Mieloma múltiple

Malignidad hematológica o cáncer hematológico

10% de las malignidades hematológicas, 1% de los canceres

La célula implicada es la Célula plásmatica. Ella es una celula grande con nucleo excentrico
y una parte clara alrededor de el nucleo conocido como el halo perinuclear. Y el
citoplasma abundande azul es un citoplasma basofilico.

Tejido óseo:
- Las partes oscuras son lesiones liticas del hueso, caracteristicas del MM
- En el tejido oseo del craneo: lesiones en sacabocado. Muy caracteristicas de MM.

Electroforesis de proteinas
- Pico M o pico monoclonal
- Dentro de las gamapatias monoclonales hay otras enfermedades como la
macroglobulinemia de waldenstrom, amiloidosis o enf de las cadenas pesadas
- La Mas importante es el MM
o Enf de la 3 edad
o Media 65 años
Los px se pueden presentar de distintas maneras
- Anemica normocitica
- Fractura sin trauma
- Px q sangra, por alt en la coagulación, por la paraproteina o Ig anormal.

Globulinas séricas
- Son un Grupo de proteinas, estan: las alfa, beta y gamma globulinas
- En MM interesa gamma globulinas
- Particitan en los mecanismo de la inmunidad, son producidas por celulas
plamaticas. La c plasmaticas son el ultimo estadio madurativo de los linfocitos b.
- Ellas son los AC, son las encargadas de eliminar los antigenos, los cuales son fijados
y eliminados por el sistema reticulo endotelial
- Principal causa de muerte de los px con MM son causas infecciosas
o La c.p producen copias identicas de ellas
o Produciendo Ig anormales que no cumplen su funcion de AC especificos
contra un antígeno.
- 5 Ig: IgM, IgD, IgG, IgA, IgE.
- Composición
o 2 cadenas pesadas
o 2 cadenas ligeras: kappa o lambda
- Ig G: más abundante en el suero, cruza placenta, se presenta de manera más
tardia, importante contra bacterias.
 - Ig A: se encuentra en secreciones serosas y mucosas, actura contra virus, presente
en la leche materna y en la inmunidad del recien nacido.
- Ig M: más grande de todas las Ig es pentamerica, si esta muy aumentada hay
riesgo de hiperviscosidad y riesgo eventos isquémicos. Tiene la capacidad de fijar el
complemento, de causar lesiones al citoplasma por complejo de ataques a la
membrana. La Ig M activa al complemento.
- Ig D: primera Ig sintetizada por los linfocitos B.
- Ig E: mediadora de rx de hipersensibilidad (alergia, asma, parasitos).

Gammapatías
- Se clasifican según el patrón electroforético
- Monoclonal
o MM
o Referir al hematologo
- Policlonal
o Infecciones crónicas (osteomielitis, endocarditis), enfermedades
reumatologicas (AR, lupus)
- Inmunodeficiencia
o Banda plana en la regio de las Ig

Monoclonales
- Patrón clasico de:
o 1) Mieloma Múltiple
o 2)Macroglobulinemia de Waldeström
o 3)Enfermedad de Cadenas Pesadas
o 4) Amiloidosis Primaria
- Conosido como Componente M
- Electroforesis de proteina: En la region gamma se ubican las Ig
- Pico monoclonal: Banda picuda y estrecha

Policlonales
- Electroforesis de proteinas: Banda electroforetica ancha
- Se ve en:
o Enf Inmunologicas: --Lupus Eritematoso sistémico --Artritis reumatoidea --
o Inf crónicas: Endocarditis bacteriana subaguda --Osteomielitis
o Enf granulomatosas: --Sarcoidosis
o --Linfogranuloma Venéreo

Inmunodeficiencia
- Electroforesiss de proteina: En la region gamma una region plana, no se producen
Ig
- Riesgo de procesos infeciosos
 - Requieren la adm periodica de inmunoglobulinas
- Muertes por infecciones, principalmente son por infecciones neumologicas.
- Entre ellas podemos encontrar :
o síndrome nefrótico
o Enteropatía perdedora de proteínas
o Quemaduras
o Inmunodeficiencias congénitas.

Mieloma Multiple
1-2% de todos los ca, 10% de las neoplasia hematologicas
Criterios dx
- >10% de Células plasmáticas clonales.
- Electroforesis con pico monoclonal, Proteína monoclonal.
- Manifestaciones clínicas: CRAB (hipercalcemia, enfermedad renal, anemia
normocítica, lesiones óseas)

ü Mielomatosis. Enfermedad de Kahler.

ü «Es una proliferación maligna clonal caracterizada por la infiltración de médula
ósea por células plasmáticas que producen una proteína homogénea (componente
M o paraproteína).»
ü Prototipo de trastornos de la célula plasmática.
ü Edad media de aparición a los 65-70 años
ü M:F (1:1)
ü Más común en negros

Figura 1.
- Celula plasmatica normal
- Ocurre una alteracion mutacional. factores ambientales ambientales como
procesos infeciosos.
- Se desarrolla una gamapatia monoclonal de significado incierto
o C.p produce copias identicas de ella no proliferativas, en pocas cantidades
o Ya se produce una paraproteina anormal.
- Posteriormente se suman otras alteraciones mutacionales, que permite el
aumento de las proliferaciones y aumentan las pararoteinas anormales.
- Todo esto lleva a que esta célula plamática produsca un medio favorable para los
osteoclastos que producen las lesiones oseas y liticas. Riesgo de fx. Aumento del
calcio por la resorcion osea.

Figura 2.
- Celula plasmatica maligna, presenta una t(4:14), t(6:14). Ella aumenta la
produccion de factor de crecimiento del end vascular (VEGF), que favorece la
angiogenesis y la irrigacion de las celulas malignas.
- Aumenta la prod de la prot DKK1, bloq la accion de los osteoblastos (menos t.o).
 - Se disminuye la prod de la osteoprotegina (protege al t.o de la actividad de los
osteoclastos) ella normalmente bloq la accion del rank.
o El rank q esta presente en los osteoclastos y al unirse al rankL (favorecido
por la c.p.m) permite la activacion de los osteoclastos y la resosrcion osea.
o Produce las lesiones oseas, riesgo de fx, debilidad del t.o, aumento de la
liberacion de ca.
o Hiperca, dolor oseo, lesiones liticas, aumeto del riesgo de fx
- La cpm aumenta la prod de IL-6, bloq la funcion de la ferroportina, fe queda
secuestrado en el sist ret endotelial. La il-6 aumeta la prod de la hepcidina hepatica
y ella bloquea la ferroportina.
o Anemia puede tener un patron de inflamación cronica
o Ferrritina elevada, fe serico disminuido, CFT del fe disminuida

Figura 3.
- Linfocito b pasa a un proceso de mad y se prod la c. Plasmatica
- Esta c.p sufre mutaciones q permiten q prod copias identicas de ellas
- Produce paraproteina (pequeñas cantidade de la prot monoclonal) pequeñas cant
- Se le suman más alt mutaciones y producen más proliferacion y pro de la
paraproteina.
- EL MM ya instaurada daña organos
o Produce lesiones liticas por aumento de actividad de osteoclastos y
aumento de la resorcion, riesgo de fx
o Resorcion osea: Hipercalcelmia aumenta diuresis, q puede ocasionar lesion
renal
o Disfuncion renal de causa prerenal
o Anemia de enf inflamatoria cronica
o Anemia por q las c.p infiltran la m.o y remplazan a los precursores de la
serie roja
o Anemia por q las c.p se infiltran en riñon, daño de los capilares renales y
tubulos, deposito de cadenas lig de Ig. Menor liberación de eritropoyetina q
se necesita para eritropoyesis
o Tx no recetado de AINES ocasiono daño renal.

Gamapatia monoclonal de significado incierto

- No tiene manifestaciones clinicas relevantes
- Componente monoclonal pequeño en la electroforesis de proteinas
- En estudios de m.o tienen bajos % de c.p
- Criterios
o C.p menor de 10% en m.o
o Componente monoclonal menor de 3g/dl
o Ausencia de lesiones a organos blancos (no hay CRAB)
- Riegos de 1% de progresar en el año a MM
Mieloma Multiple
- Asintomatico: smoldering mieloma
- Sintomatico: mieloma multiple sintomatico
- CRAB
- Más de 10% de c.p en m.o, comp monoclonal mayor de 3g, sin CRAB: MM
asintomatico
o Riesgo de 10% anual a conv a MM sintomático
- MM sintomático
o Más de 10% de c.p en m.o, comp monoclonal de cualquier tamaño o pico,
con CRAB
- Tumor
o Se le hace biopsia y se infiltrado por c.p
o Plasmocitoma
- MM sintomatico
o Tambien se puede tener un dx de MM sintomatico con asusencia cp en mo
con, pero si se tiene plasmocitoma y CRAB+ ya es dx.

Sintomas del MM
- En muchos px demoran en tener un dx
- Dolores oseos
o Manejados con AINES, lo cual alivian el dolor por dosis altas adm
o No ocacionados por actividades mecanicas. No realizan actividades
pesadas.
- Fatiga
- Anemia
o Anemia normocitica
- Insuficiencia renal (multifactorial)
o APP: dm o hta
o Quimica evaluar creatinina, ca, proteinas totales, globulinas, albumina
 Globulina elevada (requiere electroforesis de proteinas)
 Creatinina aumentada sin explicación (dm o hta)
o Las cadenas ligeras de la Ig (lambda) infiltran los tubulos renales, se le adm
de manera desmedida AINES, cuadros infecciosos a repeticion (pielonefritis,
IVU a repeticion)
- Componente monoclomal más frecuente dx:
o IgG (50%), IgA(20%), cadenal ligeras (20%), cadenas ligeras en orina (75%)
o Prueba: Proteinas de bence-jones +, presencia de cadenas ligeras en orina.
- M.O
o Más de 10% de cp en mo
- Sangrados
o Prolongacion de los tiempos de coagulacion que no corrigen en la
correccion 50/50
  Se mezcla 50% del plasma del px con un plasma normal, se mezcla.
si se corrige tiene deficiencia de factores de la coagulacion, ya que
al mezclarlo yo aporte con el plamsa normal los factores.
 Si no se corrige significa q tiene algo q lo esta interfiriendo con los
fac de la coagulación
 El MM hace inhibidores que afectan los factores de la
coagulacion
 El tx ayudara

Fisiopatología
- Hay un aumento de las células plasmaticas y a nivel de la médula ósea desplazan la
hematopoyesis normal por lo cual podemos tener:
o Anemia, pancitopenia
- Acumulo de células plasmáticas formando tumores
o Plasmocitomas, pueden ser oseos o extramedulares.
o Pueden haber compresión de la neurológica, dolores oseos secundario
esto.
- Aumento de la producción de IL por las células plasmáticas tumorales, aumenta IL-
6,IL-1, FNC
o Frena eritopoyesis
 Anemia inf crónica
- Inhibe la producción de la osteoprotegerina, lo que favorece la unión del RANK
que está en los osteclastos con el RANKL, favoreciendo la act de los osteoclastos.
Inh los osteoblastos y favorece los osteoclastos
o Lesiones líticas
 Hiperca, dolores oseos, fx
- Daño renal
o Deposito de cadenas ligeras a nivel de los túbulos renales
 Principalmente la lambda
 Se ven proteínas de bence jones +
 Cadenas liviana (kappa o lambda)
 Mayor lambda hay mayor prob de que alla daño renal
o Hipercalcemia
 Se deposita en los tubulos fosfato de ca
 Se favorece la diuresis tratando de eliminar ca
 Ocasiona daño prerenal por deshidratación
o Amilodosis
 Por el deposito de cadena livianas causando amilodosis
 Síndrome nefrótico
o Hiperuricemia
 Por el aumetno del recambio celular
 Se forman calculo de ac q se depositan en los tubulos
 o AINES
- Aumento de la expansión tumoral, disminuye la prod de Ig normales
o Aumento del riesgo de procesos infecciosos
- MM IgM
o Riesgo de hiperviscosidad (tambn IgA pero menor)
o Cefalea, Confusión, Convulsión, Falla cardíaca, eventos isquemicos de
cualquier tipo.

Las lesiones liticas casi ni se ven en las rx si no est tan afectado el t.o casi un 60%

Se pueden pedir Imágenes más especificas para ver afecciones oseas.

Amiloidosis
- Depositos de prot anormales por plegamiento anormal de la proteina
- Depositos de amiloide a nivel periorbitarios
- Puede estar acompañado de MM

Laboratorios
Px sintomatico dolores oseos, anemia o inf recurrentes.

BHC
- Pancitopenia
-
FSP
- Fenomeno de roleaux: pilas en moneda. la viscosidad hace q los GR se apilenen
monedas.
- Se ven en gammapatiamonoclonal.
Quimica
- Hiperca, proteinas totales elevadas, albumina normal o disminuida, globulinas
elevadas
Eletroforesis de proteína
- Buscar pico monoclonal, se necessita saber que tipo de Ig es la involucrada.
Inmunofijacion
- Permite saber que tipo de Ig es la clonal. Gamapatia monoclonar Ig tipo
- Cadena ligera que esta afectada. Ig formada por dos cadenas ligeras lambda o
kappa. MM tipo Ig tipo lambda (mayor afeccion ranal) o kappa.
- Las cadenas ligeras livianas siempre tienen que ser evaluadas en el abordaje inicial
en el px con MM
o Antes solo se podia buscar las cadenas ligeras libres en orina (proteinas de
bence jones)
o Relacion de las cadenas ligeras Kapa/lambda
 Aumentada: hay un una c.p clonat que esta provocando el aumeto
de una cadena ligera en particular
M.O
 - 10%

Mieloma múltiple
Clasicos: > 10% cp, componente monoclonal y CRAB.

-
Nuevos critérios de MM
- MM asintomatico antes y ahora ya sintomatico:
 >60% de cp clonales
 Cualquier componente monoclonal
 Sin CRAB aun
 Ya esto es MM sintomatico hay que tx ya q el 80% en 2 años avanzaba a MM.
 sin CRAB pero con mas de 60% de cp, componente monoclonal y:
 relacion de cadenas libres mayor de 100,
 px RM se ve una lesion mayor de 5mm tambn es MM sintomatico

Eventos que definen mieloma

o Nuevos criterios
o >60% de células plásmaticas clonales sin CRAB
o Relacionon de las cadenas ligeras libres involucradas y no involucradas >
100
o > 1 Lesión por Rm de >5mm de tamaño
Estos nos dicen que aunque no tenga CRAB si tiene las características de arriba tiene que
tratarse como un mieloma sintomático.
o Criterios clásicos
o > de 10% de células plasmáticas clonales
o CRAB

Cadenas livianes libres

Este es el concepto de las cadenas involucradas y no involucradas
Mieloma: >100
La razón normal: 0.26- 1.65
Si la cadena libre afectada es la KAPPA y la relación es >100 eso es clonalidad y si tiene
>10% de celulas plásmaticas entonces hay que tratarlo como un mieloma múltiple
sintomático.
Si la cadena libre afectada es la LAMBDA y la relación es >100 (L/K) hay que tratarlo como
un mieloma sintomático.

Mieloma Asintomático

En estos casos no tiene la presencia del CRAB.

Pero presenta:
 Componente monoclonal >3g
 Células plásmaticas en M.O entre 10-60% (ya que si es >60% ya sería sintomático)

TIPOS

 Mieloma quiescente o indolente (es el asintomático) y cumple con las

características anteriores
 Plasmocitoma solitario: Es una tumoración que cuando se le hace la biopsia está
infiltrado por células plasmáticas pero el paciente no tiene CRAB y la médula ósea
no tiene infiltración de células plasmáticas. El tratamiento es remoción o
radioterapia y la respuesta es buena pero un grupo de pacientes tiene riesgo de
evolucionar a mieloma múltiple.
 Mieloma no secretor: Tenía CRAB y estaban infiltradas las células plásmaticas pero
no tenía el componente monoclonal. Eso en el presente es raro por que en esos
casos el mieloma era solo productor de cadenas ligeras libres y en aquel entonces
no se podían medir las cadenas ligeras libres, entonces esto ya ha pasado a la
historia.

VARIANTES

 Leucemia de células plásmaticas: hay más de 20% de células plásmaticas en la

sangra periférica (estas no deberían estar en SP), tiene una mortalidad en extremo
alta. Pueden ser primarias (el paciente no tenía antecedente de dx de mieloma) o
 secundarias (tenía mieloma múltiple y progreso hasta que la proliferación fue
tanta que se causo la leucemia)
 Mieloma osteoescrelerótico (POEMS): tiene componente monoclonal
generalmente LAMBDA, con polineuropatía, hepatoesplenomegalia, adenopatías,
hiperpigmentación, hipertricosis, alteraciones endocrinas. Esta presentación es
rara.

Plasmocitoma solitario
 Tumoración de células plásmaticas que no afecta la médula ósea
 No hay CRAB
 Son bien sensibles a la radioterapia

Tratamiento:
Radioterapia y responden muy bien

Estadiaje del mieloma múltiple

Esto es importante por que permite determinar la

caraga tumoral. Se hace tomando dos pruebas:
 Beta 2 microglobulina y albúmina
 Se clasifica en 3 estadios

Permite determinar sobrevida:

La sobrevida en 5 años en estadio 3 es de 40%, en
estadio 2 es 62% y en el 1 es 82%

Alteraciones citogeneticas:

Algunas son de buen pronóstico y otras de alto riesgo.

Esto es muy importante en el manejo del mieloma
mútiple

LDH
Si está muy aumentado la sobrevida disminuye. Si el LDH
esta mayor a 300 la sobrevida media es más baja mientras que si es menor de 300 es un
poco mayor la sobrevida.

Citometría de flujo
La utilidad es que también nos da el pronóstico
del paciente.
Manejo de los pacientes diapo 36

En los pacientes con mieloma múltiple es muy importante el manejo de el riesgo de

fracturas, de la anemia y la hipercalcemia.
 Mieloma Múltiple+ hipercalcemia o Mieloma+hipercalcemia y creatinina normal
Todo paciente con mieloma múltiple e hipercalcemia y creatinina normal tienen que ser
tratados con bifosfonatos (ácido zoledronico), incluso los que tiene dx de mieloma
múltiple deben recibir el ácido zolendronico cada mes por dos años.
Estos bifosfonatos nos ayudan no solo con la hipercalcemia sino también a fortalecer los
hueso al disminuir la resorción ósea.
 Anemia
Hg <10 Se puede utilizar la eritropoyetina, ya que en las anemias de enfermedades
crónicas responden a ella.
 Previnir eventos tromboticos
Ellos van a recibir medicamentos que los predisponen a eventos trombóticos
(lenalidomida, talidomida son inmunomoduladores que predisponen a trombosis) por lo
que necesitan antiagregación ya sea con aspirina o si el riesgo es muy alto se utilizan
heparinas de bajo peso molecular (clexane)

Transplante

En los pacientes con mieloma múltiple lo primero que hay que hacer es determinar si son
candidatos a no a un transplante autólogo de médula ósea.
El mieloma múltiple es una enfermedad incurable pero lo que más ha demostrado que
aumenta el tiempo libre de enfermedad es lograr que el paciente se realice el transplante
autólogo de médula ósea, por que pueden vivir el mismo tiempo pero no es lo mismo
estar libre de tratamiento a tomar los medicamentos que tienen múltiples efectos
secundarios.
La meta es ver si el paciente es candidato. No todos son candidatos por que son
pacientes de la tercera edad y no todos toleran el transplante
Actualmente el corte es :
< 65 años = transplante
<65 años = no transplante ( hay excepciones si el paciente tiene buen estado general o
buen performance)

Medicamentos

Inhibidores de los proteosomas: bortezomib

Inmunomoduladores: lenalidomida, talidomida
Alquilantes: ciclofosfamida
Lo importante en el manejo del mieloma múltiple es que los menores de 65 años es ver el
estado general por que ellos deberían ser candidatos al transplante de médula ósea a
menos que su estado general este muy comprometido y se piense que no va a tolerar el
transplante.
Los mayores de 65 años no son candidatos a menos que tengan buen estado general y
que puedan tolerar el transplante.
Pero antes de esto lo primero que se le debe dar al paciente es quimioterapia para que
llevar al paciente a una mejor respuesta.
Generalmente se realiza la quimioterapia con:
 Inhibidores de los proteosomas: bortezomib
 Inmunomoduladores: lenalidomida, talidomida
Se ha visto mejores resultados con la combinación bortezomib + lenalidomida +
dexametasona. Otra combinación es bortezomib+ ciclofosfamida + dexametasona.

Lo más importante para nosotros es conocer los efectos secundarios

 Llega un paciente con disnea súbita y dice que sufre de mieloma múltiple y toma
lenalidomida, aquí lo importante es saber que la lenalidomida y la talidomida
producen eventos trombóticos, favorecen el desarrollo de TEP y TVP y por eso
estos pacientes deben ser antiagregados con aspirina y si están encamados
inyectarlos con HBPM (clexane).
 Bortezomib: dolor en extremidades o manifestaciones neuropáticas. Es importante
saber que lenalidomida y en menor grado la talidomida también causan
neuropatía.
 Ciclofosfamitas: pueden causar citopenias

Se da tratamiento de quimioterapia usualmente 3- 4 ciclos y se evalúa la respuesta, lo que

se busca es un hemograma normal, no tenga componente monoclonal o sea muy bajo y
que no tenga aumento de células plásmaticas en la médula ósea.
Si el paciente adquiere esta respuesta: Es una respuesta COMPLETA ( no hay CRAB, no hay
infiltado de células plásmaticas en MO y no hay componente monoclonal) y es candidato a
ser llevado a un transplante autólogo
Si el paciente no alcanza una respuesta completa pero alcanza una muy buena respuesta
parcial es decir una disminución de >90 % del componente monoclonal y disminución
insignificativa de células plásmaticas en la médula ósea, igualmente es candidato para
transplante autólogo.
Lo más importantes es saber los efectos secundarios, saber que se están utilizando
anticuerpos monoclonales en el tratamiento del mieloma múltiple.
Daratumumab: Anticuerpo anti CD38, que permite alcanzar excelentes resultados.

En los pacientes no candidatos a transplante se puede utilizar el melfalan más los demá
medicamentos. En los pacientes candidatos a transplante no se utiliza el melfalan ya que
afecta luego la cosecha de las células madres, la cosecha de células madres es para un
transplante autólogo es decir que el mismo paciente sera su donante.
Tomar en consideración todos los aspectos
Proteger los huesos: ácido zoledronico
Dolor: Adecuada analgesia que incluye hasta narcóticos
Anemia: Eritropoyetina
Infecciones: debido a que tienen riesgo aumentado de procesos infecciosos, el uso
oportuno de antibióticos.
Hiperuricemia: Alopurinol
Ver cuadro diapositiva 41