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PARTE UNO

Principios básicos de
Genética humana
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1
Estructura y función del ADN

INTRODUCCIÓN
Es probable que los historiadores de la ciencia biológica recuerden el siglo XX por el descubrimiento de la
estructura del ADN y los mecanismos por los cuales la información codificada en el ADN se traduce en la
secuencia de aminoácidos de las proteínas. Aunque la historia de la genética humana moderna comienza
unos 50 años antes de que se aclarara la estructura del ADN, comenzaremos nuestra exploración aquí. Lo
hacemos porque todo lo que sabemos sobre la herencia debe considerarse ahora a la luz de los
mecanismos moleculares subyacentes. Veremos aquí cómo la estructura del ADN prepara el escenario
tanto para su replicación como para su capacidad para dirigir la síntesis de proteínas. También veremos
que la función del sistema está estrictamente regulada y cómo las variaciones en la estructura del ADN
pueden alterar la función. La historia de la genética humana no comenzó con la biología molecular, y no
terminará ahí, ya que ahora se está integrando el conocimiento para explicar el comportamiento de
sistemas biológicos complejos. La biología molecular, sin embargo, sigue siendo un motor clave del
progreso en la comprensión biológica, por lo que es apropiado que comencemos nuestro viaje aquí.

PUNTOS CLAVE

• El ADN consta de una estructura de fosfato de azúcar de doble hélice con las dos hebras
unidas por enlaces de hidrógeno entre las bases de adenina y timina o citosina y guanina.

• La replicación del ADN implica el desenrollamiento local de la doble hélice y la copia de una nueva hebra de
la secuencia de bases de cada hebra parental. La replicación procede bidireccionalmente desde múltiples
sitios de inicio en el genoma.
• El ADN se compleja con proteínas para formar una fibra de cromatina altamente compactada en el
núcleo.
• La información genética se copia del ADN al ARN mensajero en un proceso altamente
regulado que implica la activación o represión de genes individuales. Las moléculas de
ARNm se procesan extensamente en el núcleo, incluida la eliminación de intrones y el
empalme de exones, antes de exportar al citoplasma para su traducción en proteína.
• La secuencia de bases del ARNm se lee en codones triplete para dirigir el ensamblaje de
aminoácidos en proteínas en los ribosomas.
• Algunos genes son reprimidos permanentemente por metilación de algunas bases de citosina. Estos
incluyen la mayoría de los genes en uno de los dos cromosomas X en las células de las mujeres y una de
las dos copias de los genes que se dice que están impresos.

ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO

Mendel describió la herencia dominante y recesiva antes de que se introdujera el concepto de "gen" y mucho antes
de que se conociera la base química de la herencia. Los biólogos celulares de finales del siglo XIX y principios del XX
habían establecido el núcleo celular como la ubicación probable del material genético, y se sabía desde hace
mucho tiempo que el ADN era un componente químico importante. A medida que se llegó a comprender la
química del ADN, durante mucho tiempo se consideró que era una molécula demasiado simple, que constaba de
solo cuatro bloques de construcción químicos, las basesadenina, guanina,
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 3

Métodos 1.1
Herencia mendeliana en el hombre

El Dr. Victor McKusick y sus colegas de la Escuela de Medicina Johns Hopkins comenzaron a catalogar genes y
rasgos genéticos humanos en la década de 1960. La primera edición del catálogoHerencia mendeliana en el
hombre se publicó en 1969. Han aparecido varias ediciones impresas posteriores, y ahora el Centro Nacional de
Información Biotecnológica (NCBI) mantiene el catálogo en Internet como Herencia mendeliana en línea en el
hombre (OMIM). La URL es: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
OMIM es reconocida como la fuente autorizada de información sobre genes humanos y rasgos genéticos. El catálogo se
puede buscar por gen, fenotipo, locus genético y muchas otras características. El catálogo proporciona una sinopsis del gen
o rasgo, incluido un resumen de las características clínicas asociadas con las mutaciones. Hay enlaces a otras bases de datos
que brindan acceso a secuencias de genes y aminoácidos, mutaciones, etc. Cada entrada tiene un número único de seis
dígitos, el número MIM. Los rasgos autosómicos dominantes tienen entradas que comienzan con 1, rasgos recesivos con 2,
ligados al X con 3 y mitocondriales con 5. Los genes específicos tienen números MIM que comienzan con 6.

A lo largo de este libro, los genes o rasgos genéticos se anotarán con su número MIM correspondiente para
recordar al lector que hay más información disponible en OMIM y para facilitar el acceso a la entrada.

timina, y citosina junto con el azúcar y el fosfato, para explicar la complejidad de la transmisión
genética. El mérito del reconocimiento del papel del ADN en la herencia se debe a los experimentos
emblemáticos de Avery.et al., quien demostró que un fenotipo de colonias lisas o rugosas de la
bacteria Neumococo podría transmitirse de una célula a otra a través del ADN únicamente. La
elucidación de la estructura del ADN por Watson y Crick en 1953 abrió la puerta a la comprensión de
los mecanismos por los cuales esta molécula funciona como agente de la herencia (Método 1.1).

Estructura del ADN

El ADN consta de un par de hebras de una columna vertebral de azúcar-fosfato unidas a un conjunto de
?
pirimidina y purina bases (Figura 1.1). El azucar esdesoxirribosa - a la ribosa le falta un átomo de oxígeno en ¿Cuál es la estructura del ADN?
su 2′ posición. Cada hebra de ADN consta de moléculas de desoxirribosa alternadas conectadas por enlaces
fosfodiéster de los 5′ posición de una desoxirribosa a la 3′ posición de la siguiente.

NUEVA HAMPSHIRE2 O norte

O H2norte norte

NUEVA HAMPSHIRE

norte HN NUEVA HAMPSHIRE norte

NUEVA HAMPSHIRE

HN norte
HN norte

O H2norte O
Timina Adenina
Citosina Guanina

Figura 1.1 • Estructura de doble hélice del

ADN (centro). Las hélices de azúcar-fosfato
se mantienen unidas por enlaces de
hidrógeno entre las bases de adenina y
timina, o las bases de guanina y citosina.
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4 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN
? Replicación de ADN
¿Cómo se replican las moléculas de ADN?
Métodos 1.2
Aislamiento de ADN
El ADN, o en algunos casos el ARN, es el punto de partida para la mayoría de los experimentos destinados al estudio de la
estructura o función de los genes. El ADN se puede aislar de cualquier célula que contenga un núcleo. El tejido más comúnmente
utilizado para el aislamiento del ADN humano es la sangre periférica, donde los glóbulos blancos proporcionan una fuente de células
nucleadas fácilmente accesible. Otros tejidos comúnmente usados incluyen fibroblastos cutáneos cultivados, células epiteliales
raspadas del revestimiento interno de la mejilla y células fetales obtenidas por amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas. Los
linfocitos de sangre periférica se pueden transformar con el virus de Epstein-Barr en líneas celulares inmortalizadas, proporcionando
acceso permanente a las células en crecimiento de un individuo.
El ADN nuclear forma un complejo con proteínas, que deben eliminarse para poder analizar el ADN. Para algunos
experimentos, es necesario obtener ADN altamente purificado, lo que implica la digestión o eliminación de las proteínas. En
otros casos, son suficientes preparaciones relativamente crudas. Este es el caso, por ejemplo, del ADN aislado de los
raspados de las mejillas. La pequeña cantidad de ADN aislada de esta fuente generalmente se libera de las células con un
esfuerzo mínimo para eliminar las proteínas. Esta preparación es adecuada para un análisis limitado de secuencias de genes
específicas. Pueden obtenerse preparaciones de ADN crudo a partir de muestras biológicas muy diminutas, como gotas de
sangre seca, células de la piel o muestras de cabello aisladas de la escena del crimen para análisis forense.
El aislamiento de ARN implica la purificación de ácido nucleico del núcleo y / o del citoplasma. Este ARN se puede utilizar para
estudiar los patrones de expresión génica en un tejido en particular. El ARN tiende a ser menos estable que el ADN, lo que requiere un
cuidado especial durante el aislamiento para evitar su degradación.
Las hebras están unidas por enlaces de hidrógeno entre las bases de adenina y timina y entre las
bases de guanina y citosina. Juntas, estas hebras forman una doble hélice. Las dos hebras corren en
direcciones opuestas (antiparalelas), de modo que una se extiende 5′ a 3′ mientras el otro va 3′ hasta
5′.
La característica clave del ADN, en la que reside su capacidad para codificar información, está en la
secuencia de las cuatro bases (Métodos 1.2). El número de bases de adenina (A) siempre es igual al número
de timinas (T), y el número de citosinas (C) siempre es igual al número de guaninas (G). Esto se debe a que A
en una hebra siempre se empareja con T en la otra, y C en una hebra siempre se empareja con G. El
emparejamiento es no covalente, debido a los enlaces de hidrógeno entre bases complementarias. Los
pares de bases G-C forman tres enlaces de hidrógeno, mientras que los pares A-T forman dos, lo que hace
que los pares G-C sean un poco más estables termodinámicamente. Debido a que los pares siempre
incluyen una base de purina (A o G) y una base de pirimidina (C o T), la distancia a través de la hélice
permanece constante.
La complementariedad de A con T y G con C proporciona la base para la replicación del ADN, un punto que
fue reconocido por Watson y Crick en su artículo que describe la estructura del ADN. La replicación del ADN
procede mediante un desenrollamiento localizado de la doble hélice, y cada hebra sirve como molde para la
replicación de una nueva hebra hermana (Figura 1.2). Dondequiera que se encuentre una base G en una
hebra, se colocará una C en la hebra en crecimiento; dondequiera que se encuentre una T, se colocará una
A, etc. Las bases se colocan en la hebra recién sintetizada mediante enlaces de hidrógeno, y se forman
nuevos enlaces fosfodiéster en la hebra en crecimiento por acción de la enzimaADN polimerasa. Esto se
conoce como replicación semiconservativa, porque las dobles hélices de ADN recién sintetizadas son
moléculas híbridas que constan de una hebra parental y una nueva hebra "hija". El desenrollado de la doble
hélice se logra mediante otro sistema enzimático, llamadohelicasa.
La replicación del ADN requiere el crecimiento de una hebra a partir de una secuencia de "cebador"
preexistente. Las secuencias de los cebadores se proporcionan mediante un proceso de transcripción, en el que se
sintetiza una pequeña molécula de ARN a partir de la plantilla de ADN. Nos centraremos en la transcripción en la
siguiente sección cuando veamos los medios por los cuales se utiliza la información genética para sintetizar
proteínas. El ARN es un ácido nucleico monocatenario, similar al ADN, excepto que las moléculas de azúcar son
ribosa en lugar de desoxirribosa, y el uracilo sustituye a la timina (y se empareja con la adenina). Estos cebadores
cortos de ARN son extendidos por la ADN polimerasa (Figura 1.3). El ADN se sintetiza en un 5′ (fosfato expuesto en
5′ carbono de la molécula de ribosa) a 3′ (hidroxilo expuesto en el 3′ carbono) dirección.
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 5

Figura 1.2 • La replicación del ADN implica

el desenrollamiento local de la doble hélice
y la copia de dos hebras hijas de las hebras
parentales originales.

Estructura de una bifurcación de replicación

ADN ligasa

ADN polimerasa α
Subunidad de ADN primasa
ARN antiguo
cebador Nuevo cebador de ARN

ADN monocatenario
Fragmento de Okazaki proteína de unión
5′ Figura 1.3 • La replicación del ADN avanza en 5
Plantilla de hebra rezagada 3′ ′ a 3′ dirección. Esto ocurre por la adición
directa de bases a una cadena de ADN en
Helicasa de ADN 5′
crecimiento en una dirección (abajo). En la otra
ADN de los padres dirección, la replicación comienza con la
3′ creación de cebadores de ARN cortos. Se
Plantilla de hebra líder agregan bases de ADN a los cebadores y se
ligan entre sí segmentos cortos, llamados
fragmentos de Okazaki. El ADN en la horquilla
ADN polimerasa δ
de replicación se desenrolla mediante una
enzima helicasa. De Pritchard & Korf (2003)
Medical Genetics at a Glance. Blackwell
Publishing, Oxford.

Para una hebra, conocida como filamento principal, esto se puede lograr de forma continua a medida que
el ADN se desenrolla. La otra hebra, llamadahebra rezagada, se replica en segmentos cortos, llamados
Fragmentos de Okazaki, que luego se ligan enzimáticamente mediante ADN ligasa. Dos polimerasas
distintas, δ (cadena principal) y α (cadena retrasada) replican el ADN. Los cebadores cortos de ARN se
eliminan finalmente y se reemplazan con ADN para completar el proceso de replicación.
El genoma humano consta de más de 3 mil millones de pares de bases de ADN empaquetados en 23 pares de
cromosomas. Cada cromosoma consta de una única molécula de ADN continua, que abarca decenas a cientos de
millones de pares de bases. Si el ADN de cada cromosoma se replicara de manera lineal de un extremo a otro, el
proceso continuaría interminablemente, ciertamente demasiado tiempo para mantener las tasas de división celular
que deben ocurrir. De hecho, todo el genoma se puede replicar en cuestión de horas porque la replicación ocurre
simultáneamente en múltiples sitios a lo largo de un cromosoma. Estos orígenes de replicación son estructuras en
forma de burbujas a partir de las cuales la replicación del ADN procede bidireccionalmente hasta que se alcanza
una burbuja adyacente (Figura 1.4).
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6 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Replicación del ADN humano

Orígenes de la replicación

5′ 3′

3′ 5′
ADN de los padres

Burbujas de replicación Horquillas de replicación

Fragmentos de Okazaki

5′ 3′

3′ 5′
Figura 1.4 • La replicación del ADN procede 5′ 3′
bidireccionalmente desde múltiples sitios
de inicio. De Pritchard & Korf (2003)
Medical Genetics at a Glance. Blackwell 3′ 5′
Publishing, Oxford. Hebras hijas de ADN

Extienda la hebra parental usando la

plantilla de ARN en la telomerasa

Hebra parental GGGTTAGGGTTAGGGTTA - 3′

Hebra rezagada CCCAAT - 5′ AUCCCAAU

telomerasa

Hebra rezagada completa con

ADN polimerasa

Figura 1.5 • La enzima telomerasa agrega una Hebra parental GGGTTAGGGTTAGGGTTA GGGTTA - 3′
secuencia terminal a los extremos de los
Hebra rezagada CCCAAT - 5′ TCCCAATCCC - 5′
cromosomas.

Un caso especial en la replicación del ADN es la replicación de los extremos de los cromosomas. La
eliminación del cebador de ARN terminal de la hebra rezagada al final de un cromosoma daría como
resultado un acortamiento del extremo, ya que no hay cebador corriente arriba para la ADN polimerasa
que reemplace al cebador de ARN corto. Este problema se evita mediante la acción de una enzima llamada
telomerasa que utiliza una plantilla de ARN intrínseca a la enzima para agregar un tramo de ADN en los 3′
extremo de la hebra rezagada (Figura 1.5). La secuencia de ADN del telómero está determinada por la
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 7

INSTANTÁNEA CLÍNICA 1.1

- Disqueratosis congénita
Eddy es un niño de 4 años que lo trajeron sus padres a causa de una tos recurrente. Ha tenido dos episodios de neumonía, que fueron
tratados con antibióticos, durante los últimos 2 meses. Ahora está enfermo de nuevo, no ha dejado de toser desde el último episodio de
neumonía. Sus padres también han notado que le ha faltado energía durante las últimas semanas. Su examen muestra fiebre de 39 ° C y
respiración rápida con tos frecuente. Sus ruidos respiratorios son anormales en el lado derecho de su pecho. También tiene piel
hiperqueratósica con hiperpigmentación veteada. Las uñas de los dedos de las manos y los pies son delgadas y rotas en las puntas y su
cabello es escaso. Un hemograma muestra anemia y una cantidad reducida de glóbulos blancos. Se obtiene un aspirado de médula ósea
que muestra una disminución generalizada en todos los linajes celulares.

La disqueratosis congénita consiste en hiperpigmentación reticulada de la piel, cabello y uñas distróficos e insuficiencia medular generalizada (figura 1.6). Suele
presentarse en la infancia, a menudo con signos de pancitopenia. Se observa una mayor tasa de rotura cromosómica espontánea en los linfocitos de sangre
periférica. La disqueratosis congénita puede heredarse como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X (MIM 305000), autosómico dominante (MIM 127550) o
autosómico recesivo (MIM 224230). La forma ligada al cromosoma X se debe a una mutación en un gen que codifica la proteína disquerina (MIM 300126). La
disquerina participa en la síntesis de ARN ribosómico y también interactúa con la telomerasa. La forma autosómica dominante se debe a una mutación en el
gen.hTERC (MIM 602322). hTERC codifica el componente de ARN de la telomerasa. Aún no se conoce el gen que codifica la forma autosómica recesiva. La forma
recesiva ligada al cromosoma X es más grave y de inicio más temprano que la forma dominante. Ambas formas están asociadas con un funcionamiento
defectuoso de los telómeros, lo que conduce a un acortamiento de los telómeros. Esto probablemente conduce a la muerte celular prematura y también explica
la rotura espontánea de los cromosomas. El fenotipo de la forma ligada a X también puede deberse, en parte, al procesamiento defectuoso del ARNr.

Figura 1.6 • Cambios en la piel de un individuo con disqueratosis

congénita. [Reproducido con permiso de T. Burns, S. Breathnach, N. Cox
y C. Griffiths, eds, 7th edn, Rook's Textbook of Dermatology, Blackwell
Publishing, Oxford.]

Secuencia de ARN en la enzima; para los humanos, la secuencia es GGGTTA. Cada extremo cromosómico tiene una
repetición en tándem de miles de copias de la secuencia de telómeros que se replica durante el desarrollo
temprano. Las células somáticas pueden replicarse sin actividad de telomerasa, lo que resulta en un acortamiento
gradual de los extremos de los cromosomas con sucesivas rondas de replicación. Este puede ser uno de los
factores que limita la cantidad de veces que una célula puede dividirse antes de morir, un fenómeno conocido
comola senescenciaInstantánea clínica 1.1).

Cromatina ?
El ADN dentro de cada núcleo celular debe estar altamente compactado para acomodar todo el genoma en ¿Cómo se empaqueta el ADN en el núcleo
un espacio muy pequeño. El enorme tramo de ADN que compone cada cromosoma es en realidad una celular?
estructura muy organizada (Figura 1.7). La doble hélice de ADN mide aproximadamente
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8 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

2 millas náuticas

11 millas náuticas

Figura 1.7 • Niveles de organización de la

cromatina. La doble hélice de ADN tiene un
ancho de aproximadamente 2 nm. La unidad
fundamental de la cromatina es el nucleosoma,
que consta de 146 pares de bases de ADN
30 nm
enrolladas alrededor de un núcleo que consta
de dos copias de cada una de las cuatro
proteínas histonas (H2A, H2B, H3 y H4). Estos
están dispuestos como cuentas en una cuerda.
El diámetro de un nucleosoma es de 11 nm.
Los nucleosomas, a su vez, se enrollan en una H2A-H2B-H3-H4
estructura que mide 30 nm. Este se enrolla y se H2A-H2B-H3-H4
condensa aún más para componer un
cromosoma en metafase. octómero de histona

aproximadamente 2 nm de diámetro, pero el ADN no existe en el núcleo en forma “desnuda”. Está complejado con
un conjunto de proteínas ricas en lisina y arginina llamadas histonas. Dos moléculas de cada uno de los cuatro
tipos principales de histonas (H2A, H2B, H3 y H4) se asocian con aproximadamente cada 146 pares de bases para
formar una estructura conocida comonucleosoma, lo que da como resultado una fibra de 11 nm de espesor. Los
nucleosomas están separados entre sí por hasta 80 pares de bases, como cuentas en una cuerda. Esta es más o
menos la conformación de la cromatina transcrita activamente pero, durante los períodos de inactividad, algunas
regiones del genoma están más compactadas. El siguiente nivel de organización es el enrollamiento de
nucleosomas en una fibra de cromatina de 30 nm de espesor que se mantiene unida por otra histona, H1, y otras
proteínas distintas de la histona. La cromatina se compacta aún más en las estructuras altamente condensadas
que comprenden cada cromosoma, y la condensación máxima se produce durante la etapa de metafase de la
mitosis (véase el capítulo 6).

FUNCIÓN GENE
El principio básico de la genética molecular, a menudo denominado "el dogma central", es que el
ADN codifica el ARN, que a su vez codifica la secuencia de aminoácidos de las proteínas. Ahora está
claro que esta es una vista simplificada de la función del genoma. Como se verá en el capítulo 4, gran
parte de la secuencia de ADN no codifica proteínas. Una gran proporción del genoma consta de
secuencias no codificantes, como el ADN repetido, o codifica el ARN que no se traduce en proteína.
Sin embargo, el dogma central sigue siendo un principio crítico de la función del genoma.
Exploraremos aquí el flujo de información del ADN al ARN y a la proteína.

? Transcripción
¿Cuál es el papel del ARN en el El proceso de copiar la secuencia de ADN de un gen en ARN mensajero (ARNm) es referido como
transporte de la secuencia de ADN transcripción. Algunos genes se expresan de forma casi ubicua. Estos se conocen comogenes de limpieza.
desde el núcleo al citoplasma? Incluyen genes necesarios para la replicación o el metabolismo celular. Para otros genes, la expresión está
estrictamente controlada, con genes particulares que se activan o desactivan en células particulares en
momentos específicos del desarrollo o en respuesta a señales fisiológicas.
La expresión génica está regulada por proteínas que se unen al ADN y activan o reprimen
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 9

Ligandos Transcripción
factores
Activador
Represor ARN
polymerasae

TATA

Regulador Promotor Gene

secuencia

Figura 1.8 • Elementos que actúan sobre cis que regulan la expresión génica. La transcripción comienza en el promotor mediante la unión de una ARN

polimerasa. El control de la expresión génica se produce mediante la unión de factores de transcripción corriente arriba del sitio de inicio de la transcripción en la

caja TATA. Las secuencias reguladoras corriente arriba se unen a proteínas represoras o activadoras, cuya función está regulada por la unión de ligandos

específicos.

transcripción. La anatomía de los elementos que regulan la transcripción de genes se muestra en la Figura 1.8. El
región promotora está inmediatamente adyacente al sitio de inicio de la transcripción, normalmente dentro de los
100 pares de bases. La mayoría de los promotores incluyen una secuencia de bases de bases T y A llamada caja
TATA. En algunos casos, puede haber múltiples promotores alternativos en diferentes sitios de un gen que
responden a diferentes factores reguladores en diferentes tejidos. Las secuencias reguladoras pueden ocurrir
junto al promotor, o pueden estar ubicadas a miles de pares de bases de distancia. Estas secuencias reguladoras
distantes se conocen como potenciadores. Las secuencias potenciadoras funcionan independientemente de su
orientación con respecto al gen.
Las proteínas de unión al ADN pueden servir como represores o activadores de la transcripción y
pueden unirse al promotor, a regiones reguladoras aguas arriba o a potenciadores más distantes. Las
proteínas activadoras o represoras se regulan mediante la unión de ligandos específicos. La unión del
ligando cambia la confirmación del factor de transcripción y puede activarlo o inactivarlo. El ligando es
típicamente una molécula pequeña, como una hormona. Muchos factores de transcripción funcionan a dúo
para formar dímeros. Estos pueden ser homodímeros de dos proteínas idénticas o heterodímeros de dos
proteínas diferentes. También puede habercopresor o coactivador proteínas. Algunos factores de
transcripción permanecen en el citosol hasta que ocurre el ligando o algún otro proceso de activación,
momento en el cual se mueven al núcleo para la activación de su gen diana. En otras situaciones, los
factores de transcripción residen en el núcleo la mayor parte del tiempo e incluso pueden estar ubicados en
las secuencias del elemento de respuesta, pero sin el ligando están inactivos o incluso reprimen la
transcripción.
La transcripción comienza con la unión de la enzima ARN polimerasa al promotor (Figura 1.9). Hay tres
tipos principales de ARN polimerasa, denominados tipos I, II y III. La mayor parte de la transcripción de
genes se realiza mediante la ARN polimerasa II. El tipo I está involucrado en la transcripción deARNr que
reside en el ribosoma y transcribe el tipo III transferir ARN (ARNt) (vea abajo). La polimerasa lee la
secuencia de la hebra de la plantilla de ADN, copiando una molécula de ARN complementaria, que crece a
partir de la 5′ a los 3′ dirección. El ARNm resultante es una copia exacta de la secuencia de ADN, excepto
que el uracilo ocupa el lugar de la timina en el ARN. Poco después de que comience la transcripción, se une
un residuo de 7-metil guanina al 5′ -la mayoría de la base, formando la "tapa". La transcripción avanza a
través de toda la secuencia de codificación. Algunos genes incluyen una secuencia cercana a los 3′ extremo
que señala la escisión del ARN en ese sitio y la adición enzimática de 100 a 200 bases de adenina, el "cola de
poli-A ". La poliadenilación es característica de los genes domésticos, que se expresan en la mayoría de los
tipos de células. Tanto el 5′ cap y la cola poli-A parecen funcionar para estabilizar la molécula de ARNm y
facilitar su exportación al citoplasma.

La secuencia de ADN de la mayoría de los genes supera con creces la longitud necesaria para codificar sus
proteínas correspondientes. Esto se explica por el hecho de que la secuencia de codificación se divide en
segmentos, llamadosexones, que son interrumpidos por segmentos llamados intrones. Algunos exones pueden
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10 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Transcripción por ARN polimerasa II

Inicio de la transcripción Transcripción

Plantilla de ADN sitio de iniciación

TAT
3′
5′

AAA
5′ 5′
Codificación
3′
Caja TATA Pol II Transcripción de ARN

Alargamiento de la transcripción

5′

TC UCA
3′ 3′

AG
AG
5′

T
TCA
AG
Plantilla de codificación

5′
'Burbuja de transcripción'
Figura 1.9 • La transcripción implica copiar Poliadenilación Poliadenilación
un ARN de un grupo de ADN. La reacción es Transcripción
Plantilla de codificación sitio
catalizada por la ARN polimerasa. Se señal de terminación?

agrega una tapa de 7-metilguanosina

3′
5′

A
TA
(MeG) al 5′ final de la mayoría de las
3′ 5′

AA

CGC
moléculas de ARNm antes de que se 5′

G
GCAAAAAAA5′
complete la transcripción. De Pritchard & Señal de poliadenilación
Korf (2003) Medical Genetics at a Glance. AAUAA
5′ 3′ 3′
MeG
Blackwell Publishing, Oxford. ARN residual

Escisión de intrones y empalme de exones

Sitio donante Intrón del sitio del aceptador del sitio de

5′ Exón 1 sucursal Exón 2 3′

hnRNA GU A AG

1 2
GU A AG

U1 U2

Figura 1.10 • El empalme de ARN comienza

con la unión de ribonucleoproteínas 1 5
A

específicas (U1 y U2) al donante y aceptor Lazo de ARN

del empalme. Estos dos sitios luego se

U A
Cortar
unen mediante otros componentes del GRA
MO

Cortar
Empalceosoma
AG

esplicosoma. A continuación, se corta el

sitio donante y el extremo libre del intrón
se une al punto de ramificación dentro del U4
intrón para formar una estructura de lazo.
5′ Exón 1 Exón 2
Luego, el sitio aceptor se escinde, liberando 3′
ARNm
U A
el lazo y los exones en los dos extremos se GRA
MO

ligan entre sí. De Pritchard & Korf (2003)

AG

Medical Genetics at a Glance. Blackwell

Publishing, Oxford. Membrana nuclear

tener menos de cien bases de largo, mientras que los intrones pueden tener varios miles de bases de largo.
Por tanto, gran parte de la longitud de un gen puede dedicarse a intrones no codificadores. El número de
exones en un gen puede ser tan solo uno o dos, o puede ser decenas. El procesamiento de la transcripción
de ARN en ARNm maduro requiere la eliminación de los intrones y el empalme de los exones (Figura 1.10).
Esto se lleva a cabo mediante un proceso enzimático que ocurre en el núcleo. El 5′ El final de un intrón
siempre consta de las dos bases GU, seguidas de un con-
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 11

A B D mi F

A B C D
A B C D
mi F
Figura 1.11 • Splicing alternativo. El corte y
empalme de cada intrón da como resultado la
inclusión de los exones A-F en el ARNm.
Alternativamente, se puede hacer un empalme
directamente entre los exones B y D, omitiendo el
mi F exón C. Esto da como resultado la producción de
una proteína distinta, sin los aminoácidos
codificados por el exón C.

sensus secuencia que es similar, pero no idéntica, en todos los intrones. Este es eldonante de empalme. Los 3′ final, el
aceptador de empalmes, termina en AG, precedido por una secuencia de consenso.
El proceso de empalme requiere una maquinaria compleja compuesta tanto de proteínas como de
pequeñas moléculas de ARN (pequeño ARN nuclear, o snRNA), que consta de menos de 200 bases. El
snRNA también es transcrito por la RNA polimerasa II. El empalme se inicia mediante la unión de un
complejo proteína-ARN al donante del empalme, en un punto dentro del intrón llamadopunto de
ramificación y el aceptor de empalme. Primero, el ADN se escinde en el sitio donante y este se adjunta en
un 5′ -2′ enlace al punto de ramificación. Luego, el sitio aceptor se escinde, liberando una estructura de lazo
que posteriormente se degrada, y el 5′ y 3′ los extremos se ligan entre sí. El proceso de empalme también
requiere la función de proteínas,Proteínas SR, que participan en la selección de sitios para el inicio del
empalme. Estas proteínas interactúan con secuencias conocidas comopotenciadores de empalme o
silenciadores. El proceso de empalme es vulnerable a la interrupción por mutación, como podría predecirse
por su complejidad.
El proceso de empalme de ARN ofrece un punto de control de la expresión génica. Bajo la influencia de
las moléculas de control presentes en células específicas, es posible que se incluyan o no exones
particulares en el ARNm debido al corte y empalme diferencial (Figura 1.11). Esto da como resultado el
potencial para producir múltiples proteínas diferentes del mismo gen, lo que aumenta enormemente la
diversidad de proteínas codificadas por el genoma. Los exones específicos pueden corresponder con
dominios funcionales particulares de proteínas, lo que lleva a la producción de múltiples proteínas con
diversas funciones a partir del mismo gen. Algunos ARNm están sujetos a edición de ARN, en la que una
base específica puede modificarse enzimáticamente. Por ejemplo, la proteína apolipoproteína B existe en
dos formas, una forma de 48 kDa producida en el intestino y una forma de 100 kDa en el hígado. Ambas
formas son producto del mismo gen. En el intestino sin embargo, la enzima citidina desaminasa altera una
C por una U en el codón 2153, cambiando el codón de CAA (que codifica glutamina) a UAA (un codón de
terminación). Esto trunca el péptido, lo que representa la forma de 48 kDa. Recientemente, también se ha
identificado otro mecanismo de regulación postranscripcional, llamado interferencia de ARN (Temas de
actualidad 1.1).

Traducción
El ARNm maduro se exporta al citoplasma para su traducción en proteína. Durante la traducción, la ?
secuencia de ARNm se lee en la secuencia de aminoácidos de una proteína (Figura 1.13). La ¿Cómo se traduce el ARNm en proteína?
maquinaria de traducción consta de un complejo proteína-ARN llamadoribosoma. Los ribosomas
consisten en un complejo de proteínas y moléculas de ARN ribosómico especializadas (ARNr). El
ribosoma eucariota se compone de dos subunidades, denominadas 60S y 40S (la "S" es una medida
de densidad, la unidad de Svendborg, que refleja cómo se caracterizaron inicialmente los complejos).
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12 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Tema candente 1.1 INTERFERENCIA DE ARN

La regulación de genes no se limita al control a nivel de transcripción de genes. Existe otro nivel de control que se produce postranscripcionalmente,
denominado interferencia de ARN (ARNi). El ARNi se descubrió en plantas, pero parece desempeñar un papel en los animales, incluidos los vertebrados. Su
función en la regulación de genes apenas está comenzando a enfocarse.
Los mecanismos de RNAi se ilustran en la Figura 1.12. En sistemas experimentales, y quizás en algunas infecciones virales, el ARNi comienza con
la introducción de moléculas de ARN bicatenario (ARNdc), que son escindidas por la enzima Dicer en moléculas de ARN interferente corto (ARNip).
ARNip son ARN bicatenarios de 21 a 23 nucleótidos con dos bases desaparecidas en ambos extremos. Los ARNip se separan en cadenas simples y se
asocian con proteínas específicas para formar el complejo silenciador inducido por ARN (RISC). El ARNip monocatenario se une a secuencias
homólogas en el ARNm y el RISC escinde ese ARN, inactivándolo así.
El mecanismo de iARN endógeno en animales comienza con la transcripción de genes que producen micro-ARN (miARN), que son moléculas de
ARN cortas que contienen segmentos con bases complementarias que permiten que la molécula forme estructuras en horquilla. La enzima Drosha
escinde las horquillas, que luego se exportan al citoplasma, donde Dicer escinde aún más las horquillas en moléculas de miARN que son similares a
los ARNip. Estos se asocian con proteínas y se unen a secuencias homólogas, a menudo en una región 3′ al codón de parada, denominado 3′ región
sin traducir (3′ UTR). La unión de los complejos de ribonucleoproteína inhibe la traducción mediante mecanismos aún desconocidos.

El ARNi se ha estudiado ampliamente en invertebrados, como el gusano plano Caenorhabditis elegans y la mosca de la fruta Drosophila. En estos
organismos, los ARN interferentes están involucrados en silenciar genes durante el desarrollo normal. El papel del ARNi en los vertebrados, incluidos los
humanos, apenas está comenzando a explorarse, pero aquí también es probable que esté involucrado en la regulación genética. El ARNi también se está
utilizando como herramienta experimental y como método terapéutico. Pueden introducirse moléculas de dsRNA que se escinden para producir siRNA
homólogos a cualquier gen de interés. Esto proporciona un medio para silenciar selectivamente genes en células o tejidos, lo que permite estudiar la función
de estos genes. Como herramientas terapéuticas, el ARNip se está diseñando para silenciar genes virales, o para desactivar genes que se activan por mutación,
en trastornos genéticos o cáncer.

Cada subunidad incluye proteínas y una molécula de ARNr. La subunidad 60S incluye un ARNr 28S y la
subunidad 40S un ARNr 18S. Los ribosomas pueden ser libres o estar asociados con elretículo
endoplásmico (RE), también conocido como el "ER en bruto".
La secuencia de ARNm se lee en tripletes, llamados codones, comenzando en el 5′ final del ARNm, que
siempre es AUG, que codifica la metionina (aunque este residuo de metionina a menudo se escinde
posteriormente). Cada codón se corresponde con un complementario particularanticodón que es parte de
otra molécula de ARN llamada Transferir ARN (ARNt). Las moléculas de ARNt se unen a aminoácidos
específicos definidos por su secuencia anticodón (Tabla 1.1). La traducción de proteínas, por lo tanto,
consiste en la unión de un ARNt específico al codón apropiado, que yuxtapone el siguiente aminoácido en
el péptido en crecimiento, que está unido enzimáticamente por un enlace amida al péptido. El proceso
finaliza cuando se alcanza un codón de parada (UAA, UGA o UAG). A continuación, el péptido se libera del
ribosoma para su transporte al sitio apropiado dentro de la célula o para su secreción de la célula. Una
secuencia de péptido líder puede dirigir la proteína a su destino final en la célula; este péptido se escinde al
llegar. La modificación postraduccional, como la glicosilación, comienza durante el proceso de traducción y
continúa después de que se completa la traducción.
El proceso de traducción consta de tres fases, denominadas inicio, alargamiento y terminación. La
iniciación implica la unión del primer ARNt de amino acilo, que siempre lleva metionina, al codón de
iniciación, siempre AUG. Un conjunto de proteínas, denominadofactores de alargamiento, están
involucrados en el proceso, que también requiere ATP y GTP. El ribosoma se une al ARNm en dos
codones sucesivos. Uno es designado elSitio P y lleva la cadena de péptidos en crecimiento. El otro es
el siguiente codón, designado comoUn sitio. El alargamiento implica la unión del siguiente amino acil
tRNA a su anticodón en el sitio A. Esto entrega el siguiente aminoácido en la cadena peptídica, que se
une al péptido en crecimiento, con la formación de enlaces peptídicos catalizada porpeptidil
transferasa. El ribosoma luego pasa al siguiente codón bajo la acción de un translocase, con energía
proporcionada por GTP. Cuando se alcanza un codón de terminación, se une un complejo de
proteína de factor de liberación-GTP y la peptidil transferasa agrega un OH al final del péptido, que
luego se libera del ribosoma bajo la influencia de proteínas llamadas factores de liberación.
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 13

Tema candente 1.1 INTERFERENCIA DE ARN continuado

Citoplasma Núcleo

MiARN primario
transcripción

Drosha

Experimental
sistema
ARN viral precursor de miARN

Jugador
ATP DCR-1

ARNip

RISC miRNP

7 mg AAAA 7 mg AAAA

escisión de ARNm Represión traslacional

Figura 1.12 • Mecanismos de interferencia del ARN. El dsRNA puede introducirse por infección viral o experimentalmente. El
siRNA se produce a partir de dsRNA a través de la escisión por la enzima Dicer. El ARNip monocatenario se compleja con proteínas
para formar el RISC, que luego se une al ARNm a través del emparejamiento homólogo con el ARNip y escinde el ARNm. El miARN
endógeno se transcribe y escinde en estructuras de horquilla en el núcleo. Estos se exportan al citoplasma, donde Dicer los
procesa en miARN. El miRNA forma complejos con proteínas y se une al mRNA, a menudo en los 3′ UTR e inhibe la traducción.
(Adaptado con autorización de Macmillan Publishers Ltd: Meister G, Tuschl T. Mecanismos de silenciamiento génico por ARN
bicatenario. Nature 2004; 431: 343–349.)
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14 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Traducción

Iniciación
Pequeño ribosomal
(I) subunidad (ii)
norte
norte
Se reunió C
REUNIÓ

UAC
5′ AGO 3′ UAC 5′ AGO 3′
Me-G Me-G
Gorra

(iii) Ribosomal grande (iv)

Iniciación
subunidad
EF1
norte

factores LEU
norte norte

REUNIÓ PAGS REUNIÓ C

C C
A PAGS A
GAC
UAC UAC
AGO AUGCUG

Alargamiento norte

(v) (vi)
REUNIÓ

C
norte norte norte

REUNIÓ LEU LEU

C C C

UAC GAC UAC GAC

AGO CUG AGO CUG

(vii)
norte

REUNIÓ

C
norte
EF2
LEU
C

UAC GAC
AUGCUGGCG

Terminación
Figura 1.13 • El proceso de traducción de
proteínas. La traducción tiene lugar en el (viii) C (ix)
norte

ribosoma, que se une al ARNm. Las moléculas SER

SER
C
específicas de ARNt de amino acilo se unen al norte
RF C
ARG
ARNm por complementariedad de pares de
norte

C ARG
bases entre un codón triplete en el ARNm y un norte
C
THR
anticodón en el ARNt. Se forma un enlace C norte

THR
peptídico entre el péptido en crecimiento y el C
siguiente ARNt de amino acilo, transfiriendo el
UGA
péptido en crecimiento y alargándolo en un UGA
UCUAGAACUUAA UCUAGAACUUAA
aminoácido. Esto continúa hasta que se
alcanza un codón de parada. EF: factor de
alargamiento, RF: factor de liberación. De
Pritchard & Korf (2003) Medical Genetics at a
Glance. Blackwell Publishing, Oxford.

? Inactivación e impronta genética

Los genes individuales pueden activarse o reprimirse de forma reversible, pero hay algunas situaciones en
¿Cómo se pueden inactivar permanentemente las que los genes o conjuntos de genes se silencian permanentemente. Esto ocurre en una de las dos
los genes? copias del cromosoma X en las mujeres y en la copia materna o paterna de un conjunto de genes que se
dice que sonimpreso. El silenciamiento de genes se acompaña de metilación de bases de citosina para
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 15

TABLA 1.1 El código genético. Se lee un codón triplete desde la columna de la izquierda, hasta la fila superior, hasta el triplete

completo en cada recuadro. Cada codón se corresponde con un aminoácido específico, excepto los tres codones de terminación

(etiquetados como "Ter"). La mayoría de los aminoácidos están codificados por más de un codón.

T C A GRAMO

TTT Phe (F) TCT Ser (S) TAT Tyr (Y) TGT Cys (C)
T TTC ″ TCC ″ TAC TGC
TTA Leu (L) TCA ″ TAA Ter TGA Ter
TTG ″ TCG ″ ETIQUETA Ter TGG Trp (W)

CTT Leu (L) CCT Pro (P) GATO Su (H) CGT Arg (R)
C CTC ″ CCC ″ CAC ″ CGC ″
CTA ″ CCA ″ CAA Gln (Q) CGA ″
CTG ″ CCG ″ CAG ″ CGG ″

ATT I1e (I) ACT Thr (T) AAT Asn (N) AGT Ser (S)
A ATC ″ ACC ″ CAA ″ AGC ″
ATA ″ ACA ″ AAA Lys (K) AGA Arg (R)
ATG Se reunió (M) ACG ″ AAG ″ AGG ″

GTT Val (V) GCT Ala (A) GAT Asp (D) GGT Gly (G)
GRAMO GTC ″ GCC ″ GAC ″ GGC ″
GTA ″ GCA ″ GAA Glu (E) GGA ″
GTG ″ GCG ″ MORDAZA ″ GGG ″

NUEVA HAMPSHIRE2

CH3
norte

Figura 1.14 • Estructura de

norte O
H la 5-metilcitosina.

5-metilcitosina (Figura 1.14). Esto ocurre en regiones donde la citosina es seguida por guanina (5′ -
CpG – 3′) cerca del promotor, los sitios denominados Islas CPG. Los sitios metilados se unen a
complejos de proteínas que eliminan los grupos acetilo de las histonas, lo que conduce a la
represión transcripcional. El silenciamiento continúa de generación en generación porque las
enzimas responsables de la metilación reconocen la 5-metilcitosina en la hebra parental de ADN y
metilan la citosina en la hebra hija recién sintetizada (Figura 1.15).
La inactivación del cromosoma X proporciona un mecanismo para igualar la dosis de genes en el
cromosoma X en hombres, que tienen una X, y mujeres, que tienen dos. La mayoría de los genes de uno de
los dos cromosomas X de cada célula de una mujer se inactivan de forma permanente en las primeras
etapas del desarrollo (Figura 1.16). La X particular inactivada en cualquier célula se determina al azar, de
modo que en aproximadamente el 50% de las células una X está inactivada y en el otro 50% la otra X está
inactivada. Las regiones de homología entre X e Y en los dos extremos de X escapan a la inactivación. Estos
se conocen comoregiones pseudoautosomales. El X inactivo permanece condensado durante la mayor
parte del ciclo celular y puede visualizarse como un cuerpo densamente teñido durante la interfase,
conocido como el Cuerpo de Barr.
El inicio de la inactivación se controla desde una región llamada Centro de inactivación de X (Xic). Un gen
dentro de esta región, conocido como Xist, se expresa en uno de los dos cromosomas X al principio del
desarrollo. Xist codifica un ARN de 25 kb que no se traduce en proteína, pero parece unirse a sitios a lo
largo de la X para ser inactivado. Posteriormente, las islas CpG en este cromosoma se metilan y se
producen cambios en las histonas, en particular desacetilación.
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dieciséis CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

CH3

CpG
CH3
GpC
CpG Replicación de ADN

GpC
CpG
CH3
GpC

CH3

CH3 CH3

CpG CpG

GpC GpC
Metilación
Figura 1.15 • Los residuos de citosina CH3
adyacentes a las guaninas pueden estar CH3
metilados cerca de los 5′ extremos de CpG
algunos genes. Cuando se replica el ADN, CpG
GpC
solo se metilará una hebra, pero luego una GpC
enzima reconoce la hebra única metilada y CH3
metila las citosinas en la hebra opuesta. CH3

Xmetro Xpags

Xmetro Xpags Xmetro Xpags Xmetro Xpags Xmetro Xpags

Figura 1.16 • Inactivación del cromosoma

X. En el cigoto, los cromosomas X derivados Xmetro X PAGS Xmetro Xpags Xmetro XPAGS Xmetro Xpags
Xmetro XPAGS Xmetro Xpags X metro X PAGS Xmetro Xpags
de la madre y el padre (Xmetro
y Xpags) están activos. Al principio del
desarrollo, uno de los dos cromosomas X Xmetro XPAGS X X X pags X X PAGS X X X pags
Xmetro XPAGS
Xmetro XPAGS
Xmetro Xpags metro Xpags
metro
Xmetro XPAGS
Xmetro XPAGS metro
X metro Xpags
metro Xpags
metro

de cada célula se inactiva (indicado como

cromosoma oscuro). Este cromosoma X
permanece inactivo en todos los Xmetro Xpags Xmetro Xpags X Xmetro XPAGS Xmetro Xpags Xmetro Xpags
Xmetro XPAGS Xmetro XPAGS metro XPAGS

descendientes de esa célula.

La impronta genómica implica el silenciamiento de la copia materna o paterna de un gen durante el

desarrollo temprano (Figura 1.17). Al igual que la inactivación del cromosoma X, la impronta
probablemente se logra mediante la metilación de regiones cromosómicas específicas. La “huella” de
metilación se borra en las células germinales, por lo que la copia del gen específico que se inactivará
siempre la determina el padre de origen, independientemente de si esa copia del gen en particular estaba
activa o inactiva en la generación anterior. La impronta genómica parece aplicarse solo a un pequeño
subconjunto de genes, aunque aún no se conoce el alcance total de la impronta.
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 17

copia materna copia paterna

expresado no expresado

Figura 1.17 • Concepto de impronta

genómica. En este ejemplo, la copia
derivada paternamente de un gen no se
expresa, mientras que la copia heredada de
la madre sí se expresa. La huella se
"reinicia" en la línea germinal, de modo que
en la siguiente generación, la copia activa
del gen depende del padre de origen, no
de si esa copia estaba activa en el padre.

CONCLUSIÓN
Más de medio siglo de investigación en biología molecular ha dado como resultado una
imagen detallada de los mecanismos de la estructura y función de los genes. Gran parte del
resto de este libro se dedicará a explorar las implicaciones de la disfunción a nivel del gen o
grupos de genes y sus interacciones con el medio ambiente. También veremos que la
investigación genética se está moviendo hacia un nuevo nivel de integración de los
mecanismos moleculares básicos, hacia la formación de una imagen de cómo funcionan
células y organismos completos. Sin embargo, es importante darse cuenta de que algunos
mecanismos moleculares fundamentales, como el papel de los ARN pequeños y la impronta
genómica, se han descubierto solo en la última década. Incluso a medida que avanza el
esfuerzo hacia una integración a mayor escala,

PREGUNTAS DE REVISIÓN

1.1 Las dos cadenas de ADN se separan cuando se calientan, y la temperatura a la que se produce la separación depende del

contenido de base. Específicamente, el ADN con una mayor proporción de pares de bases G – C tiende a “derretirse” a una

temperatura más alta que las moléculas con un contenido más alto de A – T. ¿Por qué es esto?

1.2 ¿Cuál es el papel de la transcripción en la replicación del ADN?

1.3 Considere la secuencia de genes a continuación. ¿Cuál es la secuencia de bases del ARNm que se
transcribiría a partir de este gen y cuál es la secuencia de aminoácidos del péptido que se
traduciría?

5′ - promotor - ATG GTT GAT AGT CGT TGC CGC GGG CTG TGA - 3′

3′ - promotor - TAC CAA CTA TCA GCA ACG GCG CCC GAC ACT - 5′
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18 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

1.4 Hay más proteínas que genes. ¿Cuáles son algunos de los mecanismos que explican esta
discrepancia?

1,5 Una mujer es heterocigota para un rasgo ligado al cromosoma X que conduce a la expresión de dos formas
diferentes de una enzima. Las dos formas se pueden separar como dos bandas distintas cuando la proteína
enzimática pasa a través de un campo eléctrico por electroforesis. Si tuviera que probar fibroblastos
cutáneos cultivados y aislar enzimas, ¿qué esperaría ver? Si pudiera aislar fibroblastos individuales y hacerlos
crecer en colonias antes de extraer la enzima y someterla a electroforesis, ¿qué esperaría ver?

OTRAS LECTURAS
Referencias generales
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Biología molecular de la célula, 4ª ed., 2002, Nueva York: Garland Science.

Lewin B. Genes VIII, 2003, Upper Saddle River, Nueva Jersey: Prentice Hall.

Lodish H, Berk A, Zipursky L, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J. Molecular Cell Biology, 5th edn., 2004, Nueva York: Freeman.

Estructura de cromatina
Dehghani H, Dellaire G, Bazett-Jones, DP. Organización de la cromatina en la célula de mamífero en interfase. Micron 2005; 36: 95–108.

Inactivación del cromosoma X

Latham KE. Impresión e inactivación del cromosoma X en embriones de mamíferos preimplantacionales. Trends Genet 2005; 21: 120–127.

Imprimiendo
Miyoshi N, Barton SC, Kaneda M, Hajkova P, Surani MA. La búsqueda continua para comprender la impronta genómica. Cytogenet Genome Res
2006; 113: 6–11.

Paulsen M, Ferguson-Smith AC. Metilación del ADN en la impronta genómica, el desarrollo y la enfermedad. J Pathol 2005; 195: 97-110.

Instantánea clínica 1.1 Disqueratosis congénita

Bessler M, Wilson DB, Mason PJ. Disqueratosis congénita y telomerasa. Curr Opin Pediatr 2004; 16: 23-28.

Métodos 1.1 Herencia mendeliana en el hombre

Herencia mendeliana en línea en el hombre: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM

Interferencia del ARN del tema candente 1.1

Hannon GJ, Rossi JJ. Liberando el potencial del genoma humano con la interferencia del ARN. Nature 2004; 431: 371–378.