la enfermedad de Parkinson. Variaciones en LRRK2 incluir
variantes que confieren riesgo y mutaciones que causan enfermedades

PARQUE17 PARQUE- VPS35 16q11.2 VPS35 614203; 601501 Enfermedad de Parkinson clásica fenotipo

Enfermedad de Parkinson de inicio temprano (herencia autosómica recesiva)

PARK2 PARQUE- Bizcocho 6q26 PARK2 codificación 600116; 602544 A menudo se presenta con distonía de las extremidades inferiores.
parkin

PARQUE6 PARQUE- ROSA1 1p36.12 ROSA1 605909; 608309 Las características psiquiátricas son frecuentes

PARQUE7 PARQUE- DJ1 1p36.23 PARQUE7 codificacion 606324; 602533 Enfermedad de Parkinson de inicio temprano
proteína
deglycaseDJ1
PARK19B PARQUE ‑DNAJC6 1p31.3 DNAJC6 615528; 608375 El inicio del parkinson se produce entre la tercera y la quinta décadas de la vida.

Formas genéticas complejas (herencia autosómica recesiva) §

PARK9 PARQUE- ATP13A2 1p36.13 ATP13A2 606693; 610513 Parkinsonismo de inicio temprano con fenotipo complejo
(por ejemplo, distonía, parálisis de la mirada supranuclear, signos piramidales y
disfunción cognitiva); también conocido como síndrome de Kufor-Rakeb

PARQUE14 PARQUE ‑PLA2G6 22q13.1 PLA2G6 256600; 603604 PLAN (o NBIA2) se caracteriza por un fenotipo clínico complejo,
que no incluye el parkinsonismo en la mayoría de los casos.
PARQUE15 PARQUE- FBXO7 22q12.3 FBXO7 260300; 605648 Parkinsonismo de inicio temprano con signos piramidales y fenotipo
complejo variable (por ejemplo, parálisis de la mirada supranuclear,
inestabilidad postural temprana, corea y distonía)

PARK19A PARQUE ‑DNAJC6 1p31.3 DNAJC6 615528; 608375 Parkinsonismo de inicio juvenil que ocasionalmente se asocia con
retraso mental y convulsiones.
PARQUE20 PARQUE ‑SYNJ1 21q22.11 SYNJ1 615530; 604297 Los pacientes pueden tener convulsiones, deterioro cognitivo, movimientos
oculares anormales y distonía.

PARK23 Aún no 15q22.2 VPS13C 616840; 608879 Parkinson de inicio en adultos jóvenes se asocia con deterioro
asignado cognitivo progresivo que conduce a demencia y disautonomía.
Los símbolos de locus están de acuerdo con el catálogo Online Mendelian Inheritance inMan (OMIM) ( https://omim.org ). Siete loci, que han sido asignados a la designación
PARK, tienen una relación aún no confirmada con la enfermedad (es decir, PARK3, unknowngeneon2p13; PARK5, UCHL1 on4p13; PARK11, GIGYF25 on2q37.1; PARQUE 13,
HTRA2 on2p13.1; PARK18, ELF4G1 on3q27.1; PARK21, DNAJC13 on3q22; andPARK22, CHCHD2 on7p11.2) y tres se clasifican como loci de riesgo (PARK10on1p32; PARK12onXq21 – q25;
yPARK16on1q32). Mutaciones en TMEM230 on20p12 también se ha descrito muy recientemente que causa la enfermedad de Parkinson monogénica, pero la relación causal con la enfermedad
aún es incierta. 134.240. MDS, Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento; NBIA2, neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro2A; PLAN, neurodegeneración
asociada a PLA2G6. *Ver REFS 133.241. ‡ Sobre la base de las recomendaciones del Grupo de Trabajo del MDS sobre la menclatura de los trastornos del movimiento genético, que se actualizarán
periódicamente: MDSGene; disponible en http://www.mdsgene.org 133.241. § Formas genéticas complejas que tienen el parkinsonismo como una característica clínica clave, pero también presentan
características atípicas, multisistémicas u otros trastornos del movimiento.

penetrancia de LRRK2 mutaciones y mayor riesgo de enfermedad espacio a través de exosomas y que la endocitosis es un
de Parkinson en GBA portadores de mutaciones, lo que respalda la mecanismo clave de captación de α-sinucleína extracelular 63,64.
idea de que las proteínas codificadas por estos genes actúan en Por tanto, el plegamiento incorrecto de la α-sinucleína inicial en un pequeño número de

vías moleculares compartidas 60. Las células podrían conducir progresivamente a la propagación de agregados

de α-sinucleína a múltiples regiones del cerebro durante años o décadas.

Propagación priónica de α-sinucleína. Recientemente se ha
propuesto un mecanismo adicional para el desarrollo de
agregados de α-sinucleína. La hipótesis priónica para la
α-sinucleína postula que una vez que los agregados de
α-sinucleína se han formado en una neurona, pueden
transportarse intra-axonalmente a otras regiones del cerebro,
liberarse al espacio extracelular, ser absorbidos por neuronas
vecinas y agregación de semillas de α-sinucleína endógena una
vez dentro de su nuevo huésped celular 61,62. Los estudios de
cultivo celular han demostrado que el deterioro de LAS conduce a
un aumento de la secreción de α-sinucleína en el extracelular.
siguiendo el insulto inicial. Esto es consistente con la idea de que la
patología de la α-sinucleína involucra gradualmente más regiones del
cerebro a medida que avanza la enfermedad, como sugiere Braak.
et al. 23 ( HIGO. 2h). Además, este modelo apoya la idea de que los
primeros sitios de agregación de α-sinucleína podrían estar en los
nervios entéricos intestinales y el bulbo olfatorio, donde
subyacen los signos y síntomas asociados con la enfermedad de
Parkinson prodrómica (por ejemplo, anosmia y estreñimiento). 65,66,
antes de que se propaguen, lo que eventualmente conduce a una
disfunción motora una vez que la sustancia negra se involucra 67.

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PR IMER

Neuroin fl amación

Neurona Activado
microglía
Desplegado
α- sinucleína Especies de oxígeno reactivas
Perturbado α- sinucleína
proteostasis Dañado
mitocondrial
biogénesis
Tóxico
oligómeros
Mitocondrial Oxidativo
Mal plegado
disfunción estrés
de proteína Macroautofagia Mediada por acompañantes
autofagia

Calcio Calcio
en fl ujo canal
Autofagosoma

β- Plisado
sábana Dañado
Autofagia lisosomal calcio
sistema homeostasis

Dependiente de lisosomas
degradación Núcleo
Caspasa
Ubiquitina-proteasoma
Cuerpo de Lewy
activación
sistema

Trans-sináptico
transmisión a Célula
neuronas no afectadas
muerte

Figura 3 | Mecanismos moleculares implicados en la enfermedad de Parkinson. Diagrama esquemático que representa
Reseñas de las interacciones
la naturaleza entre
| Cebadores las
de enfermedades

principales vías moleculares que están implicadas en la patogenia de la enfermedad de Parkinson.

Disfunción mitocondrial que deterioran la función mitocondrial replica características

Varias líneas de evidencia han implicado a la disfunción de la neuropatología de la enfermedad de Parkinson 68,69. Cuando el factor de

mitocondrial como un elemento clave en la patogénesis de la transcripción mitocondrial A, que es esencial para la expresión del ADN

enfermedad de Parkinson (revisada en detalle en REFS 68,69; HIGO. 3). mitocondrial, se agota selectivamente en las neuronas dopaminérgicas de los

Un cuadro emergente es el de un círculo vicioso en el que la ratones, los denominados ratones MitoPark, las mitocondrias en las

agregación de α-sinucleína y la disfunción mitocondrial se neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra desarrollan una cadena de

exacerban mutuamente, lo que podría explicar por qué estos transporte de electrones defectuosa, que conduce a la degeneración
cambios celulares se observan juntos en las neuronas en neuronal

degeneración en la enfermedad de Parkinson. en la edad adulta 73. Ratones adultos que carecen de un alelo de En1
La actividad del complejo mitocondrial I, un compuesto de la - codificación de engrailed 1, que mejora la traducción nuclear de
cadena de transporte de electrones, se reduce en varios tejidos las proteínas del complejo mitocondrial NADH-ubiquinona
aislados de pacientes con enfermedad de Parkinson. 68,69. Coactivador oxidorreductasa subunidad de 75 kDa (NDUFS1) y NDUFS3 -
del receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas replican varias características importantes de la neuropatología
(PPARγ) 1α (PGC1α), un regulador transcripcional maestro de la enfermedad de Parkinson, como las perturbaciones de la

mitocondrial, los genes diana generalmente están subexpresados
en la enfermedad de Parkinson 70. Se ha propuesto que los
niveles bajos de α-sinucleína normalmente están presentes en las
mitocondrias, pero que la acumulación de la proteína dentro de
las mitocondrias conduce a déficits del complejo mitocondrial I y
estrés oxidativo. 71. La activación de PGC1α da como resultado una
oligomerización reducida de α-sinucleína y menos toxicidad in
vitro, mientras que la deficiencia de PGC1α inducida por caída
genética aumenta la vulnerabilidad a los oligómeros de
α-sinucleína 72. Por el contrario, la exposición a oligómeros de
α-sinucleína reduce los niveles de PGC1α celular 72. En modelos
animales, inyección de varias toxinas.
autofagia, la neuroinflamación y la muerte neuronal
dopaminérgica nigral progresiva degeneración axonal
retrógrada 74. Es importante destacar que la degeneración axonal,
potencialmente debido a la deficiencia de energía, podría ser un
evento neurodegenerativo inicial y anterior en la enfermedad de
Parkinson. Los estudios de imágenes del cerebro humano han
demostrado cambios en el cuerpo estriado en personas con
enfermedad de Parkinson incluso varios años antes de que se les
diagnostique. 75,76, y estudios post-mortem recientes sugieren que
los terminales axónicos nigroestriatales son disfuncionales o se
han degenerado varios años antes de que los cuerpos de células
neuronales en la sustancia negra mueran. 77.

6 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17013 | VOLUMEN 3 www.nature.com/nrdp

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Una explicación alternativa para la degeneración axonal es que
los agregados de α-sinucleína eventualmente se convierten en
obstáculos para el transporte axonal normal. 78.
Los avances recientes en la comprensión de las vías
moleculares gobernadas por proteínas codificadas por genes
asociados con la enfermedad de Parkinson han proporcionado un
apoyo adicional a la noción de que la falla mitocondrial es un
evento clave en el proceso de la enfermedad. Por ejemplo, LRRK2 Lasproteínas que se expresan en las células inmunitarias y que
mutaciones no solo están asociadas con cambios en la autofagia,
sino también con alteraciones mitocondriales. 69. Además, las
proteínas codificadas por PARK2 y ROSA1, que son genes
autosómicos recesivos de la enfermedad de Parkinson, cooperan
en la eliminación de las mitocondrias dañadas a través de la
mitofagia 79. La degradación deteriorada de MIRO (una proteína en
la membrana mitocondrial externa que conecta el orgánulo con
los motores de los microtúbulos) parece tener un papel en la
eliminación defectuosa de las mitocondrias dañadas. En las
neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas de
pacientes con enfermedad de Parkinson hereditaria o esporádica,
la degradación de MIRO se reduce y, como consecuencia, la
mitofagia es ineficaz, lo que en última instancia podría conducir a
un fallo energético. 80.
Estrés oxidativo
La evidencia de que el estrés oxidativo, como consecuencia de la
disfunción mitocondrial, aumenta en el tejido cerebral de
pacientes con enfermedad de Parkinson, es convincente. 81 ( HIGO. 3),
pero es discutible si ocurre temprano o tarde durante la desaparición
de las neuronas. Mutaciones en DJ1 ( también conocido como
PARK7), que codifica un antioxidante putativo, que causa la enfermedad de
Parkinson autosómica recesiva de inicio temprano 82, están asociados con un
aumento del estrés oxidativo celular 83,84.
Noquear Dj1 en ratones da como resultado un aumento de la oxidación de
proteínas en neuronas dopaminérgicas nigrales estresadas.
Se ha sugerido que las neuronas dopaminérgicas nigrales son
particularmente vulnerables al estrés metabólico y oxidativo por varias
razones. Primero, poseen axones amielínicos particularmente largos (hasta
4,5 metros), con un gran número de sinapsis (estimadas en 1 a 2,4 millones
por neurona dopaminérgica nigral), que requieren una gran energía para
mantenerse. 85,86. En segundo lugar, (a diferencia de las neuronas
dopaminérgicas en el área tegmental ventral vecina, que son relativamente
resistentes en la enfermedad de Parkinson) exhiben una actividad de
marcapasos autónoma que implica oscilaciones de calcio citosólico y
extrusión de calcio a expensas de la energía. 87,88. En tercer lugar, los niveles
elevados de dopamina citosólica y sus metabolitos pueden causar estrés
oxidativo tóxico. 89,90. Por último, la disfunción mitocondrial y el aumento del
estrés oxidativo pueden conducir al agotamiento de los lisosomas. 91 y
deterioro funcional de LAS, lo que demuestra además que varias vías
patogénicas putativas en la enfermedad de Parkinson están íntimamente
relacionadas.
Neuroinflamación
Una gran cantidad de estudios post mortem, de imágenes cerebrales y
de biomarcadores de fluidos muestran que la neuroinflamación es una
característica destacada de la enfermedad de Parkinson. 92 ( HIGO. 3). Aunque bien la consecuencia fisiológica del aumento de la actividad
tal vez no sea el desencadenante inicial, la neuroinflamación es
probablemente un contribuyente esencial a la patogénesis. 93,94.
Neuronas catecolaminérgicas en el tejido cerebral de pacientes.
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PR IMER
con enfermedad de Parkinson y neuronas dopaminérgicas
cultivadas (cuando se expone a microglia activada o l-DOPA)
Se ha informado que están particularmente inclinados a expresar
Proteínas MHC de clase I, que las expone a la muerte mediada
por células T citotóxicas si presentan antígenos 95.
Los GWAS indican que los genes asociados con el riesgo de
el desarrollo de la enfermedad de Parkinson a menudo codifica
participan en la regulación inmunitaria, como LRRK2 (que
participa en la autofagia de las células inmunitarias) 24,96,97. Existen
vínculos estrechos entre ciertos genes, agregados de proteínas y
neuroinflamación. La evidencia de pacientes y modelos
experimentales sugiere que la agregación de α-sinucleína induce
inmunidad innata y adaptativa en la enfermedad de Parkinson 93,94
y la neuroinflamación también puede promover el plegamiento
incorrecto de la α-sinucleína 98, sugiriendo que los dos procesos
participan en un ciclo auto agravante. Durante la enfermedad de
Parkinson prodrómica, se ha sugerido que la inflamación tisular en el
sistema olfativo o en el intestino desencadena un nivel suficiente de
plegamiento incorrecto de α-sinucleína para que algunos agregados
de α-sinucleína escapen eventualmente de la degradación normal
mecanismos 99. De hecho, la evidencia reciente de experimentos en Snca-
La sobreexpresión de ratones sugiere un papel de la microbiota
intestinal en la promoción de la activación microglial y la α-sinucleína.
patología, así como déficits motores 100.
Sin embargo, sería engañoso sugerir que la
Las células inmunitarias modificadas solo contribuyen al inicio o
deterioro de la patología de la enfermedad de Parkinson en el
cerebro. La microglía puede fagocitar y degradar agregados
extracelulares de α-sinucleína, y las inmunoterapias que se
dirigen a α-sinucleína, que actualmente se están desarrollando
para ensayos clínicos, se basan en la eliminación de α-sinucleína
unida a anticuerpos por células inmunes activadas. 101.
Fisiopatología del circuito motor
Los ganglios basales son parte de varios circuitos paralelos, pero
anatómicamente segregados de los ganglios
tálamo-cortico-basales, que tienen funciones importantes en el
control de acciones y conductas dirigidas a objetivos. Estos
circuitos se caracterizan anatómicamente por una fuerte
convergencia de la entrada cortical en relativamente pocas
neuronas de salida subcorticales y de regreso a la corteza, lo que
sugiere una función "similar a un filtro". Se han identificado
cuatro circuitos con una organización funcionalmente similar,
pero topográficamente distinta, para servir a las funciones
límbicas, prefrontal-asociativas, oculomotoras y motoras
mediante la vinculación de las correspondientes áreas corticales
frontales y subregiones del tálamo y los ganglios basales. 102.103.
El parkinsonismo es el resultado de una disminución de la dopamina.
Transmisión ergica en la región motora del cuerpo estriado
con efectos opuestos en las vías directa e indirecta, lo que
resulta en un aumento de ácido γ-aminobutírico.
(GABA) -inhibición alérgica de proyecciones talamocorticales
(FIGURA 4). Este modelo de tasa de activación proporcionó un fundamento para
el renacimiento de la cirugía estereotáctica para la enfermedad de Parkinson.
a principios de la década de 1990, ya que la acinesia ya no se
consideraba un síntoma de pérdida de función, sino más
de producción inhibidora de los ganglios basales. De hecho,
la lesión del globo pálido interno o del núcleo subtalámico
demostró ser eficaz para aliviar la bradicinesia en animales y
VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17013 | 7
PR IMER
humanos 104.105. Mientras tanto, el modelo ha sido modificado
por conexiones adicionales, como la 'vía hiperdirecta', un
enlace monosináptico entre las áreas corticales motoras y el
núcleo subtalámico, que cambió la percepción del núcleo
subtalámico de un núcleo de relevo pasivo a una segunda
estructura de entrada de los ganglios basales 106. La vía
hiperdirecta podría tener un papel en la prevención de
respuestas prematuras al reforzar la actividad de la vía
indirecta y, por lo tanto, la función de 'ruptura' de los
ganglios basales, permitiendo así más tiempo para la
selección de la respuesta más apropiada a nivel cortical. 107. Además,
registros de potencial de campo local de los ganglios basales, que
estudios recientes en animales han sugerido que la
activación antidrómica de la vía hiperdirecta podría impulsar
el fuerte efecto anti-acinético de la DBS del núcleo
subtalámico, lo que subraya aún más la importancia
funcional de esta segunda entrada de los ganglios basales. 108,109. de la actividad de la banda theta en las mismas estructuras (4-12
Corteza motora (asociativa)
Estriado
Directo Indirecto
Hyperdirect
ruta ruta
ruta
Tálamo Sustantia Globus
nigra pars pallidus
compacta externus
Núcleo subtalámico
Globus pallidus internus
Sustantia nigra pars reticulata
Regiones motoras mesencefálicas
Aumento de la actividad excitadora. Aumento de la actividad inhibitoria.
Actividad excitadora reducida Actividad inhibitoria reducida
Figura 4 | Cambios en la actividad del circuito de la corteza motora en la enfermedad de Parkinson.
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades
El circuito motor consta de proyecciones corticoestriatales de la corteza motora primaria, el área motora suplementaria, la
corteza cíngula-motora y la corteza premotora, terminando en las dendritas del medio estriado, neuronas espinosas. La vía
hiperdirecta tiene conectividad glutamatérgica directa desde la corteza motora hasta el núcleo subtalámico. El globo pallidus
internus y la sustancia nigrapars reticulata son los dos núcleos de salida de los ganglios basales y se proyectan al tálamo
cerebral y ventrolateral. Las proyecciones estriatales a estos núcleos de salida se dividen en vías "directas" e "indirectas". La vía
directa es la conexión amonosináptica entre neuronas espinosas medianas que expresan receptores de dopamina D1 y
neuronas GABAérgicas en el globo pallidus internus y la sustancia negra reticulata. La vía `` indirecta '' se origina en neuronas
espinosas medianas que expresan receptores D2, que se proyectan al globo pálido externo y llega al globo pálido interno a
través del núcleo subtalámico como un relé glutamatérgico. A través de estas dos vías, el tono dopaminérgico estriado regula la
actividad de salida GABAérgica de los ganglios basales. Como se indicó, el parkinsonismo está asociado con cambios en estos
relés. De hecho, la deficiencia de dopamina nigroestriatal tiene efectos opuestos en las vías directa e indirecta. Aunque la
actividad de la vía directa mediada por D1 se reduce, la actividad de la vía indirecta mediada por D2 aumenta, lo que da como
resultado el efecto neto de un fuerte aumento en la tasa de activación de las neuronas de salida de los ganglios basales
GABAérgicos, las que inhiben las áreas talamocorticales y cerebrales posteriores. y alcanza el globo pálido interno a través del
núcleo subtalámico como un relé glutamatérgico. A través de estas dos vías, el tono dopaminérgico estriado regula la actividad
de salida GABAérgica de los ganglios basales. Como se indicó, el parkinsonismo está asociado con cambios en estos relés. De
hecho, la deficiencia de dopamina nigroestriatal tiene efectos opuestos en las vías directa e indirecta. Aunque la actividad de la
vía directa mediada por D1 se reduce, la actividad de la vía indirecta mediada por D2 aumenta, lo que da como resultado el
efecto neto de un fuerte aumento en la tasa de activación de las neuronas de salida de los ganglios basales GABAérgicos, las
que inhiben las áreas talamocorticales y cerebrales posteriores. y alcanza el globo pálido interno a través del núcleo subtalámico como un relé glutamatérgico. A través de estas dos vías, el tono dopaminérgico estriado regula la actividad
8 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17013 | VOLUMEN 3
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Sin embargo, los cambios en la velocidad de disparo no pueden
explicando completamente la fisiopatología de los trastornos del
movimiento hipercinético o hipocinético. La creciente evidencia
sugiere que los trastornos del movimiento se caracterizan por
cambios más complejos en el procesamiento de la información,
como la sincronización neuronal anormal y el acoplamiento
cortico-subcortical en bandas de frecuencia específicas según lo
indexan la densidad de potencia del electroencefalograma y la
coherencia espectral. El estado off parkinsoniano se caracteriza
por un aumento de la actividad de la banda beta (~ 20Hz) en los
se suprime con medicación dopaminérgica o DBS en paralelo con
la mejoría clínica de la bradicinesia y la rigidez. 110.111. Por el
contrario, la hipercinesia, como la discinesia inducida por l-DOPA
en la enfermedad de Parkinson, se ha asociado con un aumento
Hz). 112. La ECP de alta frecuencia suprime cualquiera de las
actividades y, por lo tanto, podría actuar como un "filtro" para la
actividad de los ganglios basales sincronizados de forma
anormal, independientemente del trastorno subyacente.
Además, los cambios en la actividad cerebelosa y la
interacción entre los ganglios basales y el cerebelo podrían ser
importantes para la fisiopatología del temblor en la enfermedad
de Parkinson. 113, y los trastornos del equilibrio y la marcha
probablemente implican una salida anormal de los ganglios
basales a través de proyecciones hacia la región locomotora del
cerebro (pedunculopontino y núcleos cuneiformes) 114. Una mejor
comprensión de esta red motora ampliada puede ayudar a
definir objetivos alternativos para DBS en la enfermedad de
Parkinson que se dirigen a perfiles de síntomas específicos.
Diagnóstico, cribado y prevención
Diagnóstico clínico e historia natural
La enfermedad de Parkinson se define clínicamente por la
presencia de bradicinesia y al menos una característica motora
cardinal adicional (rigidez o temblor en reposo), así como criterios
adicionales de apoyo y de exclusión. 115-118 ( RECUADRO 1). El inicio de
los síntomas motores suele ser unilateral y la asimetría persiste a
lo largo de la enfermedad. La edad promedio de aparición es a
finales de los años cincuenta, con un amplio rango de <40 a> 80
años. La enfermedad de Parkinson de inicio joven se define
comúnmente por una edad de inicio <45 años y
> 10% de esos individuos tienen una base genética, y la proporción de
casos genéticamente definidos aumenta a> 40% de aquellos con inicio
de la enfermedad antes de los 30 años de edad 119.120.
Además de las características motoras cardinales, la mayoría de los
pacientes con enfermedad de Parkinson también presentan síntomas no
motores. 121 ( HIGO. 5). Los síntomas no motores implican una multitud de
funciones, que incluyen trastornos de la regulación del ciclo sueño-vigilia,
deterioro cognitivo (incluida la disfunción frontal ejecutiva, déficit de
recuperación de la memoria, demencia y alucinosis), trastornos del estado de
ánimo y el afecto, disfunción autonómica (principalmente hipotensión
ortostática , disfunción urogenital, estreñimiento e hiperhidrosis), así como
síntomas sensoriales (principalmente hiposmia) y dolor. 121. Algunos de ellos
pueden ser anteriores a la aparición de los síntomas motores clásicos en
años o incluso décadas. Los síntomas no motores se vuelven cada vez más
frecuentes durante el curso de la enfermedad y son un determinante
importante de la calidad de vida, la progresión de la discapacidad general y la
colocación en un hogar de ancianos. En uno
www.nature.com/nrdp

Recuadro 1 | Criterios de diagnóstico de MDS para la enfermedad de Parkinson
Paso 1: diagnóstico de parkinsonismo (característica principal)
• Presencia de bradicinesia como lentitud del movimiento y disminución de la amplitud o velocidad (o
vacilaciones o detenciones progresivas) a medida que continúan los movimientos.
• En combinación con al menos uno de: rigidez y / o temblor en reposo
Paso 2: determinar la enfermedad de Parkinson como causa del parkinsonismo con dos
niveles de certeza diagnóstica
El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson clínicamente establecida requiere los tres parámetros
siguientes:
• Ausencia de criterios de exclusión absoluta. Estos criterios incluyen evidencia clínica o por
imágenes para diagnósticos alternativos de parkinsonismo, como parkinsonismo atípico,
parkinsonismo inducido por fármacos o temblor esencial.
• Dos o más criterios de apoyo. Estos incluyen la capacidad de respuesta a la l-DOPA, la presencia de
temblor de reposo clásico, la presencia de discinesias inducidas por la l-DOPA, la presencia de
pérdida olfativa o denervación simpática cardíaca en la gammagrafía con metayodobencilguanidina
(MIBG).
• Sin banderas rojas. Esto se refiere a características que son inusuales pero que no excluyen
absolutamente la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, la rápida progresión de la alteración de la
marcha que requiere el uso de una silla de ruedas o el desarrollo de insuficiencia autónoma grave dentro
de los 5 años posteriores al inicio.
El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson clínicamente probable requiere:
• Ausencia de criterios de exclusión absoluta (mencionados anteriormente)
• Presencia de banderas rojas (mencionadas anteriormente) que están contrarrestadas por criterios de apoyo
Para una lista completa de criterios de exclusión absoluta, señales de alerta y criterios de apoyo
ver ÁRBITRO. 118.
MDS, Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento.
En un estudio a largo plazo, la demencia estuvo presente en el
83%, alucininosis en el 74%, hipotensión ortostática sintomática
en el 48%, estreñimiento en el 40% e incontinencia urinaria en el
71% de los pacientes con enfermedad de Parkinson que
sobrevivieron por> 20 años. La discapacidad progresiva
finalmente incluyó síntomas motores resistentes al tratamiento,
como congelación de la marcha (81%), inestabilidad postural y
caídas (87%, con fracturas en 35%) y asfixia (48%). 122.
Aunque estos hitos de la progresión son eventos clave en la evolución
a largo plazo de la enfermedad de Parkinson, los ensayos clínicos y los
estudios observacionales hasta ahora se han centrado en la progresión
del deterioro motor según lo capturado por la Escala Unificada de
Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS), que es la escala
más comúnmente utilizada para monitorear la discapacidad motora
genes (incluidos
asociada con la enfermedad de Parkinson en entornos de investigación 123,124.
En los casos que se presentan con características motoras clásicas
completamente desarrolladas de la enfermedad de Parkinson, el
diagnóstico clínico puede parecer un ejercicio sencillo. Sin embargo, al
comienzo de la enfermedad, las tasas de error para un diagnóstico
clínico pueden llegar al 24% incluso en centros especializados. Las
misclasificaciones más comunes en las series clínico-patológicas son
atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva y, con menor
frecuencia, degeneración corticobasal, y en estudios de base clínica, los
errores comunes se relacionan con temblor esencial, parkinsonismo
inducido por fármacos y parkinsonismo vascular. 116. La precisión de un
diagnóstico clínico de la enfermedad de Parkinson puede mejorarse
mediante el uso estricto de criterios clínicos estándar, como los
criterios del Banco de Cerebros de la Sociedad de Enfermedad de
Parkinson del Reino Unido (UKPDSBB), pero incluso entonces la
precisión del diagnóstico en la primera visita es solo ligeramente
superior al 80%, como mostrado por un reciente
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD
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PR IMER
metaanálisis de 11 estudios que evalúan un diagnóstico clínico
basado en UKPDSBB frente al examen patológico post-mortem
como el estándar de oro 125. Dichos hallazgos destacan la
necesidad de pruebas de diagnóstico y biomarcadores para
mejorar la confianza en el diagnóstico en las primeras etapas de
la enfermedad o para diagnosticar finalmente la enfermedad de
Parkinson en sus etapas prodrómicas.
Pruebas de diagnóstico
Imágenes. Visualización de la depleción de dopamina estriatal en
pacientes con enfermedad de Parkinson usando 18 L-DOPA con
etiqueta F ( HIGO. 6) y la PET fue un gran avance en la neuroimagen
molecular a principios de la década de 1980 126. Desde entonces, el
campo de la neuroimagen ha experimentado avances dramáticos
que se están volviendo cada vez más relevantes para la
enfermedad de Parkinson. 127. Por ejemplo, 123 La TC de emisión de
fotón único de i-ioflupano (SPECT) (también conocida como
DaTscan (GE Healthcare)) está aprobada para uso clínico de rutina
y se puede utilizar para diferenciar entre la enfermedad de
Parkinson y las imitaciones clínicas que no están asociadas con la
disfunción terminal nigroestriatal presináptica 127,128.
La resonancia magnética estructural ayuda a identificar el parkinsonismo
sintomático y varias técnicas de resonancia magnética pueden revelar
cambios específicos en los ganglios basales y las estructuras infratentoriales
en el parkinsonismo atípico. 129. Se están explorando técnicas avanzadas de
resonancia magnética y procedimientos de posprocesamiento, que incluyen
imágenes ponderadas por difusión, imágenes volumétricas, segmentación de
volumen subcortical automatizada e imágenes multimodales, para mejorar la
precisión del diagnóstico para
Enfermedad de Parkinson versus otros tipos de parkinsonismo
degenerativo 129-131. La denervación simpática del miocardio, evaluada
con PET o SPECT utilizando marcadores noradrenérgicos, es común en
la enfermedad de Parkinson, pero no se observa en pacientes con
parkinsonismo atípico u otros imitadores de la enfermedad de
Parkinson. 132. Se proporciona una descripción general de los hallazgos
por imágenes en la enfermedad de Parkinson en HIGO. 6 y
Información complementaria S1 (mesa).
Genética. La lista de mutaciones que causan tipos
monogénicos de la enfermedad de Parkinson continúa
creciendo, al igual que el número de genes asociados con
fenotipos complejos que incluyen el parkinsonismo y a los
que se les han asignado loci PARK ( TABLA 1). Varios otros
GBA, GCH1, ADH1C, TBP, ATXN2, MAPT
y GLUD2) han sido identificados que contribuyen a una
aumento del riesgo de la forma esporádica de la enfermedad, de
las cuales las más prevalentes e importantes son las mutaciones
heterocigotas en GBA. Grandes metanálisis de conjuntos de datos
de GWAS han identificado y confirmado muchas más variantes
comunes de susceptibilidad de bajo riesgo en otros loci en la
enfermedad de Parkinson, que explican la heredabilidad
adicional, cada una potencialmente actuando de una manera
pequeña pero aditiva 24.133.134.
Las formas genéticas solo representan un pequeño porcentaje
edad de los casos de enfermedad de Parkinson en la práctica
clínica y, hasta el momento, las pruebas genéticas no forman
parte del proceso de diagnóstico de rutina, excepto en pacientes
en los que existe una sospecha específica de una posible causa
genética (por ejemplo, antecedentes familiares sugestivos, inicio
(que es típico de varios genes recesivos) o características clínicas
específicas, como distonía como síntoma de presentación).
VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17013 | 9
 PR IMER

En general, las implicaciones de las pruebas genéticas en la Cribado y prevención

rutina clínica están limitadas por la penetrancia reducida y la
expresividad variable, y actualmente no hay impacto de los
hallazgos genéticos en las decisiones prácticas de tratamiento.
Esto bien podría cambiar en el futuro a medida que surjan datos
de estudios prospectivos sobre la implicación pronóstica de
mutaciones genéticas y se estén buscando dianas terapéuticas
específicas en portadores de mutaciones asociadas con la
enfermedad de Parkinson. Ejemplos de esto son el aumento del
riesgo de demencia informado recientemente en pacientes con
enfermedad de Parkinson y portadores neuronopáticos. GBA mutaciones
cambios en el patrón de marcha, rigidez, temblores o cambios en las
49,50 o programas de desarrollo de inhibidores
de LRRK2 ( ÁRBITRO. 135).
Análisis de sangre y líquido cefalorraquídeo. Aunque varios estudios
han evaluado los niveles diferenciales de diversas proteínas, sobre
todo los niveles de diferentes especies de α-sinucleína, en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con enfermedad de Parkinson
frente a controles (ver
Información complementaria S2 (tabla)), las sensibilidades y
especificidades han sido subóptimas y actualmente no existe una
prueba diagnóstica de LCR clínicamente útil para la enfermedad
de Parkinson. 136. Esto también es cierto para los biomarcadores
sanguíneos, aunque se han descrito asociaciones de diferentes
parámetros séricos o plasmáticos con la progresión de la
enfermedad, incluidas correlaciones de niveles plasmáticos más
Se cree que la disfunción neuronal en la enfermedad de Parkinson
comienza mucho antes de que las características motoras definitorias
se hagan evidentes 138 ( HIGO. 5). En un intento por definir a las personas
en riesgo o las etapas prodrómicas de la enfermedad, los esfuerzos de
investigación actuales se han centrado en los factores de riesgo y
biomarcadores que se han asociado con el diagnóstico posterior de la
enfermedad de Parkinson en estudios epidemiológicos. 136.139.
Se pueden encontrar anomalías motoras sutiles (signos
parkinsonianos leves), como disminución del balanceo del brazo,
habilidades motoras finas, hasta en un 40% de la población anciana, en
a quienes se les ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad
de Parkinson incidente o con otras enfermedades de Parkinson
marcadores de riesgo de enfermedad 66. Además, varios estudios
han demostrado que las anomalías motoras sutiles se pueden
detectar en los individuos mucho antes del diagnóstico final, y se
están probando herramientas digitales más sensibles para
identificar estas características motoras tempranas. 140.
Los síntomas no motores parecen ser anteriores a la
aparición de síntomas motores clásicos en personas con
enfermedad de Parkinson 66.139.141 ( HIGO. 5). El trastorno de la
conducta del sueño (RBD) idiopático de movimientos oculares
rápidos (REM), en particular, conlleva un alto riesgo de desarrollar
la enfermedad de Parkinson u otras α-sinucleinopatías 139.
Estudios prospectivos recientes en grandes cohortes de RBD han encontrado

bajos de apolipoproteína A1 con una mayor gravedad de los tasas de conversión a la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la

síntomas motores. 137. enfermedad de Parkinson o sistemas múltiples.

Prodrómico Etapa temprana Etapa intermedia Etapa tardía

Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Parkinson

Comienzo Diagnóstico Institucionalización Muerte

de los síntomas motores de
Parkinson enfermedad

Inestabilidad postural
y trastorno de la marcha

Bradicinesia
Fluctuaciones Disfagia
Rigidez
Grado de discapacidad

Discinesias Axial
Temblor deformidades Caídas

movimiento rápido del ojo Depresión Ansiedad Excesivo Cognitivo leve Ortostático
dormir tiempo de día discapacidad hipotension
comportamiento Estreñimiento Hiposmia somnolencia
trastorno Fatiga Apatía Urinario Demencia
sintomas
Dolor
Síntomas psicóticos
(alucinaciones visuales)

Síntomas motores

Síntomas no motores

Tiempo (años)

Figura 5 | Síntomas clínicos asociados con la progresión de la enfermedad de Parkinson. El en todas las etapas de la enfermedad de Parkinson. Ladediscapacidad
Reseñas progresiva
la naturaleza | Cebadores de la
de enfermedades

diagnóstico de la enfermedad de Parkinson se produce con la aparición de síntomas motores
(enfermedad de Parkinson en etapa temprana) típicamente a finales de los años cincuenta, pero
puede estar precedido por una fase prodrómica de años o incluso décadas, que se caracteriza
por síntomas no motores específicos (enfermedad de Parkinson prodrómica). Los síntomas no
motores se vuelven cada vez más frecuentes y evidentes durante el curso de la enfermedad,
pero pueden estar presentes en un grado variable.
enfermedad de Parkinson es impulsada por la combinación de estos problemas no
motores con una mayor gravedad de las características motoras cardinales, el desarrollo
de complicaciones motoras inducidas por l-DOPA (enfermedad de Parkinson en etapa
media) y la evolución deficiente de L-DOPA- discapacidades motoras sensibles, como
inestabilidad postural, problemas de la marcha (incluido el congelamiento) y disfagia
(enfermedad de Parkinson en etapa tardía). REM, movimiento rápido.

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a HC PD b HC PD
M M
H
H
c HC PD
SN
RN
d HC PD e
HC PD
Figure 6 | Imagingmethods used to study Parkinson disease. a | 18 LasNature Reviews
imágenes | Disease
de F-DOPA-PET Primers
muestran una
captación normal bilateral del trazador en el putamen y los núcleos caudados (una estructura típica en forma de
coma) en un control sano (HC; panel izquierdo), mientras que la captación es asimétrica con una reducción más
marcada en el putamen derecho en comparación con el putamen izquierdo en un paciente con estadio temprano y
predominantemente izquierdo enfermedad de Parkinson (PD; panel derecho).
b | La TC de fotonamisión única de metayodobencilguanidina (MIBGSPECT) muestra denervación simpática
cardíaca con una reducción profunda de la captación de MIBG en el corazón (H) de un paciente con EP inicial (panel
derecho) en comparación con aHC (panel izquierdo). c | Resonancia magnética de la sustancia negra (SN). El panel
de la izquierda muestra un escaneo de imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI) de aHC que demuestra un
área evitada de hiperintensidad (flechas) dentro del NS dorsolateral, que está ausente en pacientes hospitalizados
con DP (panel derecho). d | La resonancia magnética sensible a neuromelanina del SN (círculos negros en el panel
izquierdo) muestra una intensidad de señal reducida en la parte lateral (flecha) en pacientes con PD inicial (panel
derecho) en comparación con el HC (panel izquierdo). No se observan cambios en la materia gris periacueductal
(círculo blanco en el panel izquierdo).
e | La ecografía transcraneal (plano axial) muestra una mayor área de ecogenicidad en la región del SN
en pacientes con PD (panel derecho) en comparación con un HC (panel izquierdo). Las líneas continuas
marcan el área del cerebro medio, las líneas punteadas marcan el área ecogénica en el sitio anatómico
del S No del lado de la insonación. M, mediastino; RN, núcleo rojo. Parte C está adaptado con permiso
de ÁRBITRO. 237, Wiley. Parte D está adaptado con permiso de ÁRBITRO. 238, Elsevier. Parte mi está
adaptado con permiso de ÁRBITRO. 239, Wiley.
atrofia entre el 15% y el 40% durante 2 a 5 años y hasta el 90%
con un seguimiento más prolongado de más de 10 años 142, pero la
necesidad de confirmación polisomnográfica limita el uso de RBD
para el cribado a nivel poblacional.
Por el contrario, la hiposmia es un factor de riesgo establecido,
aunque menos específico, para la enfermedad de Parkinson, que es
fácil de detectar a un costo relativamente bajo y tiene una prevalencia
relativamente alta en la población general. 66. Un enfoque de dos pasos
que utiliza la prueba del olfato como pantalla primaria y la exploración
por imágenes del transportador de dopamina como pantalla
secundaria en individuos con hiposmia se está utilizando como un
enfoque de cribado en el estudio PARS basado en la población, en el
que la hiposmia cuando se combina con la vejez y el estreñimiento se
asoció con déficits en la unión del transportador de dopamina en> 40%
de estos individuos 143. en un
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD
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PR IMER
En una pequeña cohorte de individuos con RBD idiopático, la
presencia de hiposmia arrojó un valor predictivo para la
conversión a la enfermedad de Parkinson o demencia asociada
con la enfermedad de Parkinson de> 60% durante 5 años. 144, lo
que tiene implicaciones obvias para el cálculo de tamaños de
muestra para futuros ensayos 'neuropreventivos' dirigidos a la
enfermedad de Parkinson prodrómica.
La Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del
Movimiento (MDS) ha publicado criterios de diagnóstico de
investigación para la enfermedad de Parkinson prodrómica, que se
basan en datos epidemiológicos sobre los efectos de un gran número
de marcadores de riesgo y prodrómicos. sesenta y cinco. Su validez predictiva
y, por lo tanto, su utilidad para seleccionar poblaciones para ensayos
de 'prevención de enfermedades' aún esperan pruebas prospectivas,
pero un estudio poblacional ha proporcionado la primera evidencia de
este efecto. 145.
Gestión
Dianas farmacológicas dopaminérgicas
La pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra
pars compacta que conduce al agotamiento de la dopamina
estriatal es el mecanismo central que subyace a las características
motoras cardinales de la enfermedad de Parkinson. La
sustitución de la pérdida de dopamina estriatal mediante la
administración sistémica del aminoácido precursor de la
dopamina l-DOPA representó un avance revolucionario en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson hace más de 50 años.
Desde entonces, importantes avances en la comprensión de los
agentes farmacológicos que regulan la transmisión
dopaminérgica nigroestriatal han revelado múltiples dianas
adicionales para las terapias dopaminérgicas. Estos pueden
clasificarse ampliamente en intervenciones con actividad
principalmente presináptica o postsináptica ( HIGO. 7).
l ‑ DOPA. l-DOPA has remained the gold standard for
Parkinson disease and parkinsonism, and over time,
practically all patients with Parkinson disease will require
treatment with this agent 146,147. However, its use is
complicated by the evolution of motor complications,
includingmotor response oscillations and drug-induced
dyskinesias ( BOX 2). The mechanisms underlying these
phenomena, in particular, those responsible for the
development of dyskinesias with chronic l-DOPA
replacement, are still incompletely understood. Both
presynaptic and postsynaptic mechanisms are involved,
which eventually lead to non-physiological pulsatile
estimulación del receptor de dopamina estriatal y dan lugar a diversas
respuestas neuronales desadaptativas 148.149. La causa clave es la
administración discontinua del fármaco debido a la corta
half-life of l-DOPA and the variability in its gastro-
absorción intestinal y transporte de la barrera hematoencefálica 150.
Se han desarrollado o se están desarrollando nuevas
formulaciones de liberación sostenida de l-DOPA, así como
administración continua (ya sea por vía intestinal a través de
tubos de gastroyeyunostomía endoscópica percutánea o por vía
subcutánea a través de minibombas) para abordar este
problema. 150. Las observaciones clínicas de la reducción de
discinesias preexistentes con infusiones intestinales en gel de
l-DOPA respaldan de hecho el valor del concepto de estimulación
continua del receptor dopaminérgico como un medio para
prevenir la evolución de discinesias inducidas por fármacos. 150.151.
VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17013 | 11
PR IMER

BBB
Rasagilina
Sangre Cerebro
Selegilina
Safinamida
DOPAC
MAOB
Benserazida
Carbidopa

Dopamina DAT
Agonistas de la dopamina
TH
AADC Tirosina Pramipexol, ropinirol
AADC y piribedil
L-DOPA L-DOPA Dopamina
Apomorfina y rotigotina
COMT
D2R

3- O- M-DOPA D1R

Entacapona
Opicapona
Tolcapona COMT 3- O- M-DOPA

Figura 7 | Dianas de fármacos dopaminérgicos en la enfermedad de Parkinson. Las dianas presinápticas incluyen la sustitución
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades
de L-DOPA combinada con inhibidores periféricos activos de aminoácidos aromáticos descarboxilasa (AADC) o catecol- O-
metiltransferasa (COMT). Los inhibidores de la monoaminoxidasa tipo B (MAOB) mejoran la disponibilidad sináptica de dopamina (tanto
endógena como exógena), mientras que los agonistas de la dopamina actúan postsinápticamente. Dashedarrow from blood tobrain designa el
transporte de la l-DOPA por la barrera sangre-cerebro (BBB). El avance discontinuo a través del transportador de dopamina (DAT) indica la
recaptación de dopamina de la hendidura sináptica. 3- O- M-DOPA, 3- O- metil-DOPA; D1R, receptor de dopamina D1; DOPAC, ácido
3,4-dioxi-fenilacético; TH, tirosinahidroxilasa.

Catechol‑ O -Inhibidores de la metiltransferasa. Actual Agonistas de la dopamina. Las acciones de la dopamina sobre las neuronas
Las preparaciones de l-DOPA incluyen inhibidores del espinosas del medio estriado están mediadas por dos clases de receptores de

aminoácido aromático descarboxialsa (AADC), por ejemplo, dopamina ( FIGURAS 4, 7). Los dopaminomiméticos con actividad directa sobre

carbidopa o benserazida, para prevenir el metabolismo los receptores de dopamina (agonista del receptor de dopamina) se dirigen

periférico de la dopamina y mejorar la biodisponibilidad. principalmente a la familia de receptores D2 y se introdujeron por primera

(FIG. 7). Como consecuencia, el metabolismo periférico de la vez en la terapia de la enfermedad de Parkinson en la década de 1970 con el

l-DOPA se desplaza hacia la actividad de una vía metabólica alcaloide del cornezuelo de centeno bromocriptina y desde entonces se han

secundaria que implica la ortometilación de la l-DOPA a convertido en una terapia médica importante para los síntomas motores. 153.158.

través de la catecol. O- metiltransferasa (COMT). La inhibición Los miembros iniciales de esta familia de fármacos fueron los derivados de la

de esta enzima en la periferia mejorará aún más la ergolina, que también activan los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT),

biodisponibilidad y la vida media de la l-DOPA, lo que es incluidos

especialmente beneficioso en pacientes que han el 5-HT 2B subtipo, y estos se asociaron con fibrosis
desarrollado fluctuaciones motoras del tipo que desaparece. 152. valvular pleuropulmonar y cardíaca, que
La prolongación de la duración del efecto de dosis individuales de introdujo importantes preocupaciones de seguridad. Agentes utilizados

l-DOPA a través de inhibidores de COMT se ha convertido en un actualmente (enumerados en HIGO. 7) son todos fármacos distintos de la
tratamiento de primera línea en estos individuos y, actualmente, hay ergolina y carecen de esta actividad. Una ventaja importante de

tres preparaciones disponibles para uso clínico. 153.154. agonistas de la dopamina es su vida media más larga que la l-DOPA, lo que

los convierte en candidatos atractivos como adjuntos

Inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B. La oxidación a terapias en pacientes con fluctuaciones motoras 153.159.
través de la monoamino oxidasa tipo B (MAOB) en las células Además, la rotigotina está disponible como una formulación de
gliales es un importante mecanismo de depuración de la parche transdérmico que permite la administración continua del
dopamina liberada sinápticamente, junto a la recaptación fármaco. En general, se cree que los agonistas de dopamina
presináptica a través del transportador de dopamina. 155 ( HIGO. 7). La inducen menos estimulación pulsátil del receptor de dopamina
inhibición de MAOB prolonga y aumenta las concentraciones de estriatal que la l-DOPA y esto se toma como una explicación del
dopamina sináptica, y ya en la década de 1970 se demostró la riesgo notablemente reducido de inducir complicaciones motoras
eficacia sintomática de la inhibición de MAOB utilizando el cuando se utilizan agonistas de dopamina como monoterapia
inhibidor selectivo selegilina como complemento de la l-DOPA. 156. Estudios
inicial en la enfermedad de Parkinson. 158.159. Los inconvenientes
más recientes han establecido la eficacia antiparkinsoniana de la incluyen su tamaño de efecto general reducido en comparación
monoterapia con selegilina y el nuevo inhibidor de MAOB, con la l-DOPA y su potencial para inducir somnolencia y
rasagilina, que también ha demostrado ser eficaz cuando se descontrol de impulsos, este último posiblemente asociado con
agrega a la l-DOPA en pacientes con fluctuaciones motoras. 153. Aunque
su actividad preferencial en los receptores D3 que se encuentran
tanto la selegilina como la rasagilina son inhibidores irreversibles en el estriado ventral, lo que provoca una estimulación excesiva
('suicidas') de MAOB, el agente comercializado más reciente, la de los sistemas de recompensa del cerebro 160. La apomorfina se
safinamida, actúa como inhibidor reversible de MAOB. 157. destaca entre los otros agonistas de la dopamina en términos

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de actividad combinada en los receptores D1 y D2 y
equipotencia a l-DOPA 161. Las infusiones subcutáneas
continuas de apomorfina no solo suavizan las fluctuaciones
de la respuesta motora, sino que también se han asociado
con reducciones de discinesias preexistentes inducidas por
l-DOPA. 162. Actualmente, se encuentran en desarrollo clínico
nuevas formulaciones de apomorfina, para uso sublingual. 163.
Dianas farmacológicas no dopaminérgicas
A pesar del notable efecto de la terapia dopaminérgica sobre los síntomas de
la enfermedad de Parkinson, existe una clara necesidad de terapias que se
dirijan a otros sistemas farmacológicos. Las categorías de síntomas que
deben abordarse mediante dichos tratamientos incluyen las complicaciones
de la terapia con l-DOPA, como las fluctuaciones motoras y la discinesia
inducida por l-DOPA, así como las características motoras resistentes a la
l-DOPA ('no dopaminérgicas'), incluido el tratamiento. - Temblor resistente al
mentón, congelación de la marcha, inestabilidad postural y caídas,
alteraciones de la deglución y del habla. Actualmente, el único tratamiento
farmacológico disponible y eficaz para la discinesia inducida por l-DOPA es la
amantadina, que se cree que funciona como un NORTE- antagonista del
receptor de metil-d-aspartato 153,158,159. TABLA 2 proporciona un resumen de los
tratamientos farmacológicos no dopaminérgicos que se utilizan o están en
desarrollo para abordar diversos problemas motores en la enfermedad de
Parkinson.
En algunos pacientes, determinadas quejas no motoras
(como dolor, ansiedad, pánico, depresión e inquietud)
pueden fluctuar en respuesta a la terapia dopaminérgica y
estas 'fluctuaciones no motoras' pueden ser igual o más
incapacitantes que los síntomas motores. 121.164. Muchos
síntomas no motores no responden a la terapia de
reemplazo de dopamina y algunos de hecho se agravan o
Recuadro 2 | Complicaciones motoras inducidas por l ‑ DOPA
La exposición crónica a l-DOPA se asocia con el desarrollo de complicaciones motoras en ~ 30% de los
pacientes con enfermedad de Parkinson después de 2-3 años de exposición y> 50% después de> 5 años. Los
principales factores de riesgo son una dosis alta de l-DOPA, una enfermedad de mayor duración y una edad
más joven. Las fluctuaciones de la respuesta motora a menudo se denominan oscilaciones de
encendido-apagado en analogía con una acción similar a un interruptor, en la que las dosis individuales de
l-DOPA producen control de los síntomas (estado 'encendido'), que se reemplaza por el estado 'apagado'
cuando los efectos del fármaco desaparecen. y los síntomas reaparecen. Reflejan la vida media corta de la
l-DOPA, pero también influyen las variaciones en la absorción gastrointestinal y el transporte de la barrera
sangre-cerebro, así como los cambios farmacodinámicos estriatales, lo que produce diferentes patrones de
variación en la respuesta motora.
Las discinesias inducidas por l-DOPA son movimientos involuntarios accidentales que pueden ser coreicos,
distónicos o de desaparición mixta y se producen en una asociación temporal indiferente con el ciclo de
respuesta de la l-DOPA: las discinesias asociadas con el estado on son, con mayor frecuencia, de naturaleza
coreica y afectan a las extremidades, el tronco, la cara y el cuello, mientras que los movimientos dinamáticos
asociados con el estado de abstinencia se asocian principalmente con el ciclo de respuesta de la l-DOPA afectar
el pie y la extremidad inferior. Algunos pacientes experimentaron discinesias (coreicormixed) en momentos de
transición a una fase anonfásica o inactiva (discinesias bifásicas) .Los mecanismos subyacentes a las discinesias
inducidas por l-DOPA incluyen mecanismos presinápticos y postsinápticos: la pérdida de terminales
dopaminérgicas nigroestriatales conduce a una reducción de la capacidad de almacenamiento presináptica y la
liberación dropaminérgica regulada por dopamina. mientras que la administración discontinua de l-DOPA da
como resultado la activación pulsátil de los receptores postsinápticos de dopamina. La actividad de salida del
estriado se altera debido a la supersensibilidad de los receptores de dopamina y los cambios estructurales y
moleculares que conducen a un procesamiento alterado de la señal en las neuronas del estriado. La plasticidad
desadaptativa serotoninérgica asociada con el brote de terminales serotoninérgicas estriatales, lo que puede
resultar en una liberación de dopamina inectópica, y una actividad glutamatérgica excesiva en proyecciones
corticostriatales y subtalamopalidales, ambas contribuyen a patrones de actividad alterada en las redes de
ganglios basales-talamocorticales.
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PR IMER
precipitado por este tratamiento 121. Los objetivos anatómicos para
estos problemas incluyen conexiones aferentes, eferentes e intrínsecas
de los ganglios basales, diversas proyecciones que se originan en el
tronco del encéfalo, así como conexiones corticales intrínsecas y,
finalmente, numerosos objetivos fuera del sistema nervioso central
(por ejemplo, en el sistema nervioso autónomo).
tem) 165. Sistemas neurotransmisores y neuromoduladores no
dopaminérgicos en estas diversas regiones que han sido
implicados en los síntomas de la enfermedad de Parkinson.
incluyen las vías glutamatérgica, adenosinérgica,
noradrenérgica, serotoninérgica, GABAérgica, opioidérgica,
colinérgica e histaminérgica 166.
Disfunción cognitiva, depresión y autonómica.
Las fallas se encuentran entre los problemas no motores más
frecuentes y problemáticos en la enfermedad de Parkinson. Los
inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos beneficiosos
sorprendentes sobre las alteraciones cognitivas de los pacientes con
enfermedad de Parkinson que también tienen demencia, un efecto que
posiblemente esté relacionado con la pérdida considerable de
proyecciones colinérgicas del núcleo basal de Meynert. 167.168. La terapia
más eficaz para los síntomas psicóticos en la enfermedad de Parkinson
es la clozapina. 167.168. Todos los demás neurolépticos atípicos
disponibles, aparte de la quetiapina, empeoran el parkinsonismo,
probablemente al bloquear los receptores D2 de dopamina estriatal. El
mecanismo de acción exacto de la clozapina en la psicosis asociada
con la enfermedad de Parkinson es incierto; un efecto serotoninérgico
está fuertemente respaldado por los recientes resultados positivos utilizando
el 5-HT 2A agonista inverso pimavanserina 169. No se sabe si
la depresión en la enfermedad de Parkinson tiene la
mismas bases anatómicas y patogénicas que la depresión en la
población general 170. De hecho, en consonancia con la depresión
en otras circunstancias, es probable que la depresión en la
enfermedad de Parkinson no sea un trastorno uniforme y
homogéneo. Aunque los pacientes pueden responder a todos los
tipos de medicamentos antidepresivos, existe evidencia limitada
de que los antidepresivos tricíclicos pueden ser más efectivos que
los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, lo que
sugiere un papel más importante para los sistemas
noradrenérgicos; aunque esto queda por establecer firmemente 167.
Finalmente, la disfunción autónoma es extremadamente común,
particularmente en la enfermedad de Parkinson en etapa tardía,
y las terapias farmacológicas se dirigen en gran medida a
objetivos del sistema nervioso autónomo. Incluyen el
mineralocorticoide fludrocortisona y agentes adrenérgicos (como
midodrina y etilefrina), el precursor de la noradrenalina (es decir,
droxidopa) para tratar la hipotensión ortostática,
antimuscarínicos (como oxibutinina, tolterodina o cloruro de
trosipio o) para la orina. incontinencia y fármacos procinéticos
(como macrogol o lubiprostona) para mejorar el estreñimiento 158.167.171.
DBS
El gran avance de la estimulación cerebral profunda como tratamiento para
la enfermedad de Parkinson se produjo en 1993 cuando nuevos conceptos de
los circuitos de los ganglios basales llevaron a la identificación del núcleo
subtalámico ( HIGO. 4) como un objetivo novedoso para DBS 172.
La estimulación cerebral profunda se basa en el hallazgo de que la
estimulación eléctrica de alta frecuencia (100-200 Hz) de objetivos
cerebrales específicos puede imitar el efecto de una lesión sin la
necesidad de destruir tejido cerebral e implica la implantación de un
electrodo en el tejido cerebral. Desde entonces, numerosos
VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17013 | 13
PR IMER

Los ensayos clínicos han confirmado la observación inicial sobre la
espectacular eficacia antiparkinsoniana de la estimulación cerebral
profunda del núcleo subtalámico, que ahora es una terapia establecida
basada en la evidencia para las fluctuaciones motoras y la discinesia en
pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. 153.
La mejoría inducida por la estimulación está relacionada con la respuesta
previa al tratamiento con l-DOPA, es decir, es poco probable que los
pacientes con síntomas motores que no responden al tratamiento
dopaminérgico respondan a la ECD. La única excepción a esta regla es el
temblor farmacorresistente en pacientes con una buena respuesta a la
l-DOPA, en quienes la DBS puede controlar con éxito el temblor. En general,
los candidatos ideales tienen enfermedad de Parkinson idiopática con una
excelente respuesta a la L-DOPA pero complicaciones motoras.
debido a un tratamiento médico a largo plazo 173. La demencia, la
psicosis aguda y la depresión mayor son criterios de exclusión. 173. Los
pacientes con enfermedad de Parkinson de inicio joven cumplen mejor
los criterios de inclusión para DBS y están sobrerrepresentados entre
el grupo operado. Aunque la edad avanzada no es un criterio de
exclusión absoluto para la cirugía, los eventos adversos quirúrgicos se
encuentran con mayor frecuencia en este grupo, los síntomas
resistentes a la l-DOPA son más frecuentes, la rehabilitación motora es
más lenta y la fragilidad puede limitar el grado de restitución funcional.
La estimulación cerebral profunda bilateral del núcleo subtalámico
reduce (es decir, mejora) las puntuaciones de UPDRS II (actividades de
la vida diaria) y UPDRS III (motor) en promedio en un 50-60% en
comparación con el estado inactivo médico preoperatorio.
Dopaminérgico diario total

Cuadro 2 | Tratamientos farmacológicos no dopaminérgicos en los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson *

Mecanismo de acción Ejemplos de Comentarios

Fluctuaciones motoras y parkinsonismo

AdenosinaA 2A antagonistas de los receptores
Mixedactivity that includes inhibitionof
sodium/calciumchannels andmonoamine
oxidase typeB (MAOB) activity
Tremor
Anticholinergics
Mixedantagonist: 5-HT 1A, 5-HT 2A, 5-HT 2B,
5-HT 2C, muscarinicM1, muscarinicM4,
histamineH1, α 1-adrenergic, α 2-adrenergic,
dopamineD2 anddopamineD4 receptors
l- DOPA-induced dyskinesia
N- methyl-d-aspartate receptor antagonists
Istradefylline, preladenant and tozadenant • Istradefylline is approved in Japan and is under
further evaluation inother countries
• Thedevelopment of preladenant has ceased
• Tozadenant is currently inphase III
Safinamide and zonisamide • Safinamide is approved inEurope and is under review
at theUS FDA
• Zonisamide is approved for use in Japan
Many available Oftenpoorly tolerated; newermore-selective
muscarinic antagonists areunder development
Clozapine Not approved for this indication; requires
haematological monitoring
Amantadina y dextrometorfano • La amantadina se utiliza en la clínica habitual;
formulación de liberación prolongada de amantadina tiene
finalizada con éxito la fase III
• Combinación de dextrometorfano / quinidina (AVP-923)
está en estudio (la quinidina es un inhibidor de CYP2D6)

Antagonista mixto: 5-HT 1A, 5-HT 2A, 5-HT 2B, Clozapina Un solo positivo, doble ciego, controlado con placebo
5-HT 2C, muscarínico M1, muscarínico M4, ensayo, no aprobado en esta indicación y requiere
histaminaH1, α 1-adrenérgico, α 2-adrenérgico, seguimiento hematológico
Receptores de dopamina D2 y dopamina D4

Receptor de glutamato metabotrópico 5
α 1-adrenérgico y 5-HT 1A agonista del receptor
Mavoglurant (AFQ056) y dipraglurant • El desarrollo de mavoglurant se detuvo después de un ensayo
(ADX48621) fallido de fase IIb.
• Dipraglurant está en fase II
Buspirona Clínicamente disponible como antidepresivo; Ensayo de fase III
pacientes hospitalizados con enfermedad de Parkson que tienen
La discinesia inducida por l-DOPA está en curso

Leviteracetam Se une a la glucoproteína 2A de la vesícula sináptica y Resultados mixtos en ensayos doble ciego controlados con placebo
reduce la liberación de neurotransmisores.

Combinado 5-HT 1A and5-HT 1B agonista del receptor Eltoprazina La fase II está en curso

Selectivo α Acetilcolina 7-nicotínica AQW051 La fase II está completa, pero los resultados no están disponibles.
agonista parcial del receptor

Trastornos de la marcha, caídas y congelación de la marcha.

Terapia procolinérgica (colinesterasa Donepezilo y rivastigmina; otro Variable, efectos de moho

inhibidores) agentes colinérgicos (por ejemplo, vareniclina,
anicotinicagonista) están en estudio

Inhibidor de la recaptación de noradrenalina Metilfenidato Efectos variables sobre la congelación de la marcha con dosis altas
(por ejemplo, 80 mg por día)

5-HT, 5-hidroxitriptófano. *Ver ÁRBITRO. 166.

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la dosis del fármaco se reduce después de la cirugía en un promedio
del 60%. Como consecuencia, las discinesias disminuyen en un 60-70%
y las fluctuaciones hipocinéticas se reducen notablemente con una
disminución del tiempo de inactividad diario en aproximadamente un
70%. 174. Varios ensayos controlados aleatorios han demostrado que la
ECD proporciona una mejor calidad de vida que el mejor tratamiento
médico en pacientes con fluctuaciones motoras clínicamente
relevantes y discinesia. 174.
El globo pallidus internus es un objetivo quirúrgico alternativo para
el tratamiento de las complicaciones motoras, pero no suele permitir la
reducción de la medicación. 175.
Los ensayos aleatorios que comparan los dos objetivos
han producido resultados contradictorios de beneficios
motores similares 176 o inferior a largo plazo en la función
motora y fluctuaciones motoras con cirugía en el globo
pálido interno versus el núcleo subtalámico 177.
La estimulación cerebral profunda es una terapia compleja que requiere
un alto nivel de experiencia interdisciplinaria en la correcta colocación
quirúrgica del electrodo, la programación postoperatoria y el ajuste de la
neuroestimulación y la farmacoterapia. 173. Los eventos adversos más
relevantes son hemorragias intracraneales y complicaciones del dispositivo
(como infecciones y extravío de cables, entre otros), que explican una
morbilidad permanente> 1-3%. La mortalidad de DBS es <0.5% 178. Por lo tanto,
el perfil beneficio-riesgo de la estimulación cerebral profunda se considera
generalmente favorable, en particular, con respecto a las grandes ganancias
en la calidad de vida en comparación con el mejor tratamiento médico
observado en los ensayos clínicos. Las secuelas psiquiátricas de la ECP (por
ejemplo, apatía, depresión, impulsividad o manía) no son infrecuentes y son
el resultado de una interacción compleja entre los síntomas psiquiátricos
relacionados con la enfermedad, el desequilibrio dopaminérgico debido a los
profundos cambios de medicación y los efectos inducidos por la estimulación
en circuitos límbicos de los ganglios basales 179. Ahora están disponibles
mejores dispositivos que permiten un control más preciso sobre la
distribución espacial de la corriente alrededor del electrodo, sistemas de
neuroestimulación de circuito cerrado que ajustan automáticamente los
parámetros basados en marcadores fisiológicos y sistemas expertos
asistidos por computadora para la planificación quirúrgica y la programación
postoperatoria, que podrían ayudar a reducir el procedimiento. Depende del
conocimiento experto y proporciona resultados más consistentes en todos
los centros. 180.
Tratamiento basado en ejercicio
La mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen que
hacer frente a discapacidades motoras residuales que afectan la
marcha y la movilidad, el control postural y el equilibrio, así como la
función del habla y la deglución, que a menudo responden mal a los
fármacos y en su mayoría no responden a la ECP. Además del uso
histórico, un número cada vez mayor de ensayos documentan los
efectos de varias estrategias basadas en el ejercicio en los resultados
motores clásicos (como la UPDRS), parámetros específicos (como la
velocidad de la marcha, el control del equilibrio, la congelación, los
músculos fuerza y habla) o medidas globales (por ejemplo, calidad de
vida) 153.181.182. Estos desarrollos van acompañados de nuevas pruebas de
investigación para los neuroplásticos y los posibles efectos
neuroprotectores de los enfoques que mejoran la actividad en
modelos experimentales. 183 y evidencia epidemiológica de la
modulación del riesgo de enfermedad de Parkinson por la actividad
física 184.185.
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Calidad de vida
Aunque los síntomas motores han estado en el primer plano de los enfoques
clínicos de la enfermedad de Parkinson, la introducción de medidas de
calidad de vida relacionadas con la salud informadas por el paciente condujo
al reconocimiento de que la multitud de características motoras y no motoras
de la enfermedad de Parkinson tiene un efecto más amplio. sobre la salud
general de los pacientes que solo el motor
discapacidad 121. Está claro que la calidad de vida se deteriora con
avance de la enfermedad y empeoramiento de la discapacidad motora 186,
pero en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados de manera óptima,
las características no motoras, en particular, los aspectos autonómicos,
cognitivos y psiquiátricos, son de mayor importancia para la calidad de vida
de los pacientes 187. Muchos síntomas no motores no se informan ni se
reconocen, y solo en los últimos años se han realizado ensayos de
tratamiento para enfermedades no motoras específicas.
los síntomas se han llevado a cabo 167.188. El más consistente
La característica no motora informada de la enfermedad de Parkinson
asociada con una calidad de vida deficiente es el estado de ánimo depresivo,
incluida la depresión subsindrómica. 170. La mayoría de los estudios han
excluido a los pacientes con demencia de los estudios de calidad de vida,
pero están surgiendo pruebas de que el deterioro cognitivo también
contribuye considerablemente a la calidad de vida de los pacientes incluso en
las primeras etapas. 189. La variedad de otros síntomas no motores que se
observan en la enfermedad de Parkinson, que incluyen estreñimiento,
urgencia urinaria, insomnio, fatiga, dolor, otras presentaciones
neuropsiquiátricas y disfunción sexual, contribuye a una menor puntuación
de calidad de vida, particularmente en la enfermedad avanzada, y son
potencialmente tratables. 190.
Ensayos clínicos sobre el efecto de los tratamientos en ambos
Los síntomas motores y no motores de la enfermedad de Parkinson
ahora incluyen con frecuencia medidas de calidad de vida. Se han
utilizado medidas de calidad de vida para combinar la evaluación de la
eficacia y la tolerabilidad de los tratamientos y comparar el efecto
general de los tratamientos en la calidad de vida general de los
pacientes, en lugar de solo en aspectos específicos de la enfermedad.
Ejemplos de tratamientos que han demostrado una mejora de la
calidad de vida en pacientes con enfermedad de Parkinson incluyen
medicamentos antiparkinsonianos, cirugía DBS 146, ejercicio 182, intervención
multidisciplinar 191 y tratamientos de síntomas no motores y
condiciones comórbidas. 188.
Bienestar del cuidador de un paciente con Parkinson
La enfermedad también se ve afectada por los desafíos de apoyar
una persona con impedimentos físicos y problemas de salud
mental. Los factores que contribuyen más importantes a la
carga del cuidador incluyen la demencia, las caídas y
sintomas 192, y la calidad de vida del paciente y el estado de ánimo están
estrechamente relacionados con la carga del cuidador 193. Actualmente, no se
validan intervenciones para mejorar la carga del cuidador, aunque se están
realizando varios ensayos.
panorama
Desafíos
Un desafío importante en la investigación sobre la enfermedad de Parkinson
es que los factores ambientales (por ejemplo, contaminantes) y del estilo de
vida (por ejemplo, dieta, ejercicio y tabaquismo) probablemente contribuyan
al riesgo de por vida, en parte al afectar el epigenoma en el sistema nervioso.
Estos factores son difíciles de medir con precisión en grandes cohortes
durante las décadas en las que tienen un papel. En segundo lugar, la
enfermedad de Parkinson es probablemente una enfermedad multifactorial.
Por tanto, tanto los mecanismos moleculares patogénicos aguas arriba como
algunos de sus
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PR IMER
Los efectos posteriores probablemente difieran entre los pacientes,
incluso si se comparten los resultados finales (agregación de
α-sinucleína y neurodegeneración nigral). En tercer lugar, la
sintomatología, el curso clínico y la neuropatología de la enfermedad
de Parkinson varían de un paciente a otro, lo que respalda la idea de
que varias formas de patogénesis molecular coexisten dentro de los
ámbitos de diagnóstico de la enfermedad. En cuarto lugar, es posible
que el desarrollo de la enfermedad requiera la activación simultánea
de más de una vía patogénica y que ciertos mecanismos de defensa
celular fallen de forma concomitante. Por último, superpuesto a la
compleja interacción entre múltiples factores desencadenantes y
defensas defectuosas, se encuentra el proceso de envejecimiento
celular normal. El mayor factor de riesgo de la enfermedad de
Parkinson es la edad avanzada y, posiblemente, la las mismas
perturbaciones moleculares que maneja con gracia una neurona joven
tienen consecuencias catastróficas en una contraparte envejecida.
Todo esto hace que el desarrollo y la prueba de supuestas
intervenciones modificadoras de la enfermedad en los ensayos clínicos
sean extremadamente complejos, y los riesgos de fallar la prueba de
los ensayos controlados son altos.
Factores predictivos
A pesar de estos desafíos, ahora también existe, por primera vez, una
posibilidad realista de definir poblaciones en riesgo o individuos en las
primeras etapas de la enfermedad de Parkinson. Sobre la base de varios
estudios prospectivos basados en la población, se han identificado varios
factores que están asociados con un mayor riesgo de desarrollar la
enfermedad de Parkinson. Estos incluyen aspectos de comportamiento
(como no fumar o no usar cafeína), cambios fisiológicos (como hiposmia,
estreñimiento o anomalías motoras sutiles) y, lo más importante de todo, la
presencia de RBD. Los biomarcadores genéticos, proteómicos,
metabolómicos y tisulares también se están caracterizando cada vez más, y la
neuroimagen podría tener un papel importante en el futuro a la hora de
proporcionar información sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad de
Parkinson. Los estudios de cohortes prospectivos actuales están tratando de
evaluar la sensibilidad, especificidad y valor predictivo de varios marcadores
de riesgo. Dichos datos serán cruciales para definir cohortes para futuros
estudios de modificación de enfermedades en poblaciones de riesgo. Los
criterios de investigación de MDS propuestos recientemente para la
enfermedad de Parkinson prodrómica ya se han probado retrospectivamente
en un estudio poblacional y son prometedores como un primer paso
operativo hacia futuros estudios preventivos. 145.
Biomarcadores
Los biomarcadores específicos y sensibles que se pueden utilizar para evaluar
el riesgo o la progresión de la enfermedad o que pueden mejorar el
diagnóstico temprano son una necesidad importante tanto en la
investigación como en la atención clínica de los pacientes con enfermedad de
Parkinson. Por ejemplo, se ha encontrado que el aumento de los niveles de
ácido úrico en plasma en el suero está asociado con un menor riesgo de
desarrollar la enfermedad de Parkinson; un metanálisis calculó una razón de tasasensayo abierto
0,80 para la enfermedad de Parkinson en personas con un aumento de
una desviación estándar en los niveles de ácido úrico 194. Otro estudio
reciente utilizó datos de seis cohortes independientes de pacientes con
enfermedad de Parkinson y controles sanos para desarrollar un
modelo de clasificación a partir de 30 factores de riesgo genéticos,
antecedentes familiares, función olfativa, sexo y edad, y encontró una
excelente separación entre los dos grupos de diagnóstico. 195.
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Las alteraciones de la microbiota intestinal se han producido sólo recientemente.
se trasladó al foco de la investigación de la enfermedad de Parkinson, con
varios estudios que muestran diferencias en la composición de la microbiota
intestinal en pacientes con enfermedad de Parkinson en comparación con los
controles 196 ( ver Información complementaria S2 (mesa)). La aplicación de
técnicas 'ómicas'
- como la proteómica, la metabolómica y la transcriptómica - son
herramientas poderosas que son capaces de realizar análisis masivos
para identificar pequeños cambios en los perfiles de proteínas,
metabolitos o ARN en fluidos o incluso tejidos de individuos sanos y
enfermos, y se han comenzado a utilizar en la enfermedad de
Parkinson 197. La reciente iniciación de grandes consorcios de múltiples
sitios para el desarrollo de biomarcadores en la enfermedad de
Parkinson es prometedora para el descubrimiento de nuevos
biomarcadores potentes. 136.
Además, estudios recientes han intentado detectar
Patología relacionada con la α-sinucleína en el sistema nervioso
autónomo mediante biopsias cutáneas en punch, biopsias de las
glándulas salivales y biopsias gastrointestinales con
el objetivo final de definir marcadores de diagnóstico para las primeras
etapas de la enfermedad de Parkinson 66. Dos estudios encontraron una
mayor agregación de α-sinucleína y pérdida de fibra en
Fibras sudomotoras y pilomotoras autónomas en biopsias
cutáneas en punch, y estas características separaron a los
pacientes con enfermedad de Parkinson de los controles con una
alta precisión diagnóstica. 198.199. Curiosamente, los estudios
también han encontrado inmunotinción para α-sinucleína
fosforilada en biopsias de glándulas colónicas y submandibulares
en individuos con RBD idiopático, lo que sugiere que este
marcador podría usarse para detectar la enfermedad de
Parkinson prodrómica (ver más abajo) 200,201.
Terapias experimentales
Dos técnicas altamente experimentales que se centran en lograr la
reparación cerebral estructural o neuroquímica en la enfermedad de
Parkinson han generado un gran interés durante las últimas décadas: la
terapia génica y el trasplante celular. Aunque el progreso hacia una
traducción clínica exitosa no ha sido rápido en ninguno de los casos, ambos
siguen siendo enfoques conceptualmente importantes que, si tienen éxito,
pueden tener un gran impacto clínico. Además, los avances recientes en
nuestra comprensión de la patogénesis molecular de la enfermedad de
Parkinson han revelado nuevos objetivos terapéuticos para las terapias
farmacológicas que modifican la enfermedad.
Terapia de genes. Las estrategias de dos dominios para la terapia génica en
la enfermedad de Parkinson son expresiones mediadas por vectores virales.
sión de factores de crecimiento o enzimas sintetizadoras de
neurotransmisores. Una gran cantidad de evidencia experimental
sugiere que los miembros de la familia del factor neurotrófico
derivado de la línea de células gliales (GDNF) protegen las
neuronas dopaminérgicas nigrales de la muerte y promueven la
regeneración de sus axones después del daño. 202. Un pequeño
agrupadas de con inyecciones de GDNF en el putamen en
pacientes con enfermedad de Parkinson generó optimismo al
sugerir que GDNF podría reducir los síntomas. 203, pero un ensayo
más grande controlado con placebo con inyecciones de dosis más
pequeñas de GDNF no logró mostrar un beneficio clínico 204. Este
resultado decepcionante del ensayo controlado de GDNF no
disuadió a la empresa Ceregene de probar la terapia génica que
inducía la expresión de neurturina, una sustancia menos potente.
www.nature.com/nrdp

miembro de la familia GDNF de factores de crecimiento que ha
demostrado eficacia en modelos animales 205. En una serie de
ensayos dirigidos al putamen o tanto al putamen como a la
sustancia negra, se encontró que la expresión de neurturina
mediada por el virus adenoasociado (AAV) era segura, pero
nuevamente ninguno de los enfoques resistió la prueba de los
ensayos clínicos aleatorios. 206.207. Los hallazgos post-mortem
sugirieron que la neurturina solo se expresó en relativamente
pocas células que rodean los tractos de inyección, lo que limita su
potencial neurorestaurador, y se ha sugerido que se dirige a las
etapas más tempranas de la enfermedad de Parkinson, cuando
más axones nigroestriatales aún permanecen funcionales. 206.207.
Una prueba de seguridad en curso (se prevé que se complete en
2018) está probando los efectos de la expresión de GDNF mediada por AAV
en la enfermedad de Parkinson, y con una tecnología de vectores mejorada y
una mejor comprensión de los efectos de los factores de crecimiento, es
probable que haya intentos adicionales de inducir la restauración neurológica
en el futuro.
También se están llevando a cabo ensayos clínicos que
utilizan la expresión mediada por vectores virales de enzimas
clave en la vía de síntesis de la dopamina. Así, en diferentes
estudios se han inyectado en el estriado vectores lentivirales y
AAV que expresan tirosina hidroxilasa con cofactores y AADC, con
informes iniciales de seguridad ya publicados. 208.209.
La estrategia consiste en modificar genéticamente las células del
cuerpo estriado para que puedan producir y liberar dopamina
localmente, ya sea a partir de tirosina o de l-DOPA o dopamina
administrada de forma periférica. Los estudios en animales han
demostrado que este enfoque es factible y que podría no solo
proporcionar alivio de los síntomas motores dependientes de la
dopamina, sino que al proporcionar una estimulación constante del
receptor de dopamina, también podría reducir el riesgo de que se
desarrollen fluctuaciones motoras más adelante. 210.211. Otro enfoque se
ha centrado en el núcleo subtalámico con administración de glutamato
descarboxilasa mediada por el vector AAV2 para inducir la inhibición
GABAérgica de la activación del núcleo subtalámico, con resultados
prometedores de un ensayo de fase II controlado con cirugía simulada. 212. La investigación actual se centra en resolver problemas relacionados
Trasplante de células fetales. En la década de 1990, el
trasplante de células se consideró un enfoque prometedor para
la reparación del cerebro en la enfermedad de Parkinson. Los
ensayos de etiqueta abierta sugirieron que las neuronas
dopaminérgicas inmaduras obtenidas de embriones o fetos
abortados no solo podrían restaurar la transmisión y la
conectividad de la dopamina estriatal (como lo demuestra en vivo PETpara la Investigación con Células Madre. 225.
y hallazgos morfológicos en la autopsia) pero también podría
reducir los síntomas motores 213.214. Sin embargo, la publicación de
dos ensayos doble ciego controlados con placebo patrocinados
por los NIH de EE. UU. En 2001 y 2003 paralizó los programas
clínicos. 215.216. No solo no hubo evidencia de beneficio clínico en
estos ensayos, sino que también se informó que algunos
pacientes desarrollaron discinesias incontrolables inducidas por
el injerto 215,216, que también se confirmó en un análisis
retrospectivo de pacientes en los ensayos abiertos 217.
Aunque los ensayos clínicos se detuvieron, la investigación de laboratorio
sobre los mecanismos subyacentes a estos efectos adversos comenzó al
mismo tiempo que nació la era moderna de la investigación en terapias con
células madre regenerativas. Sobre la base de experimentos con animales y
observaciones clínicas, hoy en día se cree que las discinesias inducidas por
injertos
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es poco probable que se desarrollen si se minimiza el número de
neuronas serotoninérgicas incluidas en el tejido del injerto
disecado 218 y si los pacientes seleccionados aún no presentan
discinesias inducidas por l-DOPA antes de la cirugía 219.
En 2008, surgieron preocupaciones sobre el futuro del enfoque
del trasplante de células cuando se informó que la patología de
Lewy aparece dentro de las neuronas injertadas más de 10 años
después de la cirugía. En la actualidad, el consenso es que existen
signos progresivos de degeneración (pérdida de transportadores
de dopamina y tirosina hidroxilasa, así como aparición de
patología de Lewy) en neuronas injertadas 220, pero que se necesita
más de una década antes de que estos cambios patológicos
puedan afectar la función de los trasplantes. En el entorno de
etiqueta abierta, se demostró evidencia cuantitativa de los
efectos beneficiosos del injerto en al menos dos pacientes hasta
15-18 años después de la cirugía. 221.
En 2015, un estudio abierto con dopaminérgico fetal
implantes de neuronas fue iniciado por la Unión Europea-
equipo financiado TRANSEURO; este grupo planea haber operado
a 20 pacientes, todos en una etapa relativamente temprana de la
enfermedad, antes de finales de 2017 ( REFS 222,223). Este ensayo
ayudará a aclarar si se pueden evitar las discinesias inducidas por
injertos y también ayudará a sentar las bases para ensayos
futuros que utilicen neuronas derivadas de células madre como
fuente de neuronas dopaminérgicas trasplantables.
Células madre como tejido donante. Durante los últimos 10 a 15
años, la terapia experimental con células madre en modelos animales
de la enfermedad de Parkinson se ha desarrollado de manera
espectacular 222. Hoy en día, es posible generar neuronas
dopaminérgicas con características del mesencéfalo a partir de dos
formas de células madre pluripotentes humanas: células madre
embrionarias humanas y células madre pluripotentes inducidas por
humanos. 222. Estudios recientes han demostrado que sobreviven a los
injertos en animales, desarrollan axones que inervan el cerebro y
apoyan la recuperación funcional de los déficits inducidos por lesiones. 222.
para aumentar la producción de células, garantizar la seguridad y
satisfacer las crecientes demandas regulatorias que
se colocan en productos biológicos 222. Aunque varias entidades
comerciales ya anuncian diferentes tipos de terapias con células
madre para la enfermedad de Parkinson, la justificación científica
subyacente para utilizar el tipo de célula propuesto no suele ser
sólida. 224. El desarrollo de ensayos basados en células madre
debe seguir las pautas establecidas por la Sociedad Internacional
Se puede esperar que los ensayos clínicos de trasplante de células en
la enfermedad de Parkinson que utilizan productos derivados de
células madre, que están bien validados científicamente, comiencen de
2 a 3 años a partir de ahora. El avance en esta área se ve estimulado
por la existencia de un consorcio internacional de científicos
denominado G-Force-PD, que se dedica a la traducción clínica de la
terapia con células madre en la enfermedad de Parkinson y realiza
reuniones periódicas en las que se comparten avances técnicos y
protocolos. 222.
Nuevos objetivos para la modificación de enfermedades. La
creciente evidencia de oligomerización y agregación fibrilar de
especies patológicas de α-sinucleína y su posible transmisión de
célula a célula como un evento clave en la patogénesis molecular
de la enfermedad de Parkinson se ha movido
VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17013 | 17
PR IMER

la multimerización y el manejo extracelular e intracelular de esta Otros enfoques de direccionamiento de α-sinucleína se centran en

proteína en el foco como dianas para terapias novedosas.
Actualmente se encuentran en desarrollo clínico activo dos
enfoques inmunológicos. Primero, la inmunización activa con una
nueva vacuna que contiene péptidos cortos que son homólogos a
la α-sinucleína conjugada con un portador (AFFITOPE, AFFiRiS)
indujo la formación de anticuerpos dirigidos específicamente
contra el extremo carboxi de la α-sinucleína humana, aclarada α
-Agregados de sinucleína y neuropatología reducida en un
modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Parkinson 226. Un
ensayo de seguridad de fase I / II en 28 personas con
enfermedad de Parkinson también proporcionó evidencia de la
formación de anticuerpos de inducción contra la α-sinucleína sin
preocupaciones de seguridad, así como la eficacia inmunológica
de las vacunas de refuerzo hasta 3 años después de la
inmunización inicial. 227. Actualmente se está llevando a cabo un
ensayo de fase II controlado con placebo de AFF03, una segunda
vacuna con tecnología AFFITOPE contra la α-sinucleína.
Un segundo enfoque es la inmunización pasiva mediante
anticuerpos monoclonales contra la α-sinucleína y, hasta la fecha,
tres compuestos candidatos han alcanzado las primeras fases de
desarrollo clínico. 228. Tras la publicación reciente de un primer
estudio de fase I controlado con placebo en humanos de uno de
estos compuestos (PRX002) 229, Es casi seguro que este campo
también ganará impulso durante los próximos 5 años en la
enfermedad de Parkinson.
sitios extracelulares de unión a α-sinucleína, inhibidores de la
agregación de α-sinucleína o potenciadores del aclaramiento de
α-sinucleína a través del LAS 135.230, pero aún no han progresado
hacia el desarrollo clínico. Sin embargo, otros enfoques
experimentales persiguen diferentes objetivos, incluido el
agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón
(exenatida) 231, el precursor de urato (inosina) 232, el acompañante de
GBA (ambroxol) 233 o el antagonista del canal de calcio (isradipina) 234,
y algunos de estos se están probando actualmente en ensayos
clínicos en la enfermedad de Parkinson.
Ensayos clínicos
Hasta la fecha, todos los ensayos clínicos de modificación de la
enfermedad en la enfermedad de Parkinson se han realizado en
individuos con enfermedad temprana según se define por la presencia
de características motoras clásicas, y ninguno ha logrado mostrar
efectos positivos inequívocos. Estudiando intervenciones en
la fase prodrómica o preclínica de la enfermedad debería ofrecer
una mayor promesa de éxito, asumiendo una patología menos
avanzada y un mayor potencial para intervenir en puntos
cruciales de la patogénesis molecular. Estos podrían tener una
mayor probabilidad de éxito si se puede demostrar que los
pacientes que son reclutados en ensayos clínicos comparten
alguna forma de biomarcador que se relacione con el mecanismo
patogénico terapéuticamente dirigido.

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Agradecimientos
Los autores agradecen a U. Zijerveld por brindar apoyo
administrativo.
Contribuciones de autor
Introducción (WP); Epidemiología (CMT); Mecanismos /
fisiopatología (GMH, PB y JV); Diagnóstico, cribado y prevención
(KS y A.-ES); Gestión (WP, AEL y JV); Calidad de vida (AES);
Outlook (todos); Descripción general de Primer (WP).
Conflicto de intereses
WP informa los honorarios personales de AbbVie, Allergan, AstraZeneca,
BIAL, Boehr inger - Inge lhe im, Boston Sc i ent ific, GlaxoSmithKline, Ipsen,
Lundbeck, Medtronic, MSD, Merck-Serono, Merz Pharmaceuticals,
consultoría y conferencias en relación con programas de desarrollo de
fármacos clínicos para la enfermedad de Parkinson) y regalías de publicación
de Thieme, Wiley-Blackwell, Oxford University Press y Cambridge University
Press. KS informa los honorarios personales de Boehringer-Ingelheim, UCB,
Lundbeck, AbbVie, Roche, Teva y AOP Orphan Pharmaceuticals AG. CMT ha
recibido una compensación por servir en los Comités de Monitoreo de Datos
de Biotie Therapeutics, Voyager Therapeutics e Intec Pharma y honorarios
personales por servicios de consultoría de Ultragenyx Pharmaceuticals,
Neurocrine Biosciences, Cynapsus, Terapéutica, Sage Bionetworks y Adamas.
GMH ha recibido una compensación por servir en los comités de monitoreo
de datos de Biotie Therapeutics, Voyager Therapeutics e Intec Pharma, y
honorarios personales de la Academia Estadounidense de Neurología,
Bionomía y Lundbeck. PB ha recibido apoyo comercial como consultor de
Renovo Neural, Roche, Teva, Lundbeck, AbbVie, Neuroderm, Versant
Ventures / Apollo e IOS Press Partners. JV informa los honorarios personales
de Boston Scientific, Medtronic, Bial, Allergan, Zambon (honorarios de
consultoría y conferencias en relación con los programas de desarrollo
terapéutico clínico para la enfermedad de Parkinson) y subvenciones de
Boston Scientific y Medtronic. A.-ES informa subvenciones de Parkinson del
Reino Unido, GE Healthcare, International Parkinson and Movement Disorder
Society, acciones de AstraZeneca y honorarios personales de Grunenthal,
Medtronic y Oxford University Press. AEL informa los honorarios personales
de AbbVie, Acorda, Avanir Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Cipla,
Intekrin, Sun Pharma, Medichem, Medtronic, Teva, UCB y Merck, y los
derechos de publicación de Saunders, Wiley-Blackwell, Johns Hopkins Press y
Cambridge University Press .
Cómo citar este artículo
Poewe, W. et al. Enfermedad de Parkinson. Nat. Rev. Dis. Imprimaciones 3,
17013 (2017).
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